專利名稱：用于口腔衛(wèi)生的復(fù)合顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口腔護(hù)理領(lǐng)域、更具體地用于牙膏和漱口劑(mouthwash)的功能 性復(fù)合顆粒，其具有活性成分，所述活性成分在口腔內(nèi)確保長期的抗微生物或抗菌作用并 因此減少牙菌斑形成和口臭。本發(fā)明還涉及制備這些復(fù)合顆粒的方法和它們用于制備口腔 衛(wèi)生制品的用途。
背景技術(shù)：
向牙膏和漱口劑中添加具有抗菌/抗微生物性質(zhì)的物質(zhì)以及其作用是眾所周知 的。然而，這些活性物質(zhì)的作用僅僅是短期的，因?yàn)樗鑫镔|(zhì)的濃度在口腔護(hù)理后快速下 降，微生物的生長和細(xì)菌的生長又立即開始。關(guān)于這一點(diǎn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，商品化的口腔護(hù)理產(chǎn) 品僅顯示出非常有限的在口腔中的長期作用，并且例如，通過在清潔牙齒后用水沖洗或者 例如通過喝飲料或通過進(jìn)食使大部分的活性物質(zhì)離開口腔。這樣的結(jié)果是，例如不能在較 長的時期內(nèi)防止口腔異味。為了達(dá)到持續(xù)的抗菌或抗微生物作用，這些活性成分必須被定位在口腔內(nèi)，并且 隨后在長時期內(nèi)以一致的方式按規(guī)定的濃度直接釋放于口腔中。到目前為止，活性物質(zhì)通常通過依托在微粒上和包裹在微粒上而被引入，所述微 粒繼而通過牙膏或漱口劑被引入口區(qū)。因此，例如，US2007/0036843公開了具有延遲釋放 的活性成分的供口部使用的組合物。W02007/024265和WO 2008/013757公開了基于聚合物 載體的用于口腔衛(wèi)生的組合物。WO 01/58416公開了具有不同復(fù)合顆粒的牙膏組合物，某些 所述復(fù)合顆粒包含活性成分。WO 2006/111761也公開了包含負(fù)載活性成分的微粒載體材料 的口腔衛(wèi)生制品，所述微粒載體材料意在確保所述活性物質(zhì)的延遲釋放。以上引用的文獻(xiàn) 中所描述的方法不適用于確?？谇恍l(wèi)生制品的足夠的長期作用。在這些方法中，實(shí)際上，目 的是改善活性成分從載體材料上的延遲釋放。然而，如果僅僅在短時間后顆粒就被從口腔 中沖洗走，那么這樣做是無效的。而且，現(xiàn)有技術(shù)中使用的顆粒經(jīng)常很大以致在嘴里產(chǎn)生 “砂質(zhì)”感覺。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供創(chuàng)新的復(fù)合顆粒，其能改善它們包含的活性成分的長 期作用。另一個目的是提供用于制備這些活性成分的方法。一個特別的目的是改善活性成分在口腔中的長期抗微生物或抗菌作用。從隨后的說明、實(shí)施例和權(quán)利要求書的整個上下文中，其他未清楚地描述的目的 會變得清晰。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，一方面，通過發(fā)生在口腔粘膜中的所述復(fù)合顆粒與粘液 (mucosa)的高水平的相互作用，可以達(dá)成足夠的長期作用——即所述活性成分在口腔中的 足夠長的剩余——所需的基本先決條件。然而，另一方面，本發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，復(fù)合顆粒—— 當(dāng)它們具有特定的大小時——可以被容納在牙齒之間以及口腔中的小穴中，并因此在較長的時期內(nèi)保留在口腔中。這兩種作用當(dāng)然可以結(jié)合，導(dǎo)致特別的優(yōu)勢。最后，當(dāng)所述復(fù)合顆 粒不僅在口腔中保留足夠長的時間，而且它們本身又確保活性成分的延遲釋放時，上述作 用可進(jìn)一步增強(qiáng)。因此，通過使用特制的復(fù)合顆粒，可以確?？谇蛔o(hù)理產(chǎn)品的長期作用的明 顯改善。因此，本發(fā)明提供作為牙膏和漱口劑的添加劑的復(fù)合顆粒，其特征在于，它們包含-無定形SiO2多孔載體，其平均粒徑為3-50μ m、優(yōu)選4_40 μ m、更優(yōu)選5_30 μ m、 非常優(yōu)選6-25 μ m，且其比表面積為50-550m2/g、優(yōu)選100-500m2/g、更優(yōu)選150-500m2/g，-和至少一種包封材料，所述包封材料在口腔中活化后釋放活性物質(zhì)，并且/或者所述復(fù)合顆粒還包含至 少一種活性物質(zhì)。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明的復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，使至少一種多孔 的無定形二氧化硅與至少一種包封物質(zhì)和/或與至少一種活性成分接觸。本發(fā)明還提供本發(fā)明的復(fù)合顆粒用于制備口腔衛(wèi)生制品的用途。