專利名稱：抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物，尤其是涉及一種抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射 劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
我國已有13億人口，迄今仍有許多嚴重威脅人民生命健康的疾病缺乏有效的防 治藥物，特別是腫瘤，由此帶來的痛苦和造成的經(jīng)濟損失難以估量。針對這些重要疾病，不 斷研究和創(chuàng)制新的優(yōu)良藥物，是我國人口與健康領(lǐng)域的緊迫需求。本申請人在中國專利CN1903858中提供了一種抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙 酯及其制備方法，所述的真菌為擬莖點霉(Phomosis sp.)A-l-2-3，該菌株已由本申請人保 藏于中國典型培養(yǎng)物保藏中心，登記入冊的保藏編號為CCTCC NO =M 206060，保藏的培養(yǎng)物 名稱及注明的鑒別特征為擬莖點霉(Phomosis sp.)，保藏日為2006年6月26日。去乙酰真菌環(huán)氧乙脂又名脫乙酰真菌環(huán)氧乙酯，是從海洋真菌Phomopsis sp.中 分離得到的高抗腫瘤活性化合物，屬環(huán)氧二烯聚酮類。分子式為C14H16O4，分子量為248，熔 點為218士 1°C，白色羽狀或透明棒狀晶體，無臭，無味，不易吸濕，在丙酮或甲醇等溶液中成 針狀或棒狀結(jié)晶。去乙酰真菌環(huán)氧乙脂具有作用機制新、抗腫瘤活性高、毒副作用低、結(jié)構(gòu) 新穎等優(yōu)勢，是國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤新骨架化合物，但該藥的水溶性和油溶性均較差， 解決給藥問題非常迫切。該藥目前國內(nèi)外均未上市，研究解決其難溶性問題、提高口服生物 利用度的新劑型非常必要。制備時取菌種接種于培養(yǎng)基培養(yǎng)至發(fā)酵，加入乙酸乙酯、甲醇和 乙酸混合溶劑，收集提取液減壓濃縮至膏狀，用水分散，萃取至無色，分別得石油醚、乙酸乙 酯、正丁醇相浸膏。再分離，裝柱，濃縮，洗脫，收集合并各個組分進行反相硅膠柱分離。取 反相硅膠，裝柱，洗滌，洗脫，收集每個柱體積的洗脫液，濃縮至干，收集第2個組分進行凝 膠柱層析分離，取凝膠，裝柱，洗脫，收集各組分。反復洗滌直至晶體表面無色素附著。納米混懸劑是指藥物在表面活性劑的穩(wěn)定作用下，通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形 成的亞微米膠體分散體系。藥物以“純的”藥物粒子的形式存在，平均粒徑小于Ιμπι，多數(shù) 在200 500nm之間。表面活性劑的電荷效應(yīng)和立體排斥效應(yīng)使藥物粒子穩(wěn)定地分布在于 分散體系內(nèi)。納米混懸劑既適用于難溶于水的藥物，又適用于既難溶于水又難溶于油的藥 物。納米混懸劑的處方組成包括藥物、穩(wěn)定劑、有機溶劑和其他輔料。穩(wěn)定劑形成的靜電斥 力和立體排斥在防止藥物粒子聚合的同時可以提高藥物粒子的穩(wěn)定性，穩(wěn)定劑的種類和用 量對納米混懸劑的穩(wěn)定性具有至關(guān)重要的作用；選用結(jié)晶法制備納米混懸劑時，應(yīng)選用易 除去、低毒性的有機溶劑；根據(jù)藥物特點和給藥途徑需要可以加入其他輔料如助懸劑、凍干 保護劑等。納米混懸劑的主要制備方法包括沉淀法、研磨法、高壓均質(zhì)法等。沉淀法操作簡 單，適用于穩(wěn)定性差的藥物，但不適用于既不溶于水又不溶于非水性溶劑的藥物，不僅存在 有機溶劑殘留問題，而且所制得納米顆粒粒徑較大，粒徑分布范圍大，不均勻。研磨法適用 于既不溶于水又不溶于非水性溶劑的藥物，制備過程簡單，可以擴大生產(chǎn)。但是在碾磨過程
3中會出現(xiàn)碾磨介質(zhì)的溶蝕、脫落，使納米混懸劑中含有一定量的碾磨介質(zhì)，可能會對人體產(chǎn) 生不良影響，特別是注射給藥時，危害更大。高壓均質(zhì)法適用于既不溶于水又不溶于非水性 溶劑的藥物，具有高度可重現(xiàn)性，可實現(xiàn)多臺高壓均質(zhì)機串聯(lián)連續(xù)生產(chǎn)，此法可避免介質(zhì)碾 磨法中碾磨遞質(zhì)的污染，適于制備注射用無菌納米混懸劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠解決去乙酰真菌環(huán)氧乙脂難溶性問題，可提高去乙 酰真菌環(huán)氧乙脂的口服生物利用度，且具有較好穩(wěn)定性的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙 脂注射劑及其制備方法。所述去乙酰真菌環(huán)氧乙酯(Deacetylmycc^poxydiene)的化學名為2-(8_甲 基-9-氧雜-雙環(huán)42. 1九-2，4- 二烯-7-基)-6-氧-3，6- 二氫-2H-吡喃酮，其結(jié)構(gòu)式
