專利名稱：局部用氟尿嘧啶泡囊凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟尿嘧啶泡囊凝膠劑及其制備方法，可作為皮膚局部用藥，治療各類 病毒疣、角化病、皮膚癌、銀屑病(牛皮癬)、瘢痕疙瘩及黑色素瘤等疾病。
背景技術(shù)：
1957年由Duschinsky等合成的嘧啶類抗代謝類腫瘤化療藥物-—氟尿嘧啶 (5-fluorouracil，簡(jiǎn)稱5-Fu)在臨床的成功應(yīng)用，開辟了抗代謝類藥物抗腫瘤的新篇章。 5-Fu對(duì)多種動(dòng)物腫瘤都有抑制作用，又與其它常用抗腫瘤藥無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象，是一種廣泛 應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥，并且多年的實(shí)踐證明，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其它抗腫瘤藥物聯(lián) 合運(yùn)用，5-Fu的抗腫瘤療效是確切的。5-Fu,又稱5_氟脲嘧啶、雙喃呋啶，是分子式為C4H3FN2O2、分子量為130. 08、化學(xué) 結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相類似的白色結(jié)晶或粉末，無(wú)臭，稍溶于冷水，較易溶于沸水，溶于稀鹽酸和 氫氧化鈉溶液，微溶于乙醇，極微溶于乙醚、氯仿。5-Fu是細(xì)胞周期特異性藥物，目前在臨床上除主要用于乳腺癌、肝癌和胰腺癌等 消化道癌腫、卵巢癌和原發(fā)性支氣管肺腺癌的輔助化療和姑息治療，以及治療惡性葡萄胎 和絨毛膜上皮癌、漿膜腔癌性積液和膀胱癌、頭頸部惡性腫瘤外，還用于瘤內(nèi)注射，外用用 于皮膚癌以及乳腺癌的胸壁轉(zhuǎn)移等局部治療。隨著5-Fu在臨床上的廣泛應(yīng)用，治療范圍不斷得到拓寬，特別是在局部應(yīng)用治療 疑難雜癥方面，5-Fu的作用不可忽視。它對(duì)包括黑色素瘤在內(nèi)的各類皮膚癌及各類病毒疣 (包括復(fù)發(fā)性尖銳濕疣)、角化病、皮膚癌、銀屑病(牛皮癬)、瘢痕疙瘩等疾病的療效尤為顯
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者O然而，盡管5-Fu在臨床上運(yùn)用廣泛、療效顯著而確切，但其仍存在諸多缺點(diǎn)。由于 5-Fu在體內(nèi)僅少量能轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-Fu脫氧核苷酸及5-Fu核苷酸，大部分藥物在肝臟 中經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為二氫氟尿嘧啶，而喪失活性，故其體內(nèi)半衰期短，生物利用 度低。另外，其脂溶性差，不易進(jìn)入組織和細(xì)胞，是生物利用度低的又一原因。該藥的毒副 作用大，可引起骨髓抑制及出血性腸炎，并且，體內(nèi)消除非線形性、個(gè)體差異大。且需要靜脈 持續(xù)用藥，病人順應(yīng)性差，從而限制了 5-Fu的應(yīng)用。2010版中國(guó)藥典收載有5-Fu乳膏劑， 但其藥物釋放速度快，且在皮膚中儲(chǔ)存少，難于維持有效濃度，導(dǎo)致用藥頻率高。泡囊(Niosomes)是非離子表面活性劑單獨(dú)或與其它脂質(zhì)混合，在溶液中以自組 裝方式形成、結(jié)構(gòu)類似于生物膜的新型給藥系統(tǒng)。它的結(jié)構(gòu)組成及體內(nèi)外性質(zhì)與脂質(zhì)體非 常相似，而且它們也同樣具有組織相容性和細(xì)胞親和性。然而泡囊卻因不含易氧化變質(zhì)的 磷脂，而更加穩(wěn)定。由于泡囊包載、傳遞藥物，可提高藥物穩(wěn)定性，調(diào)整藥物的體內(nèi)分布，并 緩慢釋放藥物，大大增加藥物的生物利用度，降低藥物的毒性，提高療效。作為新型給藥系 統(tǒng)，它對(duì)親水藥物、疏水性藥物、難溶性藥物均可包載，因而是一類極有前途的新型給藥系 統(tǒng)。將藥物制備成皮膚局部用泡囊給藥系統(tǒng)，可增加藥物對(duì)皮膚表層的透過(guò)與吸收，并可在 皮膚內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，向作用部位持續(xù)釋放藥物，提高生物利用度，降低毒副作用。但泡囊