最后，本發(fā)明提供口腔衛(wèi)生制品，優(yōu)選地提供牙膏、漱口劑、口腔凝膠劑或口腔噴 霧劑，它們包含至少一種本發(fā)明的復(fù)合顆粒，優(yōu)選地包含5重量％ -15重量％所述復(fù)合顆 粒。從以下說明、實(shí)施例和權(quán)利要求書的整個上下文中，本發(fā)明的其它主題會變得清 晰。本發(fā)明的復(fù)合顆粒的優(yōu)點(diǎn)是，由于粒徑小，它們不會在嘴里產(chǎn)生“砂質(zhì)”感覺。而 且，這樣的小粒徑確保所述顆粒能容納在口腔的“袋子”內(nèi)并且所述顆粒因此在口腔中保留 足夠長的時間。在使用粘膜粘附性包封物質(zhì)的情況下，可進(jìn)一步改善在口腔內(nèi)的粘著。通過選擇合適的二氧化硅或不同的二氧化硅顆粒的混合物作為載體材料，可以改 變例如所述活性成分從所述載體的孔的擴(kuò)散。而且，通過選擇所述包封材料，可以改變釋放 機(jī)制，所以本發(fā)明的復(fù)合顆粒可以靈活地適應(yīng)具體活性成分的要求。通過選擇二氧化硅作為載體材料，不僅可以實(shí)現(xiàn)上述靈活性，還可以就所述復(fù)合 顆粒而言達(dá)到高的機(jī)械穩(wěn)定性，帶來的結(jié)果是，例如當(dāng)包含在牙膏或漱口劑中時或當(dāng)用牙 刷清潔牙齒時，它們會存留而且不失去延遲釋放活性成分的能力。本發(fā)明的復(fù)合顆?？梢载?fù)載多種不同的活性成分，因此可被廣泛使用。本發(fā)明的復(fù)合顆粒還具有以下優(yōu)點(diǎn)它們能在數(shù)小時內(nèi)連續(xù)在口腔中釋放活性成 分。


圖1顯示X-射線光電子能譜測定法XPS/ESCA的原理。 圖2顯示三氟乙酸的XPS/ESCA能譜。
圖3顯示通過本發(fā)明的方法制備的負(fù)載20重量％ 2-Μ 的Sipernat 50的XPS概要能譜。
圖4顯示在CaCl2或NaCl溶液中，離子交換引發(fā)的鋅從藻酸鋅中的釋放的時間曲線。 可以看到，即使在24小時后，仍然在釋放活性成分，因此，長期作用得以保證。
圖5顯示6小時后，抗衡離子濃度在離子交換引發(fā)的鋅從本發(fā)明的復(fù)合顆粒的藻酸鋅 中的釋放中的作用。
5圖6顯示本發(fā)明的復(fù)合顆粒對金黃色葡萄球菌的活性測試。其中，測試微生物是金黃 色葡萄球菌(革蘭氏陽性)，并在搖瓶中測試微生物計(jì)量的對數(shù)式減少。
具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)說明本發(fā)明的主題。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所使用的術(shù)語“包封物質(zhì)”、“包 封材料”和“保護(hù)性物質(zhì)”是同義的。所使用的術(shù)語“活性成分”和“活性物質(zhì)”也是同義的，并且表示能在口腔中產(chǎn)生抗 菌和/或抗微生物作用的實(shí)體或者在口腔中傳播特定的氣味和/或特定的香味的實(shí)體。本發(fā)明的復(fù)合顆粒包含由多孔SiO2、優(yōu)選地由無定形SiO2、更優(yōu)選地由沉淀二氧 化硅、熱解法二氧化硅、基于熱解法二氧化硅制備的二氧化硅、或硅膠、或這些物質(zhì)的混合 形式組成的載體材料。特別優(yōu)選使用根據(jù)EP1398301 A2或EP 1241135 Al或EP 1648824 Al或EP 0798348 Al或EP 0341383A1或EP 0922671A1的沉淀二氧化硅。所述申請的主題 由此明確地包括在本說明書中。而且，特別優(yōu)選使用已經(jīng)特別開發(fā)的作為用于牙膏制劑的磨料或增稠組分的二 氧化硅。這些二氧化硅具有以下優(yōu)點(diǎn)它們可以特別好地包含在牙膏制劑中。它們的例 子是已知的來自Evonik Degussa的商品名為Sident 或來自Rhodia Chimie的商品名 為Tixosil 或來自Huber的商品名為Zeodent 的那些。用作牙膏填料的硅膠同樣地已 在市場上存在很長時間。除了上述二氧化硅以外，也可以使用已開發(fā)的作為載體材料的那 些，諸如來自Evonik Degussa的各種Sipemat 。特別優(yōu)選使用來自Evonik Degussa的
Sident 22S和丨或 Sipemat 50S。類似地，優(yōu)選地，可以使用熱解法二氧化硅的專門噴霧干燥的顆粒。非常特 別地優(yōu)選的是由Evonik Degussa以商品名AEROPERL 銷售的那些；特別優(yōu)選 的是AERC)PERL 300/30。在EP 0725037中描述了由熱解法二氧化硅制備此類 AEROPERL 產(chǎn)品，該文獻(xiàn)的內(nèi)容由此明確地包括在本發(fā)明的說明書中。然而，重要的是，根據(jù)本發(fā)明使用的二氧化硅具有3-50 μ m、優(yōu)選4_40 μ m、更優(yōu)選 5-30 μ m、非常優(yōu)選6-25 μ m、特別優(yōu)選6_20 μ m、非常優(yōu)選6_14 μ m的平均粒徑d50。這確保 應(yīng)用時不會在嘴里產(chǎn)生“砂質(zhì)”感覺。而且，該粒徑確保在所述顆粒內(nèi)部中的孔不是太長， 由此允許足夠迅速地吸收活性成分和包封物質(zhì)。為了具有足夠的載體容量，本發(fā)明的二氧化硅具有50-550m2/g、優(yōu)選100-500m2/ g、更優(yōu)選150-500m2/g的BET表面積。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氧化硅具有200-400g/100g、優(yōu)選 250-350g/100g的DBP數(shù)。DBP數(shù)是二氧化硅的分散能力的量度。而且，太高的DBP數(shù)導(dǎo)致
