專(zhuān)利名稱(chēng)：用于防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，尤適合但并非僅限于防治糖尿 病神經(jīng)病變。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見(jiàn)和多發(fā)性疾病，其對(duì)人體健康的危害主要表現(xiàn)在所導(dǎo)致的多種 慢性并發(fā)癥上，包括糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病心臟病、糖尿病神經(jīng)病變及其它多種 微血管病變等。其中，糖尿病神經(jīng)病變是一種多發(fā)病，常見(jiàn)病，占糖尿病患者47-91 %，醫(yī)療 實(shí)踐顯示，單純采用化學(xué)藥物治療的效果并不理想，目前尚沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)糖尿病神經(jīng)病變 的有效藥物。中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)CN1985886A(200510111991)公開(kāi)了一種由葛根總黃酮與丹 參多酚酸鹽組成的治療糖尿病的藥物組合物，能具有明顯降低大鼠血糖和改善血液流變性 作用。試驗(yàn)結(jié)果顯示，中藥對(duì)直接降血糖作用一般較弱，而血流動(dòng)力學(xué)也并非是糖尿病并發(fā) 癥的一種特異性的指標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，本發(fā)明提供了一種能有效防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，尤適 合但并非僅限于防治糖尿病神經(jīng)病變。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供了一種該藥物組合物的 制備方法。本發(fā)明用于防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，是以丹參總酚酸、總丹參酮和葛根 總黃酮為有效成分，與藥學(xué)上可接受的輔料或載體共同組成。所說(shuō)各有效成分的重量組成 為丹參總酚酸3份，總丹參酮0. 2 1. 5份，葛根總黃酮1 10份。進(jìn)一步的優(yōu)選組成為 丹參總酚酸3份、總丹參酮0. 3 0. 9份、葛根總黃酮3 6份。更好的組成為丹參總酚 酸3份、總丹參酮0. 5份、葛根總黃酮3份。進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果顯示，上述藥物組合物中所說(shuō)有效成分丹參總酚酸可以替換為 由藥用原料丹參得到的丹參總酚酸提取物，和/或有效成分總丹參酮可以替換為由藥用原 料丹參得到的總丹參酮提取物，和/或所說(shuō)有效成分葛根總黃酮可以替換為由藥用原料葛 根得到的葛根總黃酮提取物。各有效成分的純品由相應(yīng)的藥用原料提取得到的有效成分提 取物替換，并以上述有效成分純品量計(jì)的比例組合后，一般均不會(huì)對(duì)相關(guān)的防治效果產(chǎn)生 不利影響。本發(fā)明上述的藥物組合物，以所說(shuō)的有效成分與藥學(xué)上可接受的輔料或載體，采 用目前常規(guī)的方式和工藝，制備成包括如丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、緩釋劑、控釋劑等各 種形式可供使用的口服型制劑。所說(shuō)的藥學(xué)上可接受的輔料或載體，一般可以包括目前在 口服制劑中已有廣泛使用的多種崩解劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、填充劑等，以及常用的增 溶劑、助溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑等表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等。本發(fā)明上述藥物組合物的制備方法中，所說(shuō)的有效成分可以由藥用原料丹參和葛 根分別經(jīng)下述方式制備得到所說(shuō)的有效成分后，再按所說(shuō)比例與藥物中可以接受的輔料或載體制備成相應(yīng)的藥物制劑a.將粉碎后的丹參先用體積含量> 70% (如常用的70 95% )的乙醇提取后， 提取液濃縮(乙醇可回收重復(fù)利用)，沉淀、過(guò)濾，得到有效成分的總丹參酮提取物，過(guò)濾母 液備用；經(jīng)乙醇提取后的丹參藥渣再以水或體積含量< 70%的乙醇-水混合溶劑提取，水 提液或除去乙醇后的混合溶劑提液(即水溶液)與備用的丹參酮過(guò)濾母液合并，經(jīng)大孔樹(shù) 脂柱吸附和水洗滌除雜后，用乙醇體積含量為50 80%的醇-水混合液洗脫，收集洗脫液 并除去乙醇(乙醇可回收重復(fù)利用)，濃縮，干燥，得到有效成分的丹參總酚酸提取物；b.