專(zhuān)利名稱(chēng)：固體分散體在獸藥制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體分散體及其制備方法，特別是指一種固體分散體在獸藥制備 中的應(yīng)用，屬于獸藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
難溶性藥物的溶出速率低、溶解度小會(huì)導(dǎo)致藥物口服后吸收差；藥物的不良口味 會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物攝入藥物的劑量少，藥物不能達(dá)到有效的治療劑量，這些都是影響藥物藥效發(fā) 揮的重要因素。固體分散技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)，難 溶性藥物通常會(huì)以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在另一種水溶性、難溶性或腸溶性材 料中呈固體分散體。固體分散技術(shù)可以提高難溶性藥物的溶出速度和溶解度，提高藥物的 吸收和生物利用度，由于載體的包蔽作用，還可延緩藥物的水解和氧化，掩蓋藥物的不良?xì)?味和口味。目前獸藥制劑，常由于溶出度低或者不良口味，導(dǎo)致藥物生物利用度低，從而不能 很好的發(fā)揮其藥效，影響療效，給養(yǎng)殖帶來(lái)很大的損失。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種獸藥固體分散體，其中含質(zhì)量百分比 1-35%的有效成分，與質(zhì)量百分比65-99%的水溶性載體；其中，所述的有效成分為喹諾酮 類(lèi)化合物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物、氨基糖苷類(lèi)化合物、喹噁啉類(lèi)化合物中任意一種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的獸藥固體分散體的有效成分中，喹諾酮類(lèi)化合物為恩諾沙 星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、沙拉沙星、二氟沙星及上述喹諾酮類(lèi)化合物的臨床上或藥學(xué)上可 接受的鹽中的任意一種，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物為泰樂(lè)菌素、替米考星、泰拉霉素及上述大環(huán)內(nèi) 酯類(lèi)化合物臨床上或藥學(xué)上可接受的鹽中的任意一種，氨基糖苷類(lèi)化合物為安普霉素及其 臨床上或藥學(xué)上可接受的鹽中的任意一種，以及喹噁啉類(lèi)化合物為乙酰甲喹。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的獸藥固體分散體中的水溶性載體，包括聚乙二醇4000、聚乙 二醇6000、聚維酮kl5、聚維酮k30、聚維酮k90、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、蔗 糖、乳糖、甘露醇、木糖醇中的任意一種。本發(fā)明的另一方面在于提供上述獸藥固體分散體的制備方法，在有效成分中加入 水溶性載體，采用研磨法或熔融法或溶劑_噴霧干燥法制備獸藥固體分散體。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的研磨法，采用如下步驟將有效成分和載體研磨混合，研磨 時(shí)間30-60分鐘，得獸藥固體分散體。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的熔融法，采用如下步驟將載體加熱熔融，然后加入有效成 分，邊加邊攪拌，待有效成分完全溶解，立即傾入-30°C -5°C的低溫容器中冷卻，冷凍保 持30 60分鐘，取出，轉(zhuǎn)移至干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80-120目篩，得獸藥固體分散體。對(duì)于溶于有機(jī)溶劑的有效成分，優(yōu)選使用本發(fā)明所述的溶劑-噴霧干燥法，采用 如下步驟將溶于有機(jī)溶劑的有效成分和載體溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻得溶液；將此溶液噴霧干燥，得固體物；將得到的固體物于40°C -60°C真空干燥箱中干燥2-3小時(shí)，即得獸 藥固體分散體。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為乙醇、乙腈、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲 烷、丙酮一種或任意兩種的混合物。本發(fā)明的又一方面為提供本發(fā)明所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的獸藥固體分散體可制備成口服給藥劑型及注射劑型，其中 口服給藥劑型包括顆粒、可溶性粉、片劑、膠囊、預(yù)混劑，注射劑型為注射液。優(yōu)選地，本發(fā)明所述顆粒的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料制成 混合物，然后制粒得顆粒。優(yōu)選地，本發(fā)明所述片劑的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料制成 混合物，然后制粒得顆粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片可制得片劑。優(yōu)選地，本發(fā)明所述可溶性粉的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料， 加工成粉末。優(yōu)選地，本發(fā)明所述膠囊的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料，混合 后加工成粉末或顆粒，裝入硬明膠膠囊殼中制成。