牙膏過分變稠。當(dāng)用于牙膏制劑時，同樣優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的二氧化硅具有1. 43-1. 47、優(yōu) 選1. 44-1. 46、非常優(yōu)選1. 45-1. 46的折射率。該折射率應(yīng)該盡可能接近牙膏的折射率以避 免其中出現(xiàn)不希望的混濁。非常特別優(yōu)選地，所述載體材料具有兩種或多種上述物理化學(xué)性質(zhì)的組合，非常 優(yōu)選地具有所有上述性質(zhì)的組合。
所述載體材料的最重要的功能是容納和攜帶所述活性物質(zhì)和所述包封材料。關(guān)于 這一點(diǎn)的目的是達(dá)到所述微粒在最終制劑中的高機(jī)械穩(wěn)定性和相應(yīng)的分散能力?？梢允褂玫幕钚猿煞质蔷哂锌咕?或抗微生物性質(zhì)的那些。它們的例子如下二雙胍類(bisbiguanide)、二吡啶類、嘧啶類、度米芬、苯甲烴銨和芐乙銨、生物堿 類、重金屬離子諸如鋅離子和銅離子、表面活性物質(zhì)諸如月桂基硫酸鹽和月桂基肌氨酸鹽以 及脫氧膽酸鹽；三氯生、酚類化合物諸如桉葉腦、己雷瑣辛、薄荷醇、水楊酸甲酯、苯酚、2-苯 基苯酚和麝香草酚；抗生素諸如紅霉素、卡那霉素、甲硝唑、尼達(dá)霉素、螺旋霉素和四環(huán)素、酶 類諸如淀粉葡糖苷酶、葡萄糖氧化酶和非水溶性葡聚糖酶(mutanase)、氯己定的鹽。另外可以使用有氣味的物質(zhì)，諸如薄荷醇、薄荷油、香茅油和檸檬烯，或香料，諸如 薄荷醇、薄荷油、香葉醇和檸檬烯，作為活性成分。所述活性成分可以已經(jīng)存在于本發(fā)明的復(fù)合顆粒中，但是，所述活性成分也可以 化學(xué)結(jié)合的形式存在并且僅僅在活化后才在口腔里產(chǎn)生和/或釋放。這種情況的一個例子 是使用藻酸鋅作為包封物質(zhì)。通過在口腔里的離子交換，即，通過與唾液接觸，鋅離子被唾 液中存在的陽離子諸如鈉或鉀或鈣離子替代。這不僅具有消除藻酸鋅的凝膠化的作用—— 因此溶解保護(hù)性的包封，而且具有釋放作為抗微生物物質(zhì)的鋅離子的作用。在下文中描述 了其它例子。特別優(yōu)選在有機(jī)溶劑或水中的溶解度為20_300g/l或熔點(diǎn)低于200°C的活性成分。因此，本發(fā)明包括至少一種活性成分被吸收在其中的復(fù)合顆粒，以及所述活性成 分以化學(xué)結(jié)合的形式存在于其中的復(fù)合顆粒，以及其中既有活性成分又有化學(xué)結(jié)合的活性 成分的復(fù)合顆粒。本發(fā)明的復(fù)合顆粒包含至少一種包封材料。該包封材料的一個作用是控制所述活 性成分的釋放機(jī)制。因此，可以使用通過酶促反應(yīng)降解并因此而溶解的包封材料。這些包封材料的例 子是多糖，它們被口腔中存在的α-淀粉酶裂解。其它包封材料諸如聚電解質(zhì)因ρΗ變化而改變，以致它們釋放出所述活性成分， 或者，它們?nèi)芙饣蜃兊脤τ谒龌钚猿煞謥碚f是可滲透的。另一類可能的包封物質(zhì)不溶解，但是可使所述活性成分?jǐn)U散通過包封層，結(jié)果是 所述活性成分延時釋放到口腔中。它們的例子是由凝膠化的藻酸鹽、果膠、支鏈淀粉、糖原、 甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、硬脂酸和其它脂肪酸、脂肪醇、明膠和Eudragit制成的水 凝膠。對于第四類，例如在與唾液接觸后，在口腔中發(fā)生離子交換。這種情況的一個例子 是藻酸鋅。通過鋅離子與陽離子諸如鈉或鈣離子的交換，藻酸鹽的凝膠被溶解并釋放鋅離 子。這些鋅離子本身構(gòu)成活性成分?；蛘?，在凝膠衣溶解后，所述復(fù)合顆粒中存在的其它活 性成分也可以從所述復(fù)合顆粒中逸出。在這種情況下，那么，可同時從所述復(fù)合顆粒中釋放 例如兩種或更多種活性成分。通過離子交換活化的包封物質(zhì)的其它例子是聚苯乙烯磺酸 鹽、沸石或合成樹脂。因此，可以通過例如合適地選擇陽離子和/或所包含的離子的方式來 改變所述活性物質(zhì)。最后，還包括釋放所述活性成分并/或因?yàn)闇囟鹊淖兓兊脤τ谒龌钚猿煞謥碚f是可滲透的包封材料。這些包封材料的例子是易熔的飽和脂肪酸諸如癸酸或月桂酸、 月桂醇、肉豆蔻醇；在批準(zhǔn)的情況下，不飽和脂肪酸諸如反油酸、低摩爾質(zhì)量的聚乙二醇、或 蠟。特別優(yōu)選的包封材料可以從水溶液中被施加到載體顆粒上，但是在施加后在水中 顯示出低的溶解度。這允許高的儲存穩(wěn)定性并非常有效地防止活性成分的不希望的釋放。 而且，它使制備所述復(fù)合顆粒變得容易。它們的例子是凝膠化的多糖。