專利名稱：一種中藥組合物在制備用于心肌梗死二級(jí)預(yù)防的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種中藥組合物在制備用于心肌梗死二級(jí)預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
心血管疾病是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，全球每年大約有加00萬(wàn)人死于急性心血管事件，其中，半數(shù)以上死于急性心肌梗死(acute myocardialinfarction, AMD。隨著人口老齡化的發(fā)展，我國(guó)急性心肌梗死的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，己接近國(guó)際平均水平。近年來(lái)，由于監(jiān)控和治療水平的提高，心肌梗死的死亡率明顯降低，但存活患者再次發(fā)生心肌梗死、充血性心力衰竭和碎死等急性心血管事件的危險(xiǎn)性仍很高。因此，除在急性期應(yīng)積極治療外，還應(yīng)加強(qiáng)心肌梗死后的二級(jí)預(yù)防。心肌梗死的二級(jí)預(yù)防是指心肌梗死發(fā)生后，預(yù)防心血管事件發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量。大量研究業(yè)己證明，抗血小板制劑(阿斯匹林)、受體阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等對(duì)心肌梗死后的長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防具有積極而肯定的療效，并且其療效不受患者其他情況(如年齡、性別等)的影響。大規(guī)模藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，抗血小板制劑(阿斯匹林)、β -受體阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，能夠使AMI病死率顯著下降，但仍有許多存活者因繼發(fā)在梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭等心血管事件致殘或致死，并且這些藥物或多或少都有一些不良反應(yīng)，有的甚至很?chē)?yán)重。此外，在西方社會(huì)也逐漸意識(shí)到使用單一藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防效果可能不如聯(lián)合用藥，從而推出了一些列復(fù)方西藥制劑，作為心肌梗死二級(jí)預(yù)防藥物。事實(shí)上，祖國(guó)醫(yī)學(xué)幾千年來(lái)就是以方劑治病為主，即使使用單味藥，其成分復(fù)雜，實(shí)際上也是一個(gè)小復(fù)方。而且，中藥制劑藥效緩和，藥物之間因配伍而減毒增效，副作用小，適宜作為二級(jí)預(yù)防用藥長(zhǎng)期服用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中藥組合物在制備用于心肌梗死二級(jí)預(yù)防的藥物中的用途，該組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪22. 2% 66.8%，丹參 11. 6% 33. 4%，三七 2. 5%~ 13. 5%，降香 14. 5% 44. 3%。本發(fā)明所述的中藥組合物，其優(yōu)選的配比為黃芪30. 8% 57. 2%，丹參15. 4% 沘.6%，三七3. 5% 6. 5%，降香20. 6% 38. 2% ；其最佳配比為黃芪44. 7%、丹參洸.7%、三七6. 3%、降香22. 3%;或者為黃芪41.2%、丹參23. 8%、三七4. 5%、降香 30. 5%。以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以kg為單位，或以t (噸)為單位；小規(guī)模制劑也可以以g為單位。重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過(guò)100%，藥效基本不變。本發(fā)明的藥物組合物是通過(guò)將上述配方組成的中藥原料藥材經(jīng)過(guò)提取或其他方式加工，制成藥物活性成分，隨后，以該藥物活性成分為原料，需要時(shí)加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述藥物活性成分可以通過(guò)分別提取中藥原料得到， 也可以通過(guò)共同提取中藥原料藥材得到，也可以通過(guò)其他方式得到，如通過(guò)粉碎、壓榨、研磨、過(guò)篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。本發(fā)明的中藥組合物優(yōu)選地，可以按照下述方法制備取經(jīng)粉碎的丹參、三七藥材，水煎煮，濾過(guò)，濾液適當(dāng)濃縮后醇沉，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏 ’另取經(jīng)粉碎的黃芪藥材，水煎煮，濾過(guò)，濾液適當(dāng)濃縮后醇沉，上清液適當(dāng)濃縮后再醇沉，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香藥材，加水，回流提取，收集揮發(fā)油。將以上兩種浸膏及揮發(fā)油和輔料混和均勻后，制成制劑任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型，其中優(yōu)選劑型為滴丸劑。例如，滴丸劑制法取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及浸膏總重量2 5倍的聚乙二醇-6000，水浴溶化，化勻后，加入降香揮發(fā)油，混勻，按常規(guī)制滴丸的方法進(jìn)行制備，即得；照常規(guī)片劑方法可制成片劑；等等。