3混懸液對(duì)皮膚的附著性差，直接使用，藥物容易滑落損失。凝膠劑(gels)是將藥物與新型高分子藥用輔料如卡伯母、羧甲基纖維素鈉等，制 成的均一或混懸的半固體制劑。這種制劑的粘附性好，生物相容性高，可提高局部藥物濃 度，對(duì)藥物具有緩釋、控釋作用，可延長(zhǎng)作用時(shí)間，增加生物利用度，降低毒副作用，提高療 效。但藥物不能在皮內(nèi)儲(chǔ)留蓄積。針對(duì)近年來(lái)全球性環(huán)境污染嚴(yán)重及人們對(duì)生活的觀點(diǎn)和態(tài)度的變化，我國(guó)各大城 市各類皮膚病發(fā)病率、復(fù)發(fā)率均高居不下，且呈現(xiàn)出泛濫趨勢(shì)，已對(duì)社會(huì)穩(wěn)定造成一定程度 的威脅。應(yīng)力求克服現(xiàn)有制劑的不足，使5-Fu在皮膚局部形成皮內(nèi)藥物貯庫(kù)，濃度維持在 較高水平，增加生物利用度，減少全身不良反應(yīng)，提高療效。因此，結(jié)合泡囊與凝膠優(yōu)勢(shì)的泡 囊凝膠劑，作為皮膚病用藥具有顯著的高效低毒特點(diǎn)，可顯著提升現(xiàn)有制劑的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)以上反映的現(xiàn)有5-FU皮膚用制劑用于皮膚病治療的不足，提供一種 不同于普通制劑的5-Fu泡囊凝膠劑及其制備方法，包括5-Fu泡囊的制備及其泡囊凝膠劑 的制備，并通過(guò)離體動(dòng)物皮膚驗(yàn)證，該制劑有利于藥物對(duì)皮膚表層的附著與潤(rùn)濕，對(duì)皮膚的 透過(guò)性好，可在局部形成藥物貯庫(kù)并緩慢釋放藥物，持續(xù)維持局部高的藥物濃度，從而有利 于提高生物利用度，降低毒副作用，提高療效?；攸c(diǎn)為皮膚局部運(yùn)用可使包載于類似生 物膜結(jié)構(gòu)泡囊中的藥物透皮速率和效率得到改善，進(jìn)而加強(qiáng)藥物在作用部位的富集，降低 毒副作用，達(dá)到顯著改善現(xiàn)有制劑的不足，高效低毒治療相關(guān)皮膚病。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)1、本發(fā)明5-Fu泡囊凝膠劑處方中，每克該泡囊凝膠劑由以下物質(zhì)組成5_Ful5 90mg⑷，膽固醇(B) 40 160mg，表面活性劑脂肪酸山梨坦(Span)、聚山梨酯(Tween) (C)5 120mg，甘油10 120mg，卡伯母10 60mg，三乙醇胺適量，緩沖溶液0. 10 0. 60ml。最終泡囊凝膠劑的含藥量為2 12mg/ml。2、本發(fā)明5-Fu泡囊凝膠劑的制備方法為泡囊制備取Span 40,Span 85和膽固醇于西林瓶中，加有機(jī)溶劑(任一種能完全 溶解以上B、C的溶劑20 500 μ 1，包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮等，或它們的 混合物)，在60°C水浴條件下用磁力攪拌器攪拌(lOOOr/min)使溶解完全，即得油相。加入 主藥5-Fu，攪拌使之均勻分散在油相中，保溫超聲5min。在磁力攪拌器攪拌下(lOOOr/min) 加入適量緩沖溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?min后，轉(zhuǎn)為室溫?cái)嚢?min，超聲20min，即得5_Fu泡囊 混懸液。泡囊凝膠制備取處方量卡伯母，加入甘油研勻，使之潤(rùn)濕后，加入適量三乙醇胺 至pH6 7，再加入適量緩沖溶液，靜置IOmin使卡伯母充分溶脹，即得凝膠基質(zhì)。攪拌下 緩慢將所得5-Fu泡囊混懸液滴入凝膠基質(zhì)中，最后加緩沖溶液至處方量，充分?jǐn)噭?，即?5-Fu的泡囊凝膠劑。