特別優(yōu)選的包封材料是藻酸鋅、直鏈淀粉或羥甲基丙基纖維素。如以上已顯示的，本發(fā)明包括復(fù)合顆粒，其包含所述載體材料和至少一種包封材 料、通過在口腔中活化從所述包封材料中釋放的活性成分。然而，還包括這樣的實(shí)施方案， 其中，所述復(fù)合顆粒包含所述載體材料、至少一種活性成分和至少一種通過活化釋放其它 活性成分的包封材料。在這些情況下，所述活性成分可以是相同或不同的。再一個實(shí)施方 案的特征是，所述復(fù)合顆粒包含所述載體材料、至少一種活性成分和至少一種不釋放其它 活性成分的包封材料。同樣地，本發(fā)明包括以上實(shí)施方案的混合形式。因此，例如，本發(fā)明 的復(fù)合顆粒還可以包含所述載體材料、至少一種活性成分、至少一種通過活化釋放其它活 性成分的包封材料、和至少一種不釋放其它活性成分的包封材料。通過選擇所述包封材料和所述載體材料，可以控制釋放機(jī)制。因此，例如載體材料 的選擇影響所述活性成分可以溶出所述孔的速率。包封材料的選擇同樣地影響釋放速率。 因此，例如，通過選擇兩種包封材料——最外層的一種通過活化釋放活性成分的包封材料， 和允許另一種活性成分從所述載體的孔擴(kuò)散受控(diffusion-controlled)地釋放的下面 的一層，就可以首先從最上面的包封層快速釋放所述活性成分，然后通過擴(kuò)散緩慢地從所 述孔釋放所述活性成分。本發(fā)明的復(fù)合顆粒優(yōu)選地包含至少一種具有粘膜粘附性的包封材料，該包封材料 增加或允許所述顆粒與在口腔中的粘膜中存在的粘液的附著。這確保本發(fā)明的顆粒以足夠 的量在口腔中保留足夠長的時間。在一個替代的實(shí)施方案中，不存在具有粘膜粘附性的包封材料。然而，由于粒徑 小，在這種情況下，本發(fā)明的復(fù)合顆粒也能使自己位于牙齒之間以及口腔中的小穴和凹陷 中，其方式使它們以足夠的量在口腔中保留足夠長的時間。特別優(yōu)選的是，不僅使用二氧化硅載體材料，而且還使用被批準(zhǔn)用于化妝品領(lǐng)域 的包封材料，優(yōu)選用于食品領(lǐng)域和化妝品領(lǐng)域的包封材料。從以上所示的可能的組合，本發(fā)明的復(fù)合顆粒出現(xiàn)多種可能的結(jié)構(gòu)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述結(jié)構(gòu)是被稱為核-殼結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，其中，所述載體 材料任選地與被引入到所述孔中的包封材料和/或活性成分形成所述核，該核被至少一種 包封材料(殼)盡可能完全地包封。第二個特別優(yōu)選的實(shí)施方案的值得注意之處是，一種或多種活性成分和一種或 多種包封物質(zhì)主要被安排在所述多孔SiO2載體的孔中，使得如產(chǎn)品體系的最外部原子層 的XPS分析所證明的，所述產(chǎn)品體系的外表面的至少一部分、優(yōu)選至少10%、更優(yōu)選至少 15%、非常優(yōu)選至少20%由所述載體材料形成。在這個實(shí)施方案中，本發(fā)明的復(fù)合顆粒具有機(jī)械上非常穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。而且，通過控 制所述載體的孔結(jié)構(gòu)和通過選擇所述活性成分，可以調(diào)節(jié)所述活性成分在較長時間內(nèi)的擴(kuò)散受控釋放。而且，在這第二個實(shí)施方案中，本發(fā)明的復(fù)合顆粒還具有以下優(yōu)點(diǎn)它們可以出色 地包含在口腔衛(wèi)生制品諸如牙膏中。實(shí)際上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇已開發(fā)的作為用于牙 膏的添加劑并為此目的而優(yōu)化過的載體材料時，本發(fā)明的復(fù)合顆?？梢园诳谇恍l(wèi)生制 品中發(fā)揮特別優(yōu)良的效果。不受任何具體理論的約束，本發(fā)明人的觀點(diǎn)是所述活性成分和 所述包封物質(zhì)主要地至全部地存在于所述載體的孔中以及所述添加劑的大部分外表面仍 由所述載體材料形成的事實(shí)，意味著這樣的包含性質(zhì)使得如同所述載體中不存在活性成分 或不存在包封物質(zhì)一樣。這可以通過基本上僅在牙膏制劑的其它組分和所述載體材料之間 發(fā)生的相互作用來解釋。所述包封物質(zhì)主要地——換句話說，基于各種情況下所用活性成分的量，優(yōu)選地 以至少30重量％、更優(yōu)選地以50重量％、非常優(yōu)選地以70重量％的程度——容納在事先 用活性成分浸漬的載體材料的孔中。在該實(shí)施方案中，特別優(yōu)選所述顆粒的表面上不存在 活性成分。因此，本發(fā)明的添加劑優(yōu)選地以在所述孔中形成位置更接近所述載體材料的核 的活性成分層和位置偏向所述載體材料的外表面的保護(hù)層為特點(diǎn)。因此，所述活性成分被 保護(hù)不受來自其環(huán)境的影響。