優(yōu)選地，本發(fā)明所述預(yù)混劑膠囊的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔 料及玉米芯粉、豆餅粉、豆粕粉、麩皮、米糠或玉米粉。優(yōu)選地，本發(fā)明所述注射劑的制備方法為，向所述固體分散體中可加入藥物輔料， 加工制成注射液。技術(shù)效果本發(fā)明方法制備的固體分散體及藥物，與在獸藥領(lǐng)域常見(jiàn)的藥物及藥物制劑相 比，具有有效成分初始溶出度快、溶出度好，穩(wěn)定性提高及其藥代動(dòng)力學(xué)特征具有峰濃度較 高，藥時(shí)曲線下面積(AUC)較大，生物利用度較高的特點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)，還可以克服部分藥物味苦 或具有不良?xì)馕兜娜秉c(diǎn)，提高藥物的適口度，明顯改善服藥動(dòng)物的采食量與增重。對(duì)于不溶、微溶或難溶于水的有效成分如恩諾沙星、泰樂(lè)菌素、乙酰甲喹、替米考 星、鹽酸二氟沙星、鹽酸沙拉沙星等常見(jiàn)的獸藥制劑，可以明顯提高初始溶出度、溶出度、穩(wěn) 定性及藥代參數(shù)與生物利用度；對(duì)于水溶性成分如鹽酸環(huán)丙沙星、酒石酸泰樂(lè)菌素、硫酸安 普霉素、乳酸環(huán)丙沙星等，可以明顯提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度；同時(shí)可改善味苦或具 有不良?xì)馕端幬锶缍髦Z沙星、泰樂(lè)菌素、諾氟沙星、鹽酸沙拉沙星等的適口性。本發(fā)明方法制備的固體分散體及藥物，可以提高固體分散體的穩(wěn)定性，并由于有 效成分被包蔽于載體中，還可以提高固體分散體制備的獸藥的穩(wěn)定性。


圖1為20% W/W恩諾沙星固體分散體溶出度曲線圖2為恩諾沙星固體分散片與恩諾沙星片在雞體內(nèi)藥時(shí)曲線。圖3為以泰樂(lè)菌素計(jì)10% W/W酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體可溶性粉與10% W/W 酒石酸泰樂(lè)菌素可溶性粉在豬體內(nèi)的藥時(shí)曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明固體分散體制備方法為，在有效成分中加入水溶性載體，采用研磨法或熔 融法或溶劑_噴霧干燥法制備獸藥固體分散體。對(duì)于有效成分難溶于所述的有機(jī)溶劑時(shí)， 選擇研磨法或熔融法；對(duì)于有效成分溶于所述的有機(jī)溶劑時(shí)，三種制備方法均可使用，優(yōu)選 使用溶劑_噴霧干燥法。例如本發(fā)明實(shí)施例中酒石酸泰樂(lè)菌素、諾氟沙星等難溶于有機(jī)溶 劑，在制備樣品時(shí)選擇研磨法或熔融法；恩諾沙星、泰拉霉素等可用有機(jī)溶劑溶解，在制備 時(shí)優(yōu)選溶劑_噴霧干燥法。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉本發(fā)明所述的有效成分的在有機(jī)溶劑中的 溶解性，也可參看《中華人民共和國(guó)獸藥典》、《獸藥使用指南》等工具書(shū)的相關(guān)部分。本發(fā)明實(shí)施例1中，詳述了有效成分為喹諾酮類(lèi)化合物中恩諾沙星的固體分散體 及其制備方法，還對(duì)恩諾沙星固體分散體在獸藥中的應(yīng)用進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)。其中包括恩 諾沙星固體分散體的初始溶出度、溶出度、穩(wěn)定性的檢驗(yàn)，還給出了恩諾沙星固體分散體顆 粒與片劑的制備方法，并且對(duì)固體分散體顆粒適口性，以及固體分散體片在雞體內(nèi)藥物代 謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明通過(guò)制備固體分散體提高了恩諾沙星的溶出度，且初始溶出速度較 快；恩諾沙星固體分散體在加速試驗(yàn)條件下，性狀未發(fā)生明顯變化，溶出度和含量變化不明 顯，說(shuō)明本發(fā)明制備的恩諾沙星固體分散體具有很好的穩(wěn)定性。本發(fā)明固體分散體還可改 善味苦或具有不良?xì)馕端幬锏倪m口性。而藥物動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果表明在恩諾沙星固體分散 體的藥代動(dòng)力學(xué)特征具有峰濃度較高，藥時(shí)曲線下面積(AUC)較大，生物利用度較高的特 點(diǎn)。藥物動(dòng)力學(xué)曲線見(jiàn)圖2。有效成分為喹諾酮類(lèi)化合物的固體分散體，如諾氟沙星、環(huán)丙 沙星、沙拉沙星、二氟沙星及上述喹諾酮類(lèi)化合物的臨床上或藥學(xué)上可接受的鹽及其制備 方法，其配方與制備方法及在獸藥中的應(yīng)用，與實(shí)施例1是相同或類(lèi)似的，均可根據(jù)其物理 性質(zhì)的溶解性與實(shí)施例1的方法，選擇相應(yīng)的本發(fā)明之固體分散體及藥物的配方與制備方 法。喹諾酮類(lèi)化合物的藥代學(xué)參數(shù)、溶出度及穩(wěn)定性等性質(zhì)，由于物理性質(zhì)類(lèi)似，制備方法 相同，因此也是相同或相似的。本發(fā)明實(shí)施例2詳述了有效成分為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物的泰樂(lè)菌素固體分散體及 其制備方法。并對(duì)以泰樂(lè)菌素計(jì)10% W/W酒石酸泰樂(lè)菌素可溶性粉在豬體內(nèi)進(jìn)行了藥物動(dòng) 力學(xué)研究，結(jié)果表明在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征具有峰濃度較高，AUC較大，生物利用度較 高的特點(diǎn)。藥物動(dòng)力學(xué)曲線見(jiàn)圖3。