粉碎后的葛根加水煎煮提取，過(guò)濾，濾液經(jīng)大孔樹(shù)脂柱吸附和水洗滌除雜后，用 乙醇體積含量為60 80%的醇-水混合液洗脫，收集洗脫液并除去乙醇(乙醇可回收重復(fù) 利用)，濃縮，干燥，得到有效成分的葛根總黃酮提取物。上述提取過(guò)程中所說(shuō)使用的大孔吸附樹(shù)脂，一般可以采用HPD-100或DlOl等常 用型號(hào)的大孔樹(shù)脂。采用大孔樹(shù)脂分離純化丹參總酚酸的具體方法，可以參考如李丹等 (中國(guó)藥房，2009,20(15) :1142-1145)、張霄翔等(中成藥，2007，29 (9) =1288-1290)已有 文獻(xiàn)報(bào)道的方法；采用聚酰胺或大孔吸附樹(shù)脂分離純化葛根總黃酮的具體方法，可以參考 向大雄等(中國(guó)藥房，2002，13 (6) :328-330)、劉圣等(中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26 (6) 664-666)已有文獻(xiàn)報(bào)道的方法。目前由藥用原料丹參制備總丹參酮提取物的方法，一般可采用醇提、水沉，過(guò)濾等 步驟，具體可參考張霄翔等(中藥材，2008，31 (3) 431-434)已有文獻(xiàn)報(bào)道的方法。試驗(yàn)顯示，無(wú)論以何種方式制備得到的丹參總酚酸、總丹參酮和葛根總黃酮，或者 是其在所得到提取物中的含量高低，按本發(fā)明上述方式組成的藥物組合物，均能取得相應(yīng) 的良好效果。本發(fā)明上述形式的藥物組合物，采用天然藥用原料的主要有效藥用成分-丹參總 酚酸、總丹參酮和葛根總黃酮進(jìn)行配伍組合，除去了次要成分和無(wú)效雜質(zhì)成分，既保持了復(fù) 方中藥的特殊性，又使藥物中的有效藥用成分更加集中、明確，同時(shí)也有利于藥物質(zhì)量的控 制；另一方面，由于大大減少了藥物的體積和服用量，便于片劑、膠囊劑、尤其緩釋劑或控釋 劑等劑型的制備。藥效學(xué)的試驗(yàn)結(jié)果還進(jìn)一步證明，本發(fā)明藥物組合物中的各有效成分配 合，可以產(chǎn)生明顯的協(xié)同增效作用，產(chǎn)生意想不到的顯著效果，不僅增強(qiáng)了葛根總黃酮與丹 參總酚酸組合物的藥效作用，而且提高了藥材利用率，減少了對(duì)藥用原料的浪費(fèi)。以下通過(guò)實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但 不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想 情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明的軟膠囊藥物丹參50kg，粉碎，用90%乙醇滲漉提取，乙醇液減壓回收乙醇，濃縮，靜置沉淀，分 取沉淀，母液備用。沉淀加8%碳酸鈉溶液適量充分?jǐn)嚢?，過(guò)濾，水洗，干燥，即得總丹參酮提 取物，其中總丹參酮的重量含量為51.9%。
上述90%乙醇滲漉后的丹參藥渣再用50%乙醇滲漉提取，滲漉液減壓回收除盡 乙醇，水溶液與上述母液合并，通過(guò)裝有100升HPD-100大孔樹(shù)脂柱，用200升水洗滌除雜， 再用300升80% ν/ν乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮，干燥，即得丹參總酚 酸提取物3. 7kg。其中，總酚酸的重量含量為68. 4%。葛根(野葛)50kg,粉碎，分別加水10、8、6倍，煎煮3次，過(guò)濾，濾液通過(guò)裝有100 升HPD-100大孔樹(shù)脂柱，用150升水洗滌除雜，再用350升60% ν/ν乙醇洗脫，收集乙醇洗 脫液，減壓回收乙醇，濃縮，干燥，得葛根總黃酮提取物4. 2kg。其中，總黃酮的重量含量為 65. 2%。分別稱(chēng)取上述相當(dāng)于純品丹參總酚酸30g、純品總丹參酮5g、純品葛根總黃酮 30g(注以下各實(shí)施例和試驗(yàn)例中所說(shuō)的丹參總酚酸、總丹參酮和葛根總黃酮的用量均 分別以其純品量計(jì))，混合，微粉化，加入豆油235g，乳化均質(zhì)制成藥液備用。按體積比 3 1.2 3取藥用明膠、甘油和水，制成囊材后，將上述備用藥液和囊材在常規(guī)制劑使用的 軟膠囊壓制機(jī)上壓制成軟膠囊1000粒，即為所述的軟膠囊劑。實(shí)施例2本發(fā)明的丸劑藥物取丹參50kg，粉碎成粗粉，用80 %乙醇滲漉提取，乙醇液減壓回收乙醇，濃縮，靜 置沉淀，分取沉淀，母液備用。沉淀用適量水洗滌，減壓干燥，即得總丹參酮提取物，其中總 丹參酮的重量含量為26.8%。上述80%乙醇滲漉后的丹參藥渣，再用80°C熱水滲漉提取，水溶液(滲漉液)與 上述母液合并，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2. 