因此，優(yōu)選根據(jù)最外原子層的XPS測量，本發(fā)明的產(chǎn)品體系的 外表面上不存在活性成分，或所述外表面的最多10%、優(yōu)選最多5%、更優(yōu)選最多被活 性成分覆蓋。這對于特定的應(yīng)用是特別有利的，在所述應(yīng)用中，活性成分部分不引起任何過 早的、不希望的反應(yīng)并且不對人、動物或植物施加不期望的、有害的作用。在這第二個實(shí)施 方案中，這可以確保特別好的作用。關(guān)于所述保護(hù)體系的作用模式，如以上在所述包封物質(zhì)的說明中所述的，可以假 定所述包封物質(zhì)封閉了已部分地負(fù)載活性成分的所述多孔載體的孔。部分溶解或部分破壞 所述孔的這種封閉后，可以釋放出所述活性成分。優(yōu)選形成所述活性成分的保護(hù)體系，使得 所述保護(hù)體系按照以上定義的機(jī)制之一溶解，由此使所述活性成分被釋放。然而，也優(yōu)選本 發(fā)明的添加劑具有基質(zhì)形式的保護(hù)體系，所述活性成分可以擴(kuò)散通過所述基質(zhì)并且/或者 水可以通過所述基質(zhì)接觸所述活性成分。由于所述保護(hù)體系主要地或完全地容納在所述載體材料的孔中，所以本發(fā)明的抗 微生物復(fù)合顆粒是外表面上干燥的粉末，優(yōu)選地是自由流動的粉末。這表示該產(chǎn)品的自由 流動性的值為1-4、優(yōu)選1-3、更優(yōu)選1-2、非常優(yōu)選1，所述自由流動性是使用DIN 53492流 動漏斗測量的——還可參見后面的測量方法的說明。因此，本發(fā)明的添加劑具有特別好的 加工性和運(yùn)輸性。不論本發(fā)明的復(fù)合顆粒是否具有核_殼結(jié)構(gòu)或是否按照所述第二個實(shí)施方案來 配置，已被證明有利的是保護(hù)體系與活性成分的重量比為10 1-1 10。該理想的比率 取決于所述活性成分、所述載體材料和所述包封物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)和物理化學(xué)性質(zhì)，并且可 以通過簡單的一系列實(shí)驗(yàn)來確定各種材料組合的該比率。更高的載體材料負(fù)荷可能意味著 不能再向所述孔中引入足夠的保護(hù)性物質(zhì)。太低的負(fù)荷在經(jīng)濟(jì)上是不合理的。特別優(yōu)選 地，保護(hù)體系與活性成分的重量比率是10 1-1 10、非常優(yōu)選5 1-1 5、更特別優(yōu)選 2:1-1: 3。除了所述重量比率之外，根據(jù)材料的組合，觀察DBP吸收和被吸收的活性成分的 量之間的規(guī)定的比例可能是有利的。不受任何具體理論的約束，本發(fā)明人的觀點(diǎn)是DBP、要
9被吸收的活性成分和所述保護(hù)性物質(zhì)在所述載體材料的孔中經(jīng)常具有類似的空間占有率 (space occupancy)并且穿過類似尺寸的孔。因此，該比例提供關(guān)于在所述包封材料可到達(dá) 的孔中還存在多少空間的信息，因此該比例能夠確保足夠量的活性成分和保護(hù)性物質(zhì)可以 被引入到所述孔中。因此，已被證明有利的是基于所述多孔載體的DBP吸收，所述多孔載 體的活性成分負(fù)荷是至少10重量％ -90重量％、優(yōu)選10重量％ -80重量％、更優(yōu)選20重 量％ -70重量％、非常優(yōu)選30重量％ -60重量％。在一個特別的實(shí)施方案中，基于所述多 孔載體的DBP吸收，所述多孔載體的活性成分負(fù)荷是1重量％ -9重量％。如已經(jīng)解釋的，在所述第二個實(shí)施方案中，本發(fā)明的復(fù)合顆粒的本質(zhì)特征是最大 量的所述保護(hù)性物質(zhì)存在于所述載體材料的孔中而不是附著在所述載體材料的表面上。通 過這種方式，可以防止所述保護(hù)體系因?yàn)槔缒p而被破壞和失效。由于相同的原因，已 被證明有利的是規(guī)定保護(hù)性物質(zhì)相對于所述載體材料的DBP吸收的吸收量。已被證明特 別有利的是基于所述多孔載體的DBP吸收，所述多孔載體的包封物質(zhì)負(fù)荷是至少10重 量％ -90重量％、優(yōu)選10重量％ -80重量％、更優(yōu)選20重量％ -70重量％、非常優(yōu)選20重 量％ -50重量％。如果該負(fù)荷太低，那么根據(jù)所述載體材料的孔結(jié)構(gòu)，所述保護(hù)體系的作用 可能會降低。保護(hù)體系的量太高可能對定向滅活(targeted deactivation)具有不利后果 并且/或者是經(jīng)濟(jì)上無效的，因?yàn)槟康氖侨菁{最大量的活性成分和最小量的保護(hù)性物質(zhì)。不論本發(fā)明的復(fù)合顆粒是否具有核_殼結(jié)構(gòu)或是否按照所述第二個實(shí)施方案來 配置，它們可以包含一種或多種活性成分，并且所述活性成分可以作為均勻的混合物或以 層的形式存在于所述多孔載體中。在層形式的變體的情況下，可以存在兩個、三個或多個 層，它們在所述活性成分的性質(zhì)和組成方面可以不同。本發(fā)明的復(fù)合顆粒可以通過使至少一種多孔的無定形二氧化硅與至少一種包封 物質(zhì)接觸，或與至少一種活性成分和至少一種包封物質(zhì)接觸來制備。