本發(fā)明的藥物組合物其中含有藥物活性成分0. 1-lOOOmg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物，其中藥物活性成分以重量百分比計(jì)可以是組合物總重量的 0. 1-99. 9%，其余為藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、 蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒(méi)食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂，植物油大豆油、中鏈油、橄欖油、茶油、棕櫚油、當(dāng)歸油、沙棘油、 莪術(shù)油、川芎油、薏米仁油、紅花油、花椒油、大蒜油；磷脂蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、人工合成磷脂；聚乙二醇磷脂或其衍生物，選自聚乙二醇-腦磷脂或其衍生物、聚乙二醇-膽固醇或其衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯或其衍生物、 聚乙二醇-脂肪酸酯或其衍生物、聚乙二醇-脂肪胺或其衍生物、聚乙二醇-脂肪醇或其衍生物、以及含有脂溶性高分子片段的聚乙二醇磷脂衍生物；油酸或油酸鹽，選自油酸、油酸鉀鹽、油酸鈉鹽；抗氧化劑維生素E ；亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素C ；控制陽(yáng)離子濃度的絡(luò)合劑，選自=EDTA或其它離子絡(luò)合劑。本發(fā)明所述的藥物組合物，可以以藥物制劑的形式存在，可以是任何一種可服用的藥物制劑形式，如片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、滴丸或貼劑。
本發(fā)明的藥物組合物在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，如一日2-3次，一次1-5片等。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的中藥組合物，能減少急性心肌梗死后患者心血管事件的發(fā)生，心血管事件包括1)再梗死；幻嚴(yán)重心律失常；；3)心力衰竭；4)心源性休克；5) 血運(yùn)重建(介入治療及冠脈搭橋術(shù))的發(fā)生；本發(fā)明的中藥組合物，也可以減少非心血管事件的發(fā)生，非心血管事件包括1)腦卒中；幻肺栓塞；幻外周血管事件；4)腫瘤；本發(fā)明的中藥組合物，也可以減少死亡事件的發(fā)生，死亡事件包括1)冠心病死亡；幻其它心血管病死亡；幻非心血管病死亡。本發(fā)明的中藥組合物，也可以減輕急性心肌梗死后患者心絞痛的發(fā)作，減少發(fā)作次數(shù)，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，減輕疼痛程度，減少硝酸甘油用量，減輕胸痛、胸悶、氣短、乏力、 心悸、自汗、面色少華等癥狀。本發(fā)明的中藥組合物，也可以改善急性心肌梗死后患者的生活質(zhì)量，使患者軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況等都有所改善。本發(fā)明所述用途主要是預(yù)防急性心肌梗死后腦卒中的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后肺栓塞的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后腫瘤的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后外周血管事件的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后再梗死的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后嚴(yán)重心律失常的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后心源性休克的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后血運(yùn)重建的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后冠心病死亡的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后其它心血管病死亡的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后非心血管病死亡的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后心絞痛癥狀的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后心絞痛癥狀中胸痛、胸悶、氣短、乏力、心悸、自汗、面色少華的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后患者軀體活動(dòng)受限的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后生活質(zhì)量下降的發(fā)生；預(yù)防急性心肌梗死后心絞痛發(fā)作的發(fā)生。為了更好的理解本發(fā)明，本發(fā)明采用多中心、中心隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥對(duì)照試驗(yàn)方法，對(duì)3508例符合急性心肌梗死診斷28天至2年而且中醫(yī)辨證為氣虛血瘀的病人進(jìn)行研究，給予實(shí)施例1的中藥組合物(代碼為QSYQ)0. 5g，餐后半小時(shí)服用，每日3次，采用阿司匹林作為對(duì)照藥物，治療1年，觀察6個(gè)月。結(jié)果顯示QSYQ對(duì)急性心肌梗死患者發(fā)生非致死性再梗死、非致死性腦卒中、心血管性死亡的影響與阿司匹林無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(組間比較采用Log-rank檢驗(yàn))。