圖1是5-Fu泡囊的大致粒徑分布。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明泡囊凝膠劑制備載藥泡囊的環(huán)節(jié)，不僅可以將含有親水性聚合物等脂溶性 膜材與處方量5-Fu共同作為含藥有機(jī)相，與水相(緩沖溶液)混合，通過(guò)自組裝過(guò)程制 得載藥泡囊混懸液，而且鑒于泡囊具有可將水溶性藥物包載于其雙分子層中間，可將疏水 性藥物包載于其疏水內(nèi)腔中的特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)對(duì)部分考察項(xiàng)目進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述 的5-Fu泡囊的制備方法，對(duì)模型藥物沒(méi)有特定要求，可包載不同性質(zhì)的藥物，即當(dāng)改變模 型藥物一主藥時(shí)，采用同樣處方、同樣的制備過(guò)程，可以制備得到RA泡囊混懸液，用于 進(jìn)一步制成RA泡囊凝膠劑。還可以通過(guò)處方調(diào)整，采用PluronicF68與膽固醇的結(jié)合物 (Plu-chol)制備得到表面帶有親水性聚合物的5-Fu隱形泡囊和RA隱形泡囊。因此該領(lǐng)域技術(shù)熟練者，對(duì)該處方作非實(shí)質(zhì)性調(diào)整，還可應(yīng)用于制備包載其它各 類藥物的各類泡囊。實(shí)施例1 1.載藥泡囊的制備A.稱取處方量的Span85、Span40、膽固醇于西林瓶中，加無(wú)水乙醇，60°C水浴加熱 并磁力攪拌(lOOOr/min)使溶解完全至澄清，加入已過(guò)80目篩的5_Fu粉末，繼續(xù)攪拌均 勻，于60°C水浴中超聲3min，得有機(jī)相。在攪拌狀態(tài)下用玻璃棒引流向有機(jī)相中加入2. 5ml 60°C的pH7. 29的PBS溶液，繼續(xù)攪拌12min揮去乙醇，用水泵減壓抽2min，水浴lmin，再抽 2min，然后室溫?cái)嚢?min，形成白色乳狀泡囊混懸液。采用同樣方法，但不加入5_Fu，可制 得不含5-Fu的空白泡囊混懸液。B.取膽固醇(25mg)和適量Span40于西林瓶中，加無(wú)水乙醇，攪拌下于60°C水浴 加熱使溶解完全；加入維甲酸(RA)，攪拌至全部溶解后，保溫?cái)嚢?min，加入PBS，繼續(xù)保溫 攪拌7min后，轉(zhuǎn)為室溫?cái)嚢?min后，超聲20min，即得微黃色RA泡囊混懸液。采用同樣方 法，但不加入RA，可制得不含RA的空白泡囊混懸液。2、泡囊的鏡下觀察與平均粒徑考察用玻璃棒分別沾取少許兩批5-Fu泡囊混懸液樣品，均勻涂展于載玻片上，在光學(xué) 顯微鏡(400X)下觀察泡囊形態(tài)，大小，結(jié)果為微粒均勻度好，基本為圓形。任意選取一個(gè)視野，借助測(cè)微尺目測(cè)泡囊的粒徑大小(2μπι/格)并統(tǒng)計(jì)其分布百 分比，兩批樣品的統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表1 表15-Fu泡囊粒徑分布表