在本發(fā)明的復(fù)合顆粒包含活性成分的情況下，其應(yīng)用可以如下進(jìn)行在液態(tài)活性成分的情況下，可以直接將所述活性成分引入所述載體材料中。為此， 可以將所述載體材料置于合適的混合器中，并且可以通過計(jì)量、滴加、噴霧等方式加入所述 活性成分。相應(yīng)的技術(shù)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。在非液態(tài)活性成分的情況下，可以將它們分散在分散介質(zhì)中或溶解在溶劑中。然 后，通過例如浸漬使所述載體材料與所述溶液或分散體接觸，或者，將所述溶液或分散體噴 射在所述載體上，因此將所述活性成分與所述溶劑或分散介質(zhì)一起引入所述載體的孔中。 隨后，通過例如蒸發(fā)除去所述溶劑或分散介質(zhì)。在本發(fā)明的方法的一個變體中，所述活性成分本身實(shí)際上在所述載體材料內(nèi)產(chǎn) 生。這可以通過將所述活性成分的一種或多種前體引入所述載體材料中，然后通過化學(xué)反 應(yīng)或物理曝露產(chǎn)生所述活性成分來實(shí)現(xiàn)。物理曝露可以是例如在高溫下的熱處理(煅)。在所述載體內(nèi)的活性成分的化學(xué)合成的一個例子是使所述載體負(fù)載藻酸鈉并隨 后負(fù)載ZnCl溶液，由此在所述載體的孔中形成作為活性物質(zhì)的藻酸鋅。將非液態(tài)活性成分吸收到所述載體材料中的另一個方法是使所述活性成分熔化， 使得所述載體材料吸收熔化的活性成分。然而，這種方法僅適用于能夠熔化且不發(fā)生分解 的活性成分。如已經(jīng)觀察到的，特別優(yōu)選本發(fā)明的復(fù)合顆粒的外表面上不具有任何活性成分。外表面表示不是由所述載體顆粒內(nèi)部的孔或其它空穴形成的表面。這可以通過用其中可溶 解所述活性成分的溶劑洗滌負(fù)載的顆粒來實(shí)現(xiàn)。該洗滌操作必須受到控制使得它足夠迅 速，基本上只有附著在所述顆粒的表面上的活性成分被洗去，而不會洗去被引入所述孔內(nèi) 的活性成分。由于活性成分從所述孔的釋放是擴(kuò)散受控的，即受慢過程的控制，所以，在快 速洗滌中僅有少量活性成分被從所述孔中浸出?；蛘撸€可以抑制附著在所述載體顆粒表 面上的活性成分。這可以例如通過與合適的試劑的化學(xué)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。以上定義的活性成分可以用于本發(fā)明的方法中。本發(fā)明的復(fù)合顆粒包含至少一種包封材料，所述包封材料I)作為殼或多層殼施加到所述載體上，所述載體任選地?cái)y帶活性成分的負(fù)荷，或 者II)部分地施加到所述孔中并部分地作為殼或多層殼施加到所述載體上，所述載 體任選地?cái)y帶活性成分的負(fù)荷，或者III)主要容納在任選地?cái)y帶活性成分的負(fù)荷的載體的孔內(nèi)，其方式使得如產(chǎn)品體 系的最外部原子層的XPS分析所證明的，所述復(fù)合顆粒的外表面的至少一部分、優(yōu)選至少 10%、更優(yōu)選至少15%、非常優(yōu)選至少20%由所述載體材料形成。在情況I)和II)中，首先如上所述地形成活性成分的負(fù)荷。在方法I)的情況下， 所述孔可以完全地填充活性成分；在方法II)的情況下，所述孔的體積的至少一部分必須 保持空閑以用于所述包封材料。在使用包含化學(xué)結(jié)合的活性成分的包封材料，即在口腔中活化后能釋放活性成分 的包封材料的情況下，不需要預(yù)先負(fù)載其它活性成分。在這種情況下，所述孔可以完全被該 包封材料填充，而且，如此填充的載體顆粒被相同的或不同的包封材料的殼包封。在方法變體I)和II)中，優(yōu)選地施加所述包封材料使得所述顆?；旧贤耆亍?優(yōu)選完全地被所述包封材料包裹。這可以例如如下實(shí)現(xiàn)a)在固體混合裝置(unit)中引入至少一種載體材料b)任選地將所述固體混合裝置抽空c)任選地用至少一種包封材料預(yù)浸漬所述載體材料，達(dá)到最大50重量％的吸收 值(對應(yīng)于DBP數(shù))d)任選地在所述固體混合裝置中加入至少一種活性成分e)任選地用活性成分浸漬所述載體f)任選地抑制附著在所述載體材料的外顆粒表面上的活性成分，和/或洗滌和/ 或干燥g)加入至少一種包封材料h)用至少一種包封材料浸漬所述載體直到所述材料不能再被所述顆粒吸收并且 粉末的流動性發(fā)生改變i)任選地洗滌和/或干燥j)任選地反應(yīng)性地抑制附著在所述載體材料的外顆粒表面上的活性成分，和/或 洗滌和/或干燥。在方法III)的情況下，本發(fā)明的方法優(yōu)選地包括以下步驟a)在固體混合裝置中引入至少一種載體材料