死亡終點(diǎn)事件發(fā)生率、心絞痛輕重程度記分、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油用量變化情況、中醫(yī)癥狀、胸痛、心悸自汗、面色少華、生活質(zhì)量(采用西雅圖量表)等方面的改善作用與阿司匹林相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明本品對(duì)急性心肌梗死患者二級(jí)預(yù)防的作用與阿司匹林相近。第一部分臨床設(shè)計(jì)摘要一、研究目的QSYQ對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥對(duì)照試驗(yàn)。采用大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)方法，在全國(guó)東、西、南、北、中5個(gè)區(qū)域的16個(gè)臨床試驗(yàn)分中心(三級(jí)甲等醫(yī)院)、84家醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行。臨床研究的主要目的要是評(píng)價(jià)QSYQ對(duì)心肌梗死后患者心血管事件的預(yù)防作用； 其次是QSYQ對(duì)其它臨床事件發(fā)生及患者生活質(zhì)量的影響。二、病例納入標(biāo)準(zhǔn)
1.病例入選標(biāo)準(zhǔn) 符合急性心肌梗死診斷28天后，至2年內(nèi)的患者； 符合中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證的患者； 年齡彡75歲； 簽署知情同意書(shū)。2.病例排除標(biāo)準(zhǔn) 心臟介入治療及CABG術(shù)后。 心功能IV級(jí)(NYHA分級(jí)法)。 合并未控制的III級(jí)高血壓(收縮壓彡180mmHg和/或舒張壓彡IlOmmHg)。 合并嚴(yán)重心律失常(如快速房顫、房撲、陣發(fā)性室速等)。 合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病、惡性腫瘤者。 合并活動(dòng)期消化性潰瘍及其它出血性疾病者。 妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女。 過(guò)敏體質(zhì)者。 近三個(gè)月內(nèi)參加過(guò)或正在參加其它臨床試驗(yàn)者。三、干預(yù)措施 試驗(yàn)組QSYQ+阿司匹林模擬劑服藥方法QSYQ0. 5g(l袋)，餐后半小時(shí)服用，每日3次；同時(shí)服用腸溶阿司匹林模擬劑IOOmgG片)，每日1次。 對(duì)照組阿司匹林+QSYQ模擬劑服藥方法腸溶阿司匹林IOOmg (4片)，餐后半小時(shí)服用，每日1次；同時(shí)服用QSYQ 模擬劑0. 5g(l袋)，每日3次。 療程及隨訪時(shí)點(diǎn)研究時(shí)間為18個(gè)月，前12個(gè)月為治療期，后6個(gè)月為隨訪期。四、結(jié)局指標(biāo)1.主要指標(biāo)復(fù)合心血管事件，包括心血管死亡、再梗死和腦卒中。2.次要指標(biāo)為 心血管事件嚴(yán)重心律失常；心力衰竭；心源性休克；血運(yùn)重建(介入治療及冠脈搭橋術(shù))。 非心血管事件肺栓塞；外周血管事件；腫瘤。 心絞痛及中醫(yī)癥狀記分；西雅圖心絞痛量表注西雅圖心絞痛量表(SAQ)包含19個(gè)問(wèn)題，分為5個(gè)方面軀體活動(dòng)受限程度 (physical limitation, PL)、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(angina stability, AS)、心絞痛發(fā)作情況 (anginafrequency, AF)、治療滿意禾呈度(treatment satisfaction, TS)禾口疾病認(rèn)識(shí)禾呈度 (disease perception, DP) 0在醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行必要的解釋后，由患者獨(dú)立完成。 安全性指標(biāo)自患者簽署知情同意書(shū)并入選試驗(yàn)開(kāi)始至治療結(jié)束之間，發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，無(wú)論與試驗(yàn)藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件五、統(tǒng)計(jì)分析人群1.全分析(full analysis set, FAS)人群盡可能按意向性治療原則的理想的病例集，由所有隨機(jī)化的受試者中排除了最少和不合理的病例而得到。2.符合方案(Per-Protocol，PP)人群又稱有效病例、有效樣本、可評(píng)價(jià)病例樣本。由充分依從于實(shí)驗(yàn)方案以保證這些數(shù)據(jù)會(huì)按所基于的科學(xué)模型而表現(xiàn)治療效果的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集。3.安全性(Safety Set, SS)人群所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者，構(gòu)成本研究的安全性人群。統(tǒng)計(jì)分析人群的劃分在盲態(tài)審核會(huì)上有臨床研究者、數(shù)據(jù)管理方和統(tǒng)計(jì)分析方共同確定。六、統(tǒng)計(jì)分析方法定量指標(biāo)的描述將計(jì)算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。所有數(shù)據(jù)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0. 