格數(shù)<0.50.5-11-1.51.5-2>2mi^m (um)0-1.01.0-2.02.0-3.03.0-4.0>4.05-Fu泡囊12501206859385-Fu泡囊2280125805317百分比/%48.622.513.610.35.0由表1繪得其大致粒徑分布圖，見(jiàn)圖1。用光學(xué)顯微鏡來(lái)考察5-Fu泡囊粒徑分布，存在小微粒觀察不準(zhǔn)確的不足。由于光學(xué)顯微鏡最大放大倍數(shù)僅為400倍，有些泡囊粒徑很小，觀察不了，所以圖1呈偏態(tài)分布，而 不是呈現(xiàn)正態(tài)分布，但是也能反映泡囊的粒徑分布的大致情況，在可觀察的范圍內(nèi)粒徑小 于1 μ m的泡囊接近總數(shù)的50%。3、5_Fu泡囊的包封率測(cè)定將一定量的泡囊混懸液(約含4mg 5-Fu)轉(zhuǎn)入透析袋中，室溫下置于IOOml緩沖 溶液充當(dāng)?shù)耐肝鼋橘|(zhì)(PBS，pH7. 29)中，120r/min攪拌，每20min更換一次透析液，40min后 停止，測(cè)定透析液中的藥量之和為游離藥物量。將透析袋內(nèi)的泡囊轉(zhuǎn)入IOml容量瓶中定 容，取0. 3ml用濃鹽酸、異丙醇破壞溶解處理后，測(cè)得透析袋內(nèi)藥量，為泡囊包載的藥量。算 得包封率為23. 48 51. 14%。4、泡囊凝膠劑及對(duì)照用凝膠劑的制備A.稱取處方量甘油于蒸發(fā)皿中，加入卡伯母940后，研磨均勻，放置約5min，加水 數(shù)滴并研勻，靜置IOmin，使充分潤(rùn)濕后，加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至7，研磨均勻，得凝膠基質(zhì)。緩 慢滴加5-Fu泡囊至基質(zhì)中，研磨均勻，最后加水補(bǔ)充至處方量，研勻，得乳白色、外觀均勻 細(xì)膩、含量為3%的5-Fu泡囊凝膠劑。另外稱取半處方量的甘油于蒸發(fā)皿中，加入卡伯母后，研勻，放置約5min，加水?dāng)?shù) 滴并研磨均勻，靜置IOmin后，加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至7，研磨均勻，得凝膠基質(zhì)。另取半處方 最的甘油于西林瓶中與120mg5-Fu及適量水超聲攪拌，得分散均勻的藥物混懸液。將該混 懸液逐滴加入研缽中混勻后，加水至處方量，繼續(xù)研磨至均勻，即得含量為3%的5-Fu凝膠 劑，供對(duì)照用。B.取卡伯母-940 (50mg)，加甘油(250mg)濕潤(rùn)研勻，加入適量三乙醇胺至pH6 7，再加入適量PBS，攪拌使其充分溶脹，即得凝膠基質(zhì)。在攪拌下緩慢將上述RA泡囊混懸 液，滴入凝膠基質(zhì)中，加PBS足量至5g，充分?jǐn)噭?，即得RA泡囊凝膠，其RA濃度為0. 1% (w/
W) O對(duì)照用樣品的制備同樣采用此法，但以不含RA的空白泡囊混懸液代替RA泡囊混 懸液，可得到空白泡囊凝膠；或以空白泡囊混懸液與含5mg RA的乙醇溶液的混合物代替RA 泡囊混懸液，可得到濃度為0. 1% (w/w)的空白泡囊凝膠加RA ；或以含5mg RA的PBS代替 PBS，即可得到RA濃度為0. (w/w)的普通凝膠。另取RA IOmg溶于IOmL無(wú)水乙醇中，超 聲溶解，即得RA含量為Ig · Γ1 (w/v)的酊劑。5、離體小鼠皮膚、大鼠皮膚的透皮試驗(yàn)5. 1離體小鼠皮膚、大鼠皮膚的制備取昆明種小白鼠(體重15g 20g，雌性)或大鼠(體重150g 200g，雌雄不限)， 放在內(nèi)有少量乙醚的燒杯中，待昏迷后取出，用剪刀將腹部背部毛剪短，然后用剃須刀將毛 剃除干凈，斷頸處死，將腹部背部皮膚剝離鼠體，去除皮下脂肪組織和血管等，仔細(xì)檢查鼠 皮的完整性，不應(yīng)帶有任何損傷。在生理鹽水中反復(fù)漂洗干凈，然后在PH 7.4PBS中浸泡一 個(gè)小時(shí)待用。使用前將皮膚上的水分用濾紙吸干。5. 25-Fu泡囊凝膠劑的體外透皮試驗(yàn)將皮膚置于擴(kuò)散池口，角質(zhì)層面向上，將皮膚固定好。稱取0. Ig左右的5-Fu泡 囊凝膠劑均勻涂抹于皮膚角質(zhì)層上，用封口膜封口，接收池中加滿PH 7. 4PBS,液面與皮膚 間緊密接觸，無(wú)留空隙或氣泡。