專利名稱：C-芳基葡糖苷衍生物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制與腸或腎臟的葡萄糖再吸收有關(guān)的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLD)活性的C-芳基葡糖苷衍生物及其制備方法，以及這類衍生物在治療糖尿病和相關(guān)疾病上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes)發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危害人類健康。在糖尿病患者中，絕大多數(shù)為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者，其特征在于胰島素抵抗。高血糖為II型糖尿病的標(biāo)志，并被認(rèn)為是形成糖尿病并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。目前在臨床上使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍、磺酰脲類和胰島素敏感增強(qiáng)劑。二甲雙胍和磺酰脲偶爾表現(xiàn)出乳酸性酸中毒和低血糖等副作用。胰島素敏感增強(qiáng)劑偶爾觀察到浮腫、肥胖等副作用。近年來上市的抗糖尿病藥物還有噻唑烷二酮類藥物、α -葡萄糖苷酶抑制劑等，這些藥物具有良好的治療效果，但長(zhǎng)期使用存在安全性問題。因此，為了解決這些問題，需要開發(fā)新型機(jī)制的抗糖尿病藥物。2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLD)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SGLT2是含 14個(gè)跨膜片段的672個(gè)氨基酸蛋白，其主要表達(dá)于腎近端小管前Sl節(jié)段中。SGLT2的作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中。SGLT2的選擇性抑制將有望通過增加葡萄糖在尿中的排泄，使血漿葡萄糖正常化，由此增加胰島素的敏感性，并延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補(bǔ)充手段。因此，期望快速開發(fā)對(duì)人SGLT2有強(qiáng)力抑制活性且為新機(jī)制的抗糖尿病藥。這種藥物在促進(jìn)有尿排泄過量葡萄糖并因此減少體內(nèi)所聚集的葡萄糖的同時(shí)，也可對(duì)肥胖有預(yù)防或減輕作用。經(jīng)臨床研究表明，從天然物質(zhì)中分離得到的葡萄糖衍生物根皮苷(phlorizin，結(jié)構(gòu)如下式所示)可阻礙過剩的葡萄糖在腎臟的再吸收，促進(jìn)葡萄糖的排泄，具有降血糖的作用(rossetti, L, et al. J. Clin. Invest.，第 80 卷，1037 項(xiàng)，1987 年；第 79 卷，1510 項(xiàng)， 1987年)。根皮苷經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，相關(guān)類似物可分為碳環(huán)0-糖苷衍生物、雜環(huán)0-糖苷衍生物、 碳環(huán)C-糖苷衍生物、雜環(huán)C-糖苷衍生物、N-糖苷衍生物等。作為SGLT2特異性抑制劑，根皮苷或上述密切相關(guān)的類似物能促進(jìn)葡萄糖的排泄，但無低血糖的副作用，在患有糖尿病的狗實(shí)驗(yàn)中能抑制葡萄糖重?cái)z取過程，從而導(dǎo)致血漿葡萄糖水平的正?；?。
權(quán)利要求
1.如以下通式(I)表示的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的X為 S，R4 為-S-CH3。
3.如權(quán)利要求2所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的R1和 R2 分別獨(dú)立地為氫、-OH、-NH2, -NO2, -CN、-C00H、鹵素、-C1-C4 烷基、-O-C1-C4 烷基或-C3-C6 環(huán)烷基，m和η均為1。
4.如權(quán)利要求3所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的R1 和R2分別獨(dú)立地為氫、鹵素或-C1-C4烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的R1 為氯或甲基，R2為氫。
6.如權(quán)利要求3-5任一所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的R3為鹵素、帶有1 3個(gè)選自A組取代基的芳基、帶有1 3個(gè)選自A組取代基的雜芳基、帶有1 3個(gè)選自A組取代基的含氮飽和雜環(huán)或帶有1 3個(gè)選自A組取代基的含氮部分不飽和雜環(huán)，其中，A 組包括氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-C00H、C1-C4 烷基、-O-C1-C4 烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的R3 為鹵素。
8.如權(quán)利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的R3為帶有1 3個(gè)選自A組取代基的苯基，其中，A組包括氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH^-C1-C4 焼基、—O-C1-C4焼基。
9.如權(quán)利要求8所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為鹵素。
10.如權(quán)利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的R3 為帶有1 3個(gè)選自A組取代基的吡啶基，其中，A組包括氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、-C00H、 C「C4 焼基、—O-C1-C4 焼基。
11.如權(quán)利要求10所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為鹵ο
12.如權(quán)利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，它選自 (2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氟苯基)噻吩基)-2-亞甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氫吡喃-3,4,5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氟苯基)噻吩基)-2-亞甲基)-4-甲基苯基)_6_甲基硫-四氫吡喃-3,4,5-三醇；(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ((5- (4-氟吡啶基)噻吩基)-2-亞甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氫吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氯)噻吩基)-2-亞甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氫吡喃-3,4,5-三醇， 或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
13.醫(yī)藥組合物，它包含權(quán)利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和制藥學(xué)上允許的載體。
14.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
15.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，它包括步驟
全文摘要
本發(fā)明公開了一種C-芳基葡糖苷衍生物、制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明所述衍生物是與腸或腎臟的葡萄糖再吸收有關(guān)的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，具有良好的尿糖排泄作用，從而可用作治療糖尿病和相關(guān)疾病的治療劑。
文檔編號(hào)A61K31/4436GK102453026SQ20101052346
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者羅會(huì)兵, 郭建輝 申請(qǐng)人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司