0，通過(guò)裝有100升HPD-100大孔樹(shù)脂柱，用100升pH 值2. 0的酸水洗滌除雜，再用400升50% ν/ν乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，濃 縮，干燥，即得丹參總酚酸提取物4. 5kg。其中，總酚酸的重量含量為45. 0%。取葛根(野葛)粗粉50kg，分別加水12、10倍，煎煮2次，過(guò)濾，濾液通過(guò)裝有200 升聚酰胺柱，用300升水和30%乙醇洗滌除雜，再用500升80% ν/ν乙醇洗脫，收集乙醇洗 脫液，減壓回收乙醇，濃縮，干燥，得葛根總黃酮提取物2. 8kg。其中，總黃酮的重量含量為 85. 8%。稱(chēng)取上述丹參總酚酸30g、總丹參酮15g、葛根總黃酮10g，微粉化，加入到 PEG-6000熔融液中，攪拌混勻，在滴丸機(jī)中制成2000粒滴丸，即為所述的丸劑型藥物。實(shí)施例3本發(fā)明的片劑藥物取丹參50kg，粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取2次，合并乙醇提取液，減壓回收 乙醇，濃縮，靜置沉淀，分取沉淀，干燥，即得總丹參酮提取物，其中總丹參酮的重量含量為 20.3%，沉淀母液備用。上述70%乙醇提取后的丹參藥渣，分別加水9、7倍，于60°C動(dòng)態(tài)攪拌溫浸提取2 次，過(guò)濾，濾液與上述母液合并，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2. 0，通過(guò)裝有100升HPD-100大孔樹(shù)脂 柱，用200升水洗滌除雜，再用300升70% ν/ν乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇， 濃縮，干燥，即得丹參總酚酸提取物3. 8kg。其中，總酚酸的重量含量為55. 7%。取葛根(野葛)粗粉50kg，分別加水14、12倍，煎煮2次，過(guò)濾，濾液濃縮至約40 升，加乙醇使含醇量達(dá)70 %以上，充分?jǐn)嚢瑁o置過(guò)夜，分取上清液，減壓回收除盡乙醇，水 溶液用水飽和的正丁醇萃取，分取正丁醇萃取液，回收、濃縮、干燥，即得葛根總黃酮提取物 4.6kg。其中，總黃酮的重量含量為51. 1%。
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分別稱(chēng)取上述丹參總酚酸30g、總丹參酮2g、葛根總黃酮100g，加藥用輔料適量， 按常規(guī)方法壓片，制成1000片，包薄膜衣，即為所述的片劑。
實(shí)施例4本發(fā)明的膠囊劑藥物丹參50kg，粉碎成相粉，用95 %乙醇滲漉提取，乙醇液減壓回收乙醇，濃縮，靜置 沉淀，分取沉淀，母液備用。沉淀用醋酸乙酯溶解，過(guò)濾，回收醋酸乙酯，干燥，即得總丹參酮 提取物，其中總丹參酮的重量含量為38. 1%。上述95%乙醇滲漉后的丹參藥渣再用30%乙醇滲漉提取，滲漉液減壓回收除盡 乙醇，水溶液與上述母液合并，通過(guò)裝有100升DlOl大孔樹(shù)脂柱，用150升水洗滌除雜，再 用300升60% ν/ν乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，水溶液再用醋酸乙酯萃取，分 取醋酸乙酯萃取液，回收溶媒，干燥，即得丹參總酚酸提取物2. 8kg。其中，總酚酸的重量含 量為87. 6%。取葛根(野葛)粗粉50kg，分別加水10、8、6倍，煎煮3次，過(guò)濾，濾液通過(guò)裝有100 升DlOl大孔樹(shù)脂柱，用300升水洗滌除雜，再用320升70 80% ν/ν乙醇洗脫，收集乙醇 洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮，干燥，得葛根總黃酮提取物3. 7kg。其中，總黃酮的重量含量為 73. 7%。分別稱(chēng)取上述丹參總酚酸60g、總丹參酮18g、葛根總黃酮120g，加藥用輔料適量， 按常規(guī)方法填充膠囊，制成1000粒，即為所述的膠囊劑。實(shí)施例5本發(fā)明的軟膠囊藥物稱(chēng)取實(shí)施例1的丹參總酚酸30g、總丹參酮3g、葛根總黃酮30g，混合，微粉化，加入 豆油237g，乳化均質(zhì)，按常規(guī)制劑方法制成軟膠囊1000粒，即為所述的軟膠囊劑。以下的相關(guān)藥效學(xué)試驗(yàn)顯示本發(fā)明上述藥物組合物的有益效果。以實(shí)施例1制備 的丹參總酚酸、總丹參酮和葛根總黃酮配制成下述試驗(yàn)中本發(fā)明藥物組合物的試驗(yàn)藥物。試驗(yàn)1 對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的保護(hù)作用隨機(jī)選取雄性SD大鼠，體重250_280g，在禁食不禁水24小時(shí)后，腹腔注射鏈脲佐 菌素(STZ) 65mg/kg,在注射后3天其隨機(jī)血糖> 16. 