有效成分為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物的固體分散體，包括泰樂(lè) 菌素、替米考星、泰拉霉素及上述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物臨床上可接受的鹽，其配方與制備方法 及在獸藥中的應(yīng)用，與實(shí)施例2是相同或類(lèi)似的，均可根據(jù)其物理性質(zhì)的溶解性與實(shí)施例2 的方法，選擇相應(yīng)的本發(fā)明之固體分散體及藥物的配方與制備方法。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物的 藥代學(xué)參數(shù)、溶出度及穩(wěn)定性等性質(zhì)，由于物理性質(zhì)類(lèi)似，制備方法相同，因此也是相同或 相似的。本發(fā)明實(shí)施例中還給出了有效成分為氨基糖苷類(lèi)化合物包括安普霉素及其臨床 上或藥學(xué)上可接受的鹽，以及有效成分為喹噁啉類(lèi)化合物如乙酰甲喹的配方及其制備方 法，其溶出度與藥代學(xué)參數(shù)與實(shí)施例1和2相似，在此不再詳述。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以根 據(jù)工具書(shū)中記錄的有效成分的物性及本實(shí)施例的內(nèi)容，選擇相應(yīng)的的固體分散體及藥物的 配方與制備方法。本發(fā)明實(shí)施例中使用了水溶性載體，如聚乙二醇4000 (PEG4000)、聚乙二醇6000 (PEG6000)、聚維酮kl5 (PVPkl5)、聚維酮k30 (PVPk30)，其他本領(lǐng)域常用的水溶性載體如 聚維酮k90、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇的一種或 上述水溶性載體任意兩種的混合物，均可以用于本發(fā)明的固體分散體的制備中。本發(fā)明實(shí)施例中，給出了獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，本發(fā)明所述的獸藥 固體分散體可制備成口服給藥劑型及注射劑型，其中，口服給藥劑型包括顆粒、可溶性粉、 片劑、膠囊、預(yù)混劑；注射劑型為注射液。本發(fā)明實(shí)施例中，給出了所述顆粒及片劑的制備方法為，向所述固體分散體中加 入輔料制成混合物，然后制粒得顆粒；顆粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片，可得片劑。本發(fā)明實(shí)施例中，給出了可溶性粉的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物 輔料，加工成粉末。本發(fā)明所述膠囊的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料，混合后加工 成粉末或顆粒，裝入硬明膠膠囊殼中制成；本發(fā)明之固體分散體還可以制備為預(yù)混劑膠囊，其制備方法為，向本發(fā)明所述固 體分散體中加入藥物輔料及玉米芯粉、豆餅粉、豆粕粉、麩皮、米糠或玉米粉；本發(fā)明實(shí)施例中給出了固體分散體制備為注射劑的制備方法，向所述固體分散體 中加入藥物輔料，加工制成注射液。本發(fā)明實(shí)施例中口服劑型的藥物輔料為蔗糖、糊精、淀粉等本領(lǐng)域常用的輔料，本 發(fā)明實(shí)施例中注射液的藥物輔料為絡(luò)合劑等本領(lǐng)域常用的輔料。在本發(fā)明實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，所有的份數(shù)與百分比均按重量計(jì)算。為使本發(fā)明更加容易理解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這 些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，下列實(shí)施例中未提及的具體實(shí)驗(yàn) 方法，通常按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。實(shí)施例1恩諾沙星固體分散體及其制劑的制備與性質(zhì)1.恩諾沙星固體分散體及其制備恩諾沙星固體分散體為含20%的恩諾沙星與80%的PVPkl5。恩諾沙星溶于有機(jī)溶劑，因此選擇使用溶劑_噴霧干燥法將恩諾沙星20g和PVPkl5 80g溶于1000ml甲醇-氯仿(體積比為1 5)混合溶 液中，混勻，將此溶液噴霧干燥，置于40°C -60°C真空干燥箱2-3小時(shí)，揮去少量殘留溶劑， 即得恩諾沙星固體分散體。2.恩諾沙星固體分散體溶出度試驗(yàn)1)恩諾沙星含量測(cè)定色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；柱溫40°C ；檢測(cè)波長(zhǎng)為278nm ；理 論板數(shù)按恩諾沙星峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。流動(dòng)相配制取庚烷磺酸鈉1. 10g，磷酸二氫鉀 2. 27g，加水800ml使溶解，加乙腈200ml混勻，用磷酸調(diào)節(jié)pH至2. 2。2)測(cè)定方法取本品適量，精密稱(chēng)定，加流動(dòng)相至含恩諾沙星濃度為0. 05mg/ml, 超聲溶解，搖勻。精密量取10 μ L樣品注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取恩諾沙星對(duì)照品 適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算恩諾沙星固體分散體及對(duì)照物恩諾沙星的溶出度。3)溶出度測(cè)定方法照《中華人民共和國(guó)獸藥典》(2005年版一部)附錄Ρ97溶出度測(cè)定法，以ρΗ7.0的PBS液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速lOOrpm。加入相當(dāng)于50mg恩諾沙星的樣品，攪拌。分別于 10min、20min、30min、40min、50min、60min取樣1ml，過(guò)濾后照上述高效液相法測(cè)定。