b)任選地將所述固體混合裝置抽空c)任選地用至少一種包封材料預(yù)浸漬所述載體材料，達(dá)到最大50重量％的吸收 值(對應(yīng)于DBP數(shù))d)任選地在所述固體混合裝置中加入至少一種活性成分e)任選地用活性成分浸漬所述載體f)任選地抑制附著在所述載體材料的外顆粒表面上的活性成分，和/或洗滌和/ 或干燥。g)加入至少一種包封材料h)用至少一種包封材料浸漬所述載體i)任選地洗滌和/或干燥j)任選地反應(yīng)性地抑制附著在所述載體材料的外顆粒表面上的活性成分，和/或 洗滌和/或干燥?？捎糜诓襟Ea)中的固體混合裝置的例子包括以下這些捏和機(jī)、槳式干燥機(jī)、翻 滾攪拌機(jī)、立式混合機(jī)、槳式混合機(jī)、Schugi混合機(jī)、水泥拌合機(jī)、蓋里克(Gericke)連續(xù)混 煉機(jī)、Eirich混捏機(jī)和/或Silomixer。根據(jù)所述保護(hù)體系和所述活性成分，所述混合裝置 中的溫度優(yōu)選地是5°C -250°C。步驟b)是任選的，即不是一定需要實(shí)施。然而，通過在加入所述載體材料后將所 述固體混合裝置抽空，可以抽空所述載體材料的孔并排出其中所含的氣體或空氣，由此實(shí) 現(xiàn)用活性成分和包封材料更完全地填充所述載體材料。步驟c)是任選的并根據(jù)所述載體材料存在的孔結(jié)構(gòu)來實(shí)施。為了本發(fā)明的保護(hù) 體系的效率，所述孔必須盡可能完全地用包封材料在外面封閉，以使所述保護(hù)活性成分免 于與溶劑接觸。在大多數(shù)多孔載體材料中，所述孔在或多或少地復(fù)雜的系統(tǒng)中彼此相通。因 此，所述載體材料內(nèi)部的窄孔(由于例如粘度的原因，活性成分和保護(hù)性物質(zhì)都不能滲透 入這些孔)可以與已經(jīng)有所述活性成分滲透入其中的孔相通。通過這種方式，所述活性成 分，雖然不能溶出它被引入的實(shí)際的孔，應(yīng)該還是可以通過更小的“二級孔”在所述載體的 內(nèi)部與溶劑接觸并因此還是可以在某種程度上溶出。通過所述載體材料與所述包封材料的 預(yù)浸漬，可以防止此類不希望的作用，因?yàn)樵谒龌钚猿煞直晃罩巴ㄟ^這種方式可以 封閉“副通道(side channel)”。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，以溶液的形式或作為熔化物引 入保護(hù)性物質(zhì)。在步驟d)中，任選地，即，在所述復(fù)合顆粒含有至少一種不從所述包封材料中釋 放的活性成分的情況下，一種活性成分或者兩種或多種活性成分被加入到所述固體混合裝 置中。如果要加入兩種或多種活性成分，那么，它們可以同時或連續(xù)加入。當(dāng)它們是液態(tài)時， 可以直接地或作為熔化物、或者作為溶液或以分散體或懸浮液的形式加入這些活性成分。 可以使用的活性成分是以上更詳細(xì)地描述的所有活性成分。在步驟e)中，任選地，即，在所述復(fù)合顆粒含有至少一種不從所述包封材料中釋 放的活性成分的情況下，所述活性成分被引到所述載體材料和/或預(yù)浸漬的載體材料之中 /之上。在這種情況下，使混合時間/摻合時間確保所述活性成分最大程度地滲透入所述孔 中或完全地附著。當(dāng)根據(jù)DIN 53492——還可參見后面的測量方法的說明——使用流動漏 斗測量的產(chǎn)品的自由流動性的值為1-4、優(yōu)選1-3、更優(yōu)選1-2、非常優(yōu)選1時，結(jié)束用活性成分進(jìn)行的浸漬。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述活性成分溶解在溶劑中，將溶液施加到所述載體之中/之上，并干燥所得的產(chǎn)品以除去所述溶劑。在方法變體I)中，所述孔可以用活性成分完全填充，因?yàn)樗鲱w?；旧贤耆?、 優(yōu)選地完全被所述包封材料包封。在本發(fā)明的一個特別的方法變體III)中，所述活性成分和所述保護(hù)體系主要地 或完全地包含在所述載體材料的孔中，所以，所述載體材料的部分外表面是裸露的。在這種 情況下，所述孔可以不被活性成分完全填充。由于在步驟e)中的浸漬過程中，即，在將所述活性成分引入到所述孔中的過程 中，通常不能防止至少少量活性成分的分子附著到所述載體的外表面上，所以，可以切合實(shí) 際的是，在任選的步驟f)中抑制這些活性成分分子，或者通過洗滌將它們從所述載體的外 表面除去，以確保活性成分實(shí)際上僅存在于所述孔中。在抑制的情況下，通過相應(yīng)的反應(yīng)物 使存在于所述表面上的活性成分反應(yīng)，以形成非反應(yīng)性物質(zhì)。在洗滌的情況下，通過合適的 溶劑洗去所述活性成分。根據(jù)活性成分，兩個或多個洗滌操作是必需的。在已經(jīng)以溶液或 懸浮液的形式加入活性成分的情況下，優(yōu)選在加入所述保護(hù)性物質(zhì)之前，優(yōu)選通過抽空或 烘焙的方式除去溶劑。在步驟g)中，將一種包封材料或者兩種或多種包封材料加入所述固體混合裝置 中。如果要加入兩種或多種包封材料，那么，它們可以同時或連續(xù)加入。當(dāng)它們是液態(tài)時，可 以直接地或作為熔化物、或者作為溶液或以分散體或懸浮液的形式加入這些包封材料。在 一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，以溶液的形式或作為熔化物引入所述包封材料。在方法變體I)和II)中，加入的包封材料的量和混合時間足夠確保所述顆?；?上完全地、優(yōu)選完全地被所述包封材料包封，即已形成核-殼結(jié)構(gòu)。