將擴(kuò)散池放于透皮擴(kuò)散儀上，保持溫度(37士0.5) °C，開啟lOOr/min水浴循環(huán)。分別在透皮擴(kuò)散開始的0. 25h、lh、2h、4h、6h、12h、24h時(shí)間點(diǎn)，從 擴(kuò)散池中吸取2ml接受液，同時(shí)補(bǔ)充等量的PBS。將取出的接受液置量瓶中，加入濃鹽酸 0. 045ml，異丙醇3. 5ml，補(bǔ)充水至5ml，搖勻，于265. 6nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，算得各個(gè)時(shí)間 點(diǎn)透過(guò)皮膚的藥量。結(jié)束透皮試驗(yàn)后，用3ml PBS將皮膚表面的藥物清洗干凈，收集洗液并 補(bǔ)充7ml異丙醇，0. 09ml濃鹽酸，搖勻，取1ml，再加入混合溶劑5ml搖勻，測(cè)其吸光度，算得 皮外殘留藥量。同法對(duì)照自制5-Fu凝膠、5-Fu泡囊和空白泡囊凝膠加5_Fu三種劑型進(jìn)行體外實(shí) 驗(yàn)，以乳膏透過(guò)皮膚量和皮外殘留量之和為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算其它劑型的5-Fu透皮相對(duì)百分率、 皮外殘留相對(duì)百分率和皮內(nèi)保留相對(duì)百分率。A.根據(jù)5-Fu泡囊凝膠劑與其凝膠、泡囊、空白泡囊凝膠加5-Fu對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果，各 個(gè)劑型的藥物透過(guò)大鼠皮膚的相對(duì)累積釋放百分率和皮外殘留相對(duì)百分率計(jì)算可求的皮 內(nèi)保留的5-Fu之比，結(jié)果與部分進(jìn)行應(yīng)證試驗(yàn)的小鼠皮膚結(jié)果類似，詳見(jiàn)表2。表2十二小時(shí)后5-Fu在大鼠皮內(nèi)的滯留率(η > 4) 表2結(jié)果并通過(guò)SPSS 16. O進(jìn)行t檢驗(yàn)，12h離體大鼠鼠皮透皮試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明， 5-Fu泡囊凝膠劑具有最高的皮內(nèi)滯留率，分別是5-Fu泡囊的1. 39倍(P > 0. 05)，5-Fu凝 膠的2. 07倍(P < 0. 01)，空白泡囊凝膠加5-Fu的2. 36倍(P < 0. 01)。小鼠鼠皮泡囊凝 膠的皮內(nèi)滯留率同樣顯著高于普通凝膠(P < 0. 01)，約為2. 08倍，這與相應(yīng)劑型在大鼠皮 膚的皮內(nèi)滯留率比較的結(jié)果相似。B.三種劑型的5-Fu藥物的小鼠皮的12h透皮釋放曲線擬合方程，見(jiàn)表3 表3不同制劑的5-Fu離體透皮釋放方程擬合結(jié)果
注Q 累積釋放相對(duì)百分量(％ ) t 時(shí)間(h)由表3中的擬合方程可看出5-Fu泡囊凝膠劑的釋放，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。這證 實(shí)了 5-Fu泡囊凝膠劑的緩釋性能。5.3 RA泡囊凝膠劑的體外透皮試驗(yàn)精密稱取含0. ImgRA的藥品(a.市售RA乳膏0. lg, b. RA泡囊凝膠0. lg, c. RA普 通凝膠0. lg, d. RA-空白泡囊凝膠0. lg, e. RA酊劑0. ImL)分別均勻涂布于表皮上，以異丙 醇生理鹽水=1 1為透皮擴(kuò)散試驗(yàn)接受介質(zhì)(模擬生理體系，增加脂溶性，符合RA特 性)，其余操作同5. 3。結(jié)果見(jiàn)表4。表4不同制劑的RA累積透皮率、皮外殘留率與皮內(nèi)蓄積率(η = 6) 由表4可知，RA的皮內(nèi)蓄積率為泡囊凝膠>普通凝膠 空白泡囊凝膠加RA >市 售乳膏>酊劑。泡囊凝膠各項(xiàng)指標(biāo)均顯著好于市售乳膏和其它對(duì)照品，藥物較之于市售晶 透皮擴(kuò)散率減少29. 97%，皮外殘留降低79. 60%，皮內(nèi)蓄積率增加92. 24% (有50%以上 的藥物蓄積在皮內(nèi))，表明用藥局部的藥物利用率高，藥物貯庫(kù)緩釋效應(yīng)顯著，有利于降低 全身毒副作用。提示泡囊凝膠對(duì)治療皮膚病的效果也將優(yōu)于市售乳膏。如果要求藥物透過(guò) 皮膚起全身作用，酊劑應(yīng)為最好。