4)儀器設(shè)備RC-8DS溶出度測(cè)試儀(天津市新天光技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司)，Waters 2695型高效 液相色譜儀。5)恩諾沙星固體分散體及其對(duì)照物的溶出度樣品1 :20%恩諾沙星固體分散體(實(shí)施例1制備的固體分散體)樣品2 :20%恩諾沙星葡萄糖粉(20g恩諾沙星，加入葡萄糖粉80g，混合均勻，過(guò) 80目篩)6)試驗(yàn)結(jié)果按上述溶出度測(cè)定法操作，分別測(cè)定樣品1和樣品2的溶出度，結(jié)果見(jiàn)表1和圖1。 圖1中上面的曲線為樣品1即20%恩諾沙星固體分散體的溶出度隨時(shí)間變化的曲線，下面 的曲線為樣品2即20%恩諾沙星葡萄糖粉的溶出度隨時(shí)間變化的曲線，可以看出本發(fā)明制 備的固體分散體，與使用常用普通載體(葡萄糖粉)獲得恩諾沙星固體藥物相比，提高了恩 諾沙星的溶出度，且初始溶出速度較快。表1恩諾沙星體外溶出百分比％ 3.恩諾沙星固體分散體穩(wěn)定性試驗(yàn)參照農(nóng)業(yè)部獸藥審評(píng)中心《獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》，對(duì)恩諾沙星固體分 散體進(jìn)行加速試驗(yàn)研究，將實(shí)施例1制備的20%恩諾沙星固體分散體在40士2°C相對(duì)濕度 75% 士5%條件下放置6個(gè)月，于第0、1、2、3、6月末取樣，考察有關(guān)項(xiàng)目，與O月的性狀、溶 出度和含量檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2加速試驗(yàn)項(xiàng)目考察結(jié)果 從表2可以看出，本發(fā)明的固體分散體在加速試驗(yàn)條件下，性狀未發(fā)生變化，溶出度和含量變化不明顯，說(shuō)明本發(fā)明制備的恩諾沙星固體分散體具有很好的穩(wěn)定性。4. 5 % W/W恩諾沙星顆粒適口性試驗(yàn)藥物組1 利用恩諾沙星固體分散體制備的恩諾沙星顆粒藥物組2 利用恩諾沙星原料制備的恩諾沙星顆粒方法30頭豬隨機(jī)分成3組，每組10頭，分別為對(duì)照組、藥物組1、藥物組2，藥物 組1為恩諾沙星固體分散體制備的恩諾沙星顆粒，藥物組2為恩諾沙星制備的恩諾沙星顆 粒，對(duì)照組不添加藥物，前兩組每公斤飼料添加Ig藥物。前3天各組分別飼喂對(duì)應(yīng)組飼料， 每日上午9點(diǎn)、下午3點(diǎn)半投料2kg，記錄豬在Ih內(nèi)進(jìn)食量。第4天至第6天均飼喂對(duì)照組 飼料，每日上午9點(diǎn)、下午3點(diǎn)半投料1. 5kg，計(jì)算每次進(jìn)食量。試驗(yàn)開(kāi)始前、結(jié)束后、喂養(yǎng)3 天稱(chēng)量豬體重，結(jié)果見(jiàn)表3、4。表3恩諾沙星組和對(duì)照組進(jìn)食量比較(單位kg) 表4恩諾沙星組和對(duì)照組增重比較(單位kg) 注表示差異極顯著(ρ < 0. 01)。從表3、4可以看出藥物組2動(dòng)物不斷拱飼料，采食量明顯減小，采食量約為對(duì)照組 采食量的一半，增重小于對(duì)照組1/3。藥物組1采食量與增重與對(duì)照組無(wú)差異，說(shuō)明恩諾沙 星固體分散體適口性有顯著改善。5. 2. 5% W/W恩諾沙星固體分散體片劑與2. 5% W/W恩諾沙星片在雞體內(nèi)的藥物代 謝動(dòng)力學(xué)比較藥物組1 利用恩諾沙星固體分散體制備的恩諾沙星片(取實(shí)施例1制備的恩諾 沙星固體分散體6. 25g，糊精25g，加硬脂酸鎂lg，蔗糖補(bǔ)足150g，混勻，用75 %乙醇手工 制備成顆粒，混勻，壓片，即得恩諾沙星固體分散體片劑。每片重0. 3g，含恩諾沙星2. 5mg/ 片。)藥物組2 恩諾沙星片(市售，規(guī)格2. 5mg/片)恩諾沙星固體分散體片與恩諾沙星片在雞體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)比較 試驗(yàn)動(dòng)物為80日齡海藍(lán)蛋雞，試驗(yàn)雞20只，每組10只，隨機(jī)分組籠養(yǎng)，全價(jià)飼料 不含抗菌藥物，自由飲水。經(jīng)預(yù)飼1周后試驗(yàn)，分為恩諾沙星固體分散體片組與恩諾沙星片組，劑量均為1片/羽，試驗(yàn)前禁食16h，給藥后禁飼4h。雞只側(cè)臥保定，分離翼下靜脈，給 藥前采靜脈血1次，此后給藥后0. 16h、033h、0. 5h、lh、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h采血，每次 采血量約2mL，置于含肝素鈉的離心管中，分離血漿，置低溫(_20°C )保存。血漿藥物提取方法 300 μ L血漿加入15 μ L磷酸和60 μ L高氯酸，3000rpm渦旋 5min，15000rpm離心lOmin，吸取上清液，0. 22 μ m過(guò)濾進(jìn)樣。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充齊IJ， ACQUITY UPLC BEH C18 柱(1· 7μπι2· lX50mm)。以乙腈-磷酸溶液(將 O. 025mol/ L的磷酸用三乙胺調(diào)pH值至3. 0)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為278nm，O IOmin乙腈-磷酸溶液 比例7 93，10 1511^11比例13 87，15 17min比例7 93，理論板數(shù)按恩諾沙星峰計(jì) 算應(yīng)不低于1500，柱溫35°C，流速0. 2mL/min，樣品盤(pán)5°C，進(jìn)樣量10yL。藥-時(shí)曲線圖如 圖2所示。圖2給出了，恩諾沙星固體分散體片與恩諾沙星片的不同時(shí)間的血藥濃度。由 圖可見(jiàn)，恩諾沙星固體分散體片在雞體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征具有峰濃度較高，AUC較大的特 點(diǎn)。