為
權(quán)利要求
抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑，其特征在于按質(zhì)量比的組成為去乙酰真菌環(huán)氧乙脂∶表面活性劑∶助懸劑∶凍干保護劑＝1∶(0.5～10)∶(0～10)∶(2～10)。
2.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑，其特征在于表面活 性劑選自磷脂、泊洛沙姆188、吐溫80中的至少一種，優(yōu)選泊洛沙姆188。
3.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑，其特征在于所述助 懸劑選自阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、瓊脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖 維素、聚維酮、卡波普、硅藻土、觸變膠中的至少一種，優(yōu)選聚維酮或羥丙甲基纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑，其特征在于所述凍 干保護劑選自蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖中的至少一種，優(yōu)選甘露醇或海藻糖。
5.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑的制備方法，其特征 在于其具體步驟如下將去乙酰真菌環(huán)氧乙脂、表面活性劑、助懸劑置于容器中，加入水后預分散，均質(zhì)后加 入凍干保護劑，攪拌使溶解，分裝后冷凍，凍干后，即得抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂 注射劑。
6.如權(quán)利要求5所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑的制備方法，其特征 在于所述預分散，是采用高速剪切機15000rpm預分散2min。
7.如權(quán)利要求5所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑的制備方法，其特征 在于所述均質(zhì)，先用高壓均質(zhì)機以500bar、IOOObar的壓力分別均質(zhì)3次，然后在1200bar 壓力下均質(zhì)5次。
8.如權(quán)利要求5所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑的制備方法，其特征 在于所述冷凍，是放入-80°C冰箱中冷凍24h。
9.如權(quán)利要求5所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑的制備方法，其特征 在于所述凍干，是放入溫度已降至-50°C的凍干機擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍 干 48h。
10.如權(quán)利要求5所述的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑的制備方法，其 特征在于所述抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑中的納米混懸劑凍干粉的粒徑為 200 500nm。
全文摘要
抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑及其制備方法，涉及一種化合物。提供一種能夠解決去乙酰真菌環(huán)氧乙脂難溶性間題，可提高去乙酰真菌環(huán)氧乙脂的口服生物利用度，且具有較好穩(wěn)定性的抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑及其制備方法。所述抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑為納米混懸劑凍干粉，按質(zhì)量比的組成為去乙酰真菌環(huán)氧乙脂∶表面活性劑∶助懸劑∶凍干保護劑＝1∶(0.5～10)∶(0～10)∶(2～10)。將去乙酰真菌環(huán)氧乙脂、表面活性劑、助懸劑置于容器中，加入水后預分散，均質(zhì)后加入凍干保護劑，攪拌使溶解，分裝后冷凍，凍干后，即得抗腫瘤化合物去乙酰真菌環(huán)氧乙脂注射劑。
文檔編號A61K47/24GK101953808SQ201010505538
公開日2011年1月26日 申請日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者宋思揚, 沈月毛, 蘇文金, 鄭忠輝, 黃耀堅 申請人:廈門大學