權(quán)利要求
一種氟尿嘧啶泡囊凝膠劑，其特征在于該泡囊凝膠劑是以包載氟尿嘧啶(5 Fu)的泡囊混懸液，以及卡伯母、甘油、三乙醇胺、緩沖溶液為原料制成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-Fu泡囊凝膠劑，其中每克該泡囊凝膠劑由以下物質(zhì)組成 含5-Fu20 120mg的泡囊混懸液，卡伯母10 60mg， 甘油10 120mg， 三乙醇胺適量， 緩沖溶液0. 10 0. 60ml, 所述的泡囊凝膠劑的含藥量為2 12mg/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-Fu泡囊凝膠劑，其中每克5-Fu泡囊混懸液由以下物質(zhì)組成5-Fu 藥物 15 90mg, 膽固醇40 160mg， 表面活性劑5 120mg， 緩沖溶液適量。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的5-Fu泡囊凝膠劑，其中表面活性劑選自脂肪酸山梨坦、聚山 梨酯中一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的5-Fu泡囊凝膠劑，其中緩沖溶液選自任意pH3.6 9. 5硼 酸及其鹽、磷酸鹽或碳酸鹽中的一種或多種。
6.一種如權(quán)利要求1所述的5-Fu泡囊凝膠劑的制備方法，其特征在于(1)首先制備泡囊取處方量Span 40、Span 85和膽固醇于西林瓶中，加無(wú)水乙醇，在60°C水浴中用磁 力攪拌器攪拌(lOOOr/min)使溶解完全后，加入主藥5_Fu，攪拌使之分散均勻，保溫超聲 5min ；在磁力攪拌器攪拌下(lOOOr/min)加入緩沖溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?min后，再室溫?cái)嚢?5min，超聲20min，即得5_Fu泡囊混懸液；(2)制備泡囊凝膠取處方量卡伯母，加入甘油研勻、潤(rùn)濕后，用適量三乙醇胺調(diào)節(jié)PH 6 7，再加入適量 緩沖溶液，靜置IOmin使卡伯母充分溶脹，即得凝膠基質(zhì)，攪拌下緩慢將5-Fu泡囊混懸液滴 入凝膠基質(zhì)中，最后加緩沖溶液至處方量，充分?jǐn)噭?，即?-Fu的泡囊凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟尿嘧啶泡囊凝膠劑，是由氟尿嘧啶與PlronicF68、Span等表面活性劑、膽固醇等以自主裝方式制備得到泡囊混懸液后，再與卡波母等輔料制成的泡囊凝膠劑，可皮膚局部運(yùn)用，治療各類病毒疣、角化病、皮膚癌、銀屑病(牛皮癬)、瘢痕疙瘩及黑色素瘤等疾病。制備的泡囊形態(tài)圓整，粒徑分布較為均勻，包封率為23.48％～51.14％。泡囊凝膠均勻度好，性質(zhì)穩(wěn)定，經(jīng)大鼠、小鼠離體皮膚試驗(yàn)結(jié)果證明，藥物的皮內(nèi)滯留量顯著增加，且具有緩釋性。表明氟尿嘧啶泡囊凝膠劑的用藥局部的藥物利用率高，藥物貯庫(kù)緩釋效應(yīng)顯著，有利于降低全身毒副作用，提高療效。
文檔編號(hào)A61K9/06GK101919808SQ20101025740
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月19日
發(fā)明者劉茂男, 楊紅, 鄧安平, 陳華黎 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)