此外，兩種片劑體內(nèi)過(guò)程均符合有吸收二室模型，恩諾沙星固體分散體片與恩諾沙星片 在雞體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程相比，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表5。表5雞口服后藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果 注AUC 藥時(shí)曲線下面積，T(1/2)Ka 吸收半衰期，T(1/2)Ke 消除半衰期，Tfflax 達(dá)峰時(shí) 間，Cfflax 達(dá)峰濃度。恩諾沙星片的生物利用度僅為恩諾沙星固體分散體片的75. 8%，恩諾沙星固體分 散體片在雞體內(nèi)峰濃度為恩諾沙星片的1. 46倍。由于喹諾酮類(lèi)藥物是濃度依賴(lài)型藥物，其 臨床治療效果與Cmax和AUC有很大關(guān)系。濃度依賴(lài)性抗生素的藥效學(xué)參數(shù)是24h藥物濃度 時(shí)間曲線下面積AUC/MIC，即AUC/MIC > 125 250h時(shí)不但起效快，且能有效地殺滅細(xì)菌和 抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有效率可達(dá)> 90%。以及血清藥物濃度Cmax/MIC的比值> 8，臨床 治療效果比較好，恩諾沙星對(duì)革蘭氏陰性菌多殺性巴氏桿菌和大腸桿菌、沙門(mén)氏菌的MIC9tl 為0. 008-0. 06 μ g/mL,恩諾沙星固體分散體片和恩諾沙星片的AUC/MIC9(1為281. 2士39. 5h 和 119. 6士21. 3h, Cmax/MIC90 為 26. 2士5. 2 和 20. 8士8. O。因此，恩諾沙星固體分散體片與恩諾沙星片相比，在雞體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征具 有峰濃度較高，AUC較大，生物利用度較高的特點(diǎn)。
實(shí)施例2酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體及其藥物的制備與性質(zhì)1. 32. 5% W/W酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體及其制備方法32. 5%酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體為含32. 5%的酒石酸泰樂(lè)菌素與67. 5%的 PEG4000。32. 5%酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體的制備，因?yàn)榫剖崽?lè)菌素難溶于有機(jī)溶 劑，可選擇研磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用熔融法制備，方法如下取67. 5g PEG4000加熱熔融，然后加入有效成分酒石酸泰樂(lè)菌素32. 5g，邊加邊攪 拌，待酒石酸泰樂(lè)菌素完全溶解，立即傾入-30°C 士5°C的低溫容器中冷卻，冷凍保持60分 鐘，取出，轉(zhuǎn)移至干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80-120目篩，得酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體。2. 32. 5% W/W酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體穩(wěn)定性試驗(yàn)根據(jù)獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體進(jìn)行 加速試驗(yàn)研究，將實(shí)施例2制備的32. 5% W/W酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體在40士2°C相對(duì) 濕度75% 士5%條件下放置6個(gè)月，于第0、1、2、3、6月末取樣，考察有關(guān)項(xiàng)目，與0月的性 狀、溶出度和含量檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。表6加速試驗(yàn)項(xiàng)目考察結(jié)果 從表6可以看出，本發(fā)明的固體分散體在加速試驗(yàn)條件下，性狀未發(fā)生明顯變化， 溶出度和含量變化不明顯，證明本發(fā)明固體分散體具有很好的穩(wěn)定性。3.以泰樂(lè)菌素計(jì)10% W/W酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體可溶性粉與10% W/W酒石 酸泰樂(lè)菌素可溶性粉在豬體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)比較藥物1 酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體制備的可溶性粉(以泰樂(lè)菌素計(jì)為10%，取 32. 5%酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體200g，加葡萄糖粉100g，混勻，過(guò)80目篩，即得)藥物2 酒石酸泰樂(lè)菌素可溶性粉(以泰樂(lè)菌素計(jì)為10%，市售)20頭豬隨機(jī)分成2組，每組10頭，飼料不含抗菌藥物，自由飲水。1周環(huán)境適應(yīng)后 試驗(yàn)，分為酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體可溶性粉組與酒石酸泰樂(lè)菌素可溶性粉組，臨用前 用無(wú)菌蒸餾水配成lg/L質(zhì)量濃度供內(nèi)服，試驗(yàn)前禁食16h，給藥后禁飼4h。豬仰臥保定， 前腔靜脈采血，給藥前采血1次，此后給藥后0. 16h、033h、0. 5h、lh、2h、3h、4h、6h、8h、12h、 24h、48h采血，每次采血量約5mL，置于含肝素鈉的離心管中，分離血漿，置低溫(_20°C )保 存。