05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。(特別說(shuō)明的除外)采用Kaplan-Meier分別估計(jì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的主要終點(diǎn)事件的生存率，計(jì)算相應(yīng)的25 %、50 %和75 %分位數(shù)的起效時(shí)間，并給出生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組的發(fā)生終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)比例進(jìn)行檢驗(yàn)，并計(jì)算其95%可信區(qū)間。七、英文縮寫(xiě)AE 不良事件(Adverse Event)FAS 全分析集(Full Analysis Set)SS 安全集(Safety Set)PP 符合方案集(Per-Protocol，PP)LOCF 末次訪視向前結(jié)轉(zhuǎn)(Last Observation Carried Forward)PP 符合方案(Per Protocol)Mean 均數(shù)SD 標(biāo)準(zhǔn)差(Standard Deviation)Median 中位數(shù)Min 最小值Max 最大值CI 可信區(qū)間(Confidence Interval)HR 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(Hazard Ratio)
第二部分研究結(jié)果本研究共納入3508例合格病例，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為1748例和1760§ 3505例進(jìn)入FAS人群，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為1746例和1759例； 2956例進(jìn)入PP人群，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為1456例和1500例；ρ 3507例進(jìn)入SS人群，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為1747例和1760例。一、基線特征1.基本信息入組前兩組患者年齡、婚姻狀況、民族、職業(yè)、體重及BMI指數(shù)、病程及梗死部位兩種基本均衡。其中性別和梗死部位組間略有差異(表1-1)。
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表1-1患者基本信息比較(FAS)
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物在制備用于心肌梗死二級(jí)預(yù)防的藥物中的用途，該組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪22. 2% 66. 8%，丹參11. 6% 33. 4%，三七2. 5% 13. 5%，降香 14. 5% 44. 3%。
2.如權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述的心肌梗死二級(jí)預(yù)防是指減少急性心肌梗死后患者非心血管事件的發(fā)生。
3.如權(quán)利要求2的用途，其特征在于，所述的非心血管事件是指腦卒中、肺栓塞、外周血管事件和腫瘤中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述用途是預(yù)防急性心肌梗死后腦卒中的發(fā)生。
5.如權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述用途是預(yù)防急性心肌梗死后肺栓塞的發(fā)生。
6.如權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述用途是預(yù)防急性心肌梗死后腫瘤的發(fā)生。
7.如權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述用途是預(yù)防急性心肌梗死后外周血管事件的發(fā)生。
8.如權(quán)利要求1的用途，其中所述的中藥組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪30. 8% 57. 2 %，丹參15. 4% 28. 6 %，三七3. 5 % 6. 5 %，降香20. 6 % 38. 2%。
9.如權(quán)利要求8的用途，其中所述的中藥組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪44. 7%，丹參洸.7%，三七6. 3%，降香22. 3%0
10.如權(quán)利要求8的用途，其中所述的中藥組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪41. 2%，丹參23. 8%，三七4. 5%，降香30. 5%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物在制備用于心肌梗死二級(jí)預(yù)防的藥物中的用途，該組合物由下列重量百分比的原料藥制備而成黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。
文檔編號(hào)A61K36/537GK102293823SQ20101052752
公開(kāi)日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月28日
發(fā)明者任明, 劉保延, 商洪才, 姚晨, 張伯禮, 張俊華, 張軍平, 徐宏娟, 戴國(guó)華, 曲家珍, 曹紅波, 毛靜遠(yuǎn), 王輝, 程翼宇, 翁維良, 胡學(xué)軍, 趙玉霞, 鄭文科, 金智生, 閆希軍, 高秀梅 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司