7mmol/L并且持續(xù)1周以上為糖尿病大 鼠模型，同時(shí)設(shè)正常對(duì)照組。在糖尿病造模一個(gè)月后，將模型動(dòng)物隨機(jī)按表1分組、灌胃給 藥。模型組和對(duì)照組每天給予等體積的蒸餾水，每天1次，連續(xù)1個(gè)月，胰島素組則每天皮 下注射中效胰島素。在末次給藥后24小時(shí)用生物信號(hào)系統(tǒng)測(cè)定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度及感覺(jué) 神經(jīng)傳導(dǎo)速度，同時(shí)取血測(cè)定其血糖水平，結(jié)果見(jiàn)表1。表1 對(duì)I型糖尿病神經(jīng)病變大鼠模型的影響(X士S，N = 10)
權(quán)利要求
用于防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，其特征是以丹參總酚酸、總丹參酮和葛根總黃酮為有效成分，與藥學(xué)上可接受的輔料或載體共同組成，有效成分的重量組成為丹參總酚酸3份，總丹參酮0.2～1.5份，葛根總黃酮1～10份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是有效成分的重量組成為丹參總酚酸3 份、總丹參酮0. 3 0. 9份、葛根總黃酮3 6份。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是有效成分的重量組成為丹參總酚酸3 份、總丹參酮0. 5份、葛根總黃酮3份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所說(shuō)有效成分丹參總酚酸可以替換為由 藥用原料丹參得到的丹參總酚酸提取物。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所說(shuō)有效成分總丹參酮可以替換為由藥 用原料丹參得到的總丹參酮提取物。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所說(shuō)有效成分葛根總黃酮可以替換為由 藥用原料葛根得到的葛根總黃酮提取物。
7.如權(quán)利要求1至6之一所述的藥物組合物，其特征是為口服制劑。
8.權(quán)利要求1至7之一所述防治糖尿病并發(fā)癥藥物組合物的制備方法，其特征是以藥 用原料丹參和葛根分別經(jīng)下述方式制備得到所說(shuō)的有效成分后，再按所說(shuō)比例與藥物中可 以接受的輔料或載體制備成相應(yīng)的藥物制劑a.將粉碎后的丹參先用體積含量>70%的乙醇提取后，提取液濃縮，沉淀、過(guò)濾，得到 有效成分的總丹參酮提取物，過(guò)濾母液備用；經(jīng)乙醇提取后的丹參藥渣再以水或體積含量< 70%的乙醇-水混合溶劑提取，水提液 或除去乙醇后的混合溶劑提液與備用的丹參酮過(guò)濾母液合并，經(jīng)大孔樹(shù)脂柱吸附和水洗滌 除雜后，用乙醇體積含量為50 80%的醇-水混合液洗脫，收集洗脫液并除去乙醇，濃縮， 干燥，得到有效成分的丹參總酚酸提取物；b.粉碎后的葛根加水煎煮提取，過(guò)濾，濾液經(jīng)大孔樹(shù)脂柱吸附和水洗滌除雜后，用乙醇 體積含量為60 80%的醇-水混合液洗脫，收集洗脫液并除去乙醇，濃縮，干燥，得到有效 成分的葛根總黃酮提取物。
9.如權(quán)利要求8所述的防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的 大孔樹(shù)脂為HPD-100或DlOl。
全文摘要
用于防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物以丹參總酚酸、總丹參酮和葛根總黃酮為有效成分，與藥學(xué)上可接受的輔料或載體共同組成。有效成分的重量組成為丹參總酚酸3份，總丹參酮0.2～1.5份，葛根總黃酮1～10份。制備方法是先以藥用原料丹參和葛根為原料分別提取得到有效相應(yīng)的有效成分后，再按所說(shuō)比例與藥物中可以接受的輔料或載體制備成相應(yīng)的藥物制劑。深入研究發(fā)現(xiàn)，丹參中的總丹參酮與葛根總黃酮和丹參總酚酸配伍，可以具有明顯的協(xié)同增效作用，產(chǎn)生意想不到的顯著效果，不僅增強(qiáng)了葛根總黃酮與丹參總酚酸組合物的藥效作用，而且提高了藥材利用率。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101953887SQ20101050388
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2010年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者劉云華, 劉倩伶, 劉玉紅, 易進(jìn)海, 熊靜悅, 譚正懷, 陳燕, 黃志芳 申請(qǐng)人:四川省中醫(yī)藥科學(xué)院