血漿藥物提取方法精確吸取0.5mL血漿于離心管，加入甲醇-氯仿(80 20)提 取液2mL，旋渦震蕩lOmin，再4000r/min離心lOmin，吸取上清液于40°C水浴中，用氮?dú)獯?干，殘?jiān)?. 5mL流動(dòng)相溶液；12000r/min離心后，取上清液進(jìn)樣分析。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜條件色譜柱6. OX 150mm，內(nèi)充shim-pack CLC-ODS，流動(dòng)相甲醇-乙腈-5mmol/L醋酸鈉溶液(75 5 20)，經(jīng)超聲波脫氣和0. 4 μ m 濾膜超波處理，流動(dòng)相流速1. OmL/min，柱溫36°C，可變波長(zhǎng)檢測(cè)。二種可溶性粉體內(nèi)過(guò)程 均符合有吸收二室模型，酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體可溶性粉與酒石酸泰樂(lè)菌素可溶性粉 在豬體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程相比，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表7，藥時(shí)曲線圖如圖3。圖3給出 了，酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體與酒石酸泰樂(lè)菌素的可溶性粉在不同時(shí)間的血藥濃度。由 圖3可見(jiàn)，酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體與酒石酸泰樂(lè)菌素的可溶性粉相比，在豬體內(nèi)的藥 代動(dòng)力學(xué)特征具有峰濃度較高，AUC較大的特點(diǎn)。表7豬口服后藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果 注AUC 藥時(shí)曲線下面積，T(1/2)Ka 吸收半衰期，T(1/2)Ke 消除半衰期，Tfflax 達(dá)峰時(shí) 間，Cfflax 達(dá)峰濃度。酒石酸泰樂(lè)菌素可溶性粉的生物利用度僅為酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體可溶性 粉的79. 5%，酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體可溶性粉在豬體內(nèi)峰濃度為酒石酸泰樂(lè)菌素可溶 性粉的1.65倍。由表3及圖3表明，酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體可溶性粉與酒石酸泰樂(lè)菌素可溶 性粉相比，在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征具有峰濃度較高，AUC較大，生物利用度較高，分布 快，消除緩慢。實(shí)施例3諾氟沙星固體分散體及其溶出度測(cè)定諾氟沙星2% PEG4000 98%諾氟沙星固體分散體的制備，因?yàn)橹Z氟沙星難溶于有機(jī)溶劑，可選擇研磨法或熔 融法，本實(shí)施例選擇使用熔融法制備，方法如下取98g PEG4000加熱熔融，然后加入有效成分諾氟沙星2g，邊加邊攪拌，待諾氟沙 星完全溶解，立即傾入-20°C 士5°C的低溫容器中冷卻，冷凍保持30分鐘，取出，轉(zhuǎn)移至干器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)120目篩，得諾氟沙星固體分散體。照中華人民共和國(guó)獸藥典2005年 版一部溶出度測(cè)定法(附錄P97第一法)，其60min溶出度為87. 5%，而2%恩諾沙星葡萄 糖粉(Ig恩諾沙星，加入葡萄糖粉49g，混合均勻，過(guò)120目篩)的溶出度為53. 03%，可見(jiàn) 諾氟沙星固體分散體的溶出度大大高于常規(guī)方法制備的諾氟沙星粉的溶出度。實(shí)施例4環(huán)丙沙星固體分散體及其溶出度測(cè)定環(huán)丙沙星10% PEG600090%取90g PEG6000加熱熔融，然后加入有效成分環(huán)丙沙星10g，邊加邊攪拌，待環(huán)丙 沙星完全溶解，立即傾入_15°C 士5°C的低溫容器中冷卻，冷凍保持30分鐘，取出，轉(zhuǎn)移至干 燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80目篩，得環(huán)丙沙星固體分散體。照中華人民共和國(guó)獸藥典2005年 版一部溶出度測(cè)定法(附錄P97第一法)，其60min時(shí)溶出度為91. 5%，而10%環(huán)丙沙星蔗 糖粉(5g環(huán)丙沙星，加入蔗糖粉45g，混合均勻，過(guò)80目篩)的溶出度為59. 80%，可見(jiàn)環(huán)丙 沙星固體分散體的溶出度大大高于常規(guī)方法制備的環(huán)丙沙星粉的溶出度。實(shí)施例5替米考星固體分散體及其溶出度測(cè)定替米考星20% PVPkl5 80%替米考星固體分散體的制備，因?yàn)樘婷卓夹侨苡谟袡C(jī)溶劑，本實(shí)施例選擇使用溶 劑_噴霧干燥法制備，方法如下將恩諾沙星20g和PVPkl5 80g溶于IOOOml丙酮中，混勻，將此溶液噴霧干燥，置 于40°C -60°C真空干燥箱2-3小時(shí)，揮去少量殘留溶劑，即得替米考星固體分散體。照中華 人民共和國(guó)獸藥典2005年版一部溶出度測(cè)定法(附錄P97第一法)，其60min時(shí)溶出度為 90.4%，而20%替米考星葡萄糖粉(IOg環(huán)丙沙星，加入葡萄糖粉40g，混合均勻，過(guò)120目 篩)的溶出度為31. 83%，可見(jiàn)替米考星固體分散體的溶出度大大高于常規(guī)方法制備的替 米考星粉的溶出度。實(shí)施例6鹽酸沙拉沙星固體分散體鹽酸沙拉沙星5% PVPkl5 95%鹽酸沙拉沙星固體分散體的制備，因?yàn)辂}酸沙拉沙星難溶于有機(jī)溶劑，可選擇研 磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用熔融法制備，方法如下取95g PVPkl5加熱熔融，然后加入有效成分鹽酸沙拉沙星5g，邊加邊攪拌，待鹽酸 沙拉沙星完全溶解，立即傾入-20°C 士5°C的低溫容器中冷卻，冷凍保持40分鐘，取出，轉(zhuǎn)移 至干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)100目篩，得鹽酸沙拉沙星固體分散體。實(shí)施例7鹽酸二氟沙星固體分散體鹽酸二氟沙星15% PVPk30 85%鹽酸二氟沙星固體分散體的制備，因?yàn)辂}酸二氟沙星難溶于有機(jī)溶劑，可選擇研 磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用研磨法制備，方法如下取15g鹽酸二氟沙星和85g PVPk30混合研磨，研磨時(shí)間60分鐘，得鹽酸二氟沙星 固體分散體。實(shí)施例8乙酰甲喹固體分散體乙酰甲喹20%甘露醇80%乙酰甲喹固體分散體的制備，乙酰甲喹溶于有機(jī)溶劑，也可選擇研磨法熔融法或 溶劑_噴霧干燥法，本實(shí)施例選擇使用研磨法制備，方法如下
取20g乙酰甲喹和80g甘露醇混合研磨，研磨時(shí)間40分鐘，得乙酰甲喹固體分散 體。實(shí)施例9硫酸安普霉素固體分散體硫酸安普霉素25 % 羥丙基纖維素75 %硫酸安普霉素固體分散體的制備，因?yàn)榱蛩岚财彰顾仉y溶于有機(jī)溶劑，可選擇研 磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用研磨法制備，方法如下取25g硫酸安普霉素和75g羥丙基纖維素混合研磨，研磨時(shí)間60分鐘，得硫酸安 普霉素固體分散體。實(shí)施例10酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體酒石酸泰樂(lè)菌素10% 乳糖90%酒石酸泰樂(lè)菌素固體分散體的制備，因?yàn)榫剖崽?lè)菌素難溶于有機(jī)溶劑，可選 擇研磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用研磨法制備，方法如下取IOg酒石酸泰樂(lè)菌素和90g乳糖混合研磨，研磨時(shí)間30分鐘，得酒石酸泰樂(lè)菌 素固體分散體。實(shí)施例11煙酸諾氟沙星固體分散體煙酸諾氟沙星35 % 蔗糖65 %煙酸諾氟沙星固體分散體的制備，因?yàn)闊熕嶂Z氟沙星難溶于有機(jī)溶劑，可選擇研 磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用研磨法制備，方法如下取35g煙酸諾氟沙星和65g蔗糖粉混合研磨，研磨時(shí)間60分鐘，得乳酸諾氟沙星 固體分散體。實(shí)施例12泰拉霉素固體分散體泰拉霉素PEG4000 99%泰拉霉素固體分散體的制備，泰拉霉素溶于有機(jī)溶劑，優(yōu)選擇溶劑_噴霧干燥法， 方法如下將Ig泰拉霉素和99g PEG4000溶于IOOOml乙醇中，混勻，將此溶液噴霧干燥，即 得泰拉霉素固體分散體，將此固體分散體置于60°C真空干燥箱2小時(shí)，揮去少量殘留溶劑， 即得。實(shí)施例13鹽酸環(huán)丙沙星固體分散體20%鹽酸環(huán)丙沙星 PEG4000 80%鹽酸環(huán)丙沙星固體分散體的制備，因?yàn)辂}酸環(huán)丙沙星難溶于有機(jī)溶劑，可選擇研 磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用熔融法制備，方法如下取80g PEG4000加熱熔融，然后加入有效成分鹽酸環(huán)丙沙星20g，邊加邊攪拌，待 鹽酸環(huán)丙沙星完全溶解，立即傾入-20°C 士5°C的低溫容器中冷卻，冷凍保持60分鐘，取出， 轉(zhuǎn)移至干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80目篩，得鹽酸環(huán)丙沙星固體分散體。實(shí)施例17乳酸環(huán)丙沙星固體分散體10%乳酸環(huán)丙沙星 90% PVPk30乳酸環(huán)丙沙星固體分散體的制備，因?yàn)槿樗岘h(huán)丙沙星難溶于有機(jī)溶劑，可選擇研 磨法或熔融法，本實(shí)施例選擇使用熔融法制備，方法如下取90g PVPk3tl加熱熔融，然后加入有效成分乳酸環(huán)丙沙星10g，邊加邊攪拌，待乳酸
14環(huán)丙沙星完全溶解，立即傾入-20°C 士5°C的低溫容器中冷卻，冷凍保持60分鐘，取出，轉(zhuǎn)移
至干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80目篩，得乳酸環(huán)丙沙星固體分散體。 實(shí)施例18以環(huán)丙沙星計(jì)0. 1 % W/V乳酸環(huán)丙沙星固體分散體注射液取注射用水約900ml加入實(shí)施例17制備的乳酸環(huán)丙沙星固體分散體12. 7g，加乙 二胺四乙酸二鈉0. 3g，混勻，加注射用水補(bǔ)足1000ml，混勻，灌裝，滅菌，即得0. 1 % W/V乳酸 環(huán)丙沙星固體分散體注射液。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。組分 用量實(shí)施例17制備的乳酸環(huán)丙沙星固體分散體 12. 7g 乙二胺四乙酸二鈉 0. 3g注射用水 至 1000ml
權(quán)利要求
一種獸藥固體分散體，其特征在于，所述固體分散體含質(zhì)量百分比1 35％的有效成分，與質(zhì)量百分比65 99％的水溶性載體；其中，所述的有效成分為喹諾酮類(lèi)化合物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物、氨基糖苷類(lèi)化合物、喹噁啉類(lèi)化合物中的任意一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸藥固體分散體，其特征在于，所述的有效成分中，喹諾酮類(lèi) 化合物為恩諾沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、沙拉沙星、二氟沙星及上述喹諾酮類(lèi)化合物的臨 床上或藥學(xué)上可接受的鹽中的任意一種，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物為泰樂(lè)菌素、替米考星、泰拉霉 素及上述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物臨床上或藥學(xué)上可接受的鹽中的任意一種，氨基糖苷類(lèi)化合物 為安普霉素及其臨床上或藥學(xué)上可接受的鹽中的任意一種，以及喹噁啉類(lèi)化合物為乙酰甲 喹。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸藥固體分散體，其特征在于，所述的水溶性載體為聚乙二 醇4000、聚乙二醇6000、聚維酮kl5、聚維酮k30、聚維酮k90、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、羥丙 甲纖維素、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇中的任意一種。
4.一種如權(quán)利要求1所述的獸藥固體分散體的制備方法，其特征在于，在有效成分中 加入水溶性載體，采用研磨法或熔融法或溶劑_噴霧干燥法制備獸藥 固體分散體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的研磨法為將有效成分和載體研磨 混合，研磨時(shí)間30-60分鐘，得獸藥固體分散體。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的熔融法為將所述的載體加熱熔融， 然后加入有效成分，邊加邊攪拌，待有效成分完全溶解，立即傾入-30°C -5°C的低溫容器 中冷卻，冷凍保持30 60分鐘，取出，轉(zhuǎn)移至干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80-120目篩，得獸藥 固體分散體。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶劑_噴霧干燥法，是將有效成分 和載體溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻得溶液；將此溶液噴霧干燥，得固體物；將得到的固體物 于40°C -60°C真空干燥箱中干燥2-3小時(shí)，即得獸藥固體分散體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的所述的獸藥固體分散體的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶 劑為乙醇、乙腈、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮一種或任意兩種的混合物。
9.一種如權(quán)利要求1所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，其特征在于，所述的 獸藥固體分散體可制備成口服給藥劑型及注射劑型；其中口服給藥劑型包括顆粒、可溶 性粉、片劑、膠囊、預(yù)混劑，注射劑型為注射液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，其特征在于，所述顆粒 的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料制成混合物，然后制粒得顆粒。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，其特征在于，所述片劑 的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料制成混合物，然后制粒得顆粒，加硬脂酸 鎂，混勻，壓片可制得片劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，其特征在于，所述可溶 性粉的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料，加工成粉末。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，其特征在于，所述膠囊 的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料，混合后加工成粉末或顆粒，裝入硬明膠 膠囊殼中制成。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，其特征在于，所述預(yù)混劑的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料及玉米芯粉、豆餅粉、豆粕粉、麩皮、米 糠或玉米粉。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的獸藥固體分散體在獸藥制備中應(yīng)用，其特征在于，所述注射 液的制備方法為，向所述固體分散體中加入藥物輔料，加工制成注射液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了獸藥固體分散體及其制備方法，本發(fā)明還公開(kāi)了固體分散體在獸藥制備中的應(yīng)用。本發(fā)明固體分散體可以提高高難溶性藥物的溶出速度和溶解度，提高藥物的吸收和生物利用度，掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖?。本發(fā)明方法制備的固體分散體及藥物，由于有效成分被包蔽于載體中，可以提高藥物的穩(wěn)定性，并還可以提高獸藥制劑的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/26GK101919804SQ201010248879
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月5日
發(fā)明者劉興金, 張曉會(huì), 張?jiān)S科 申請(qǐng)人:洛陽(yáng)惠中獸藥有限公司