在其中所述包封材料主要容納在所述孔內(nèi)的方法變體III)中，在步驟h)中必須 確保所述孔盡可能完全地被填充，因?yàn)閺乃鲚d體顆粒的表面通到核心的孔通過孔間通道 彼此相通，這些孔傳輸溶劑并因此可能導(dǎo)致所述活性成分的釋放。在已經(jīng)以溶液或懸浮液 的形式加入包封材料的情況下，優(yōu)選通過抽空或烘焙除去溶劑。為了除去過量的包封材料，特別是在方法變體C)中，必要時可以在步驟i)中進(jìn)行 洗滌步驟和隨后干燥。根據(jù)所述活性成分和保護(hù)體系，可能切合實(shí)際的是在施加保護(hù)層后，即在步驟j) 中實(shí)施該抑制和/或洗滌操作，而不是在步驟f)中抑制和/或洗去附著在所述載體外表面 上的活性成分。通常，在步驟j)中相較于在步驟f)中實(shí)施所述洗滌和/或抑制會更有效， 因?yàn)椋诓襟Eg)中所述孔已被所述包封材料封閉，所以在步驟j)中僅是附著在外表面上的 活性成分分子被除去。還可以在步驟f)和步驟j)中都實(shí)施洗滌和/或抑制。還可以在步 驟f)和/或步驟j)中實(shí)施洗滌和抑制。在特定的情況下，重復(fù)實(shí)施步驟b)_e)和/或g)_h)，并且，在重復(fù)步驟d)和e)和 /或g)和h)的情況下，可以各自使用相同的或不同的活性材料和/或包封材料。而且，有 利的是，在步驟c)、d)、e)、g)和h)中選擇包封材料和/或活性成分以及混合條件，使得所 述活性成分和/或包封材料總是保持液態(tài)并且不在所述顆粒的表面上變干或結(jié)晶析出。在本發(fā)明的方法的一個特別的實(shí)施方案中，不是在步驟a)之后而是在步驟a)之 前實(shí)施步驟d)，即在被引入所述固體混合裝置之前混合所述載體材料和所述活性成分。這種情況的具體優(yōu)點(diǎn)是活性成分在所述載體顆粒中的分布均勻。這在高活性成分負(fù)荷的情況 下是非常重要的，以便隨后能使所有顆粒均勻地負(fù)載所述保護(hù)體系。原則上，還可以同時實(shí)施步驟C)和d)并加入至少一種活性成分和至少一種保護(hù) 性物質(zhì)的混合物。當(dāng)所述保護(hù)性物質(zhì)能滲透入比所述活性成分更小的孔時，這可能是特別 切合實(shí)際的，因此，即使在同時引入保護(hù)性物質(zhì)和活性成分時，上述作用也可以發(fā)生，即封 閉“副孔”。為了最好地保證本發(fā)明的復(fù)合顆?？赡苓_(dá)到的最好的功能，更具體地保證機(jī)械穩(wěn) 定性，應(yīng)該注意確保一方面在所述載體表面上無活性成分，另一方面盡可能地在所述載體 的外表面上不存在保護(hù)性物質(zhì)。理想地是，這兩種組分應(yīng)該已經(jīng)完全被引入所述載體材料 的孔內(nèi)。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，在方法變體III)中，應(yīng)該調(diào)節(jié)步驟g)中加入的包封物質(zhì)的量，使 得在產(chǎn)品體系的制備過程中加入的活性成分加包封物質(zhì)的總量相當(dāng)于所述載體材料的DBP 吸收值(根據(jù) DIN 53601)的 50%-100%?；蛘?，然而，還可以通過孔體積來控制制備操作；在這種情況下，優(yōu)選地，調(diào)節(jié)步驟 g)中加入的保護(hù)性物質(zhì)的量，使得活性成分和包封物質(zhì)的總量大于所述載體材料的總孔體 積，并且，通過加入載體材料和/或負(fù)載活性成分的載體材料來吸收過量的包封物質(zhì)。本發(fā)明的方法中的混合強(qiáng)度和計(jì)量應(yīng)該相互協(xié)調(diào)，以確保在方法變體III)中在 施加過程結(jié)束時的自由流動性，即，在任何時間點(diǎn)，所述混合器中都存在可自由流動的粉 末。這可以確保所述保護(hù)性物質(zhì)和/或活性成分被完全吸收到所述孔中并且不附著到所述 載體的外表面上。如果計(jì)量進(jìn)行得太快，或者，如果以太低的強(qiáng)度進(jìn)行混合，那么，所述顆粒 的負(fù)載可能缺乏均一性，這最終可能導(dǎo)致一些顆粒的孔完全被活性成分填充，而保護(hù)性物 質(zhì)再也不可能滲透進(jìn)去。該方法的細(xì)節(jié)可以在DE102008000290中找到。所述專利申請的 內(nèi)容由此明確地包括在本說明書的內(nèi)容中。在方法變體I和II中，可以加入更多的包封物 質(zhì)，并且/或者包封物質(zhì)的添加可以持續(xù)更長的時間，因此確保形成核_殼結(jié)構(gòu)，此類結(jié)構(gòu) 的形成例如可由混合物的流動行為的變化明顯地看出。其中將大量活性物質(zhì)快速加入到載體材料中的常規(guī)方法的缺點(diǎn)是孔中可能包含 氣體，即，孔并非如所希望地被活性成分填充，而是被氣體填充。關(guān)于混合裝置的選擇，還應(yīng)該注意確保攪拌元件，例如H60記錄式擠出機(jī)或 Somakon MP中的IKA Duplex混合元件的選擇使得切變應(yīng)力產(chǎn)生極少的磨損或不產(chǎn)生磨損。 通過測量粒徑分布來進(jìn)行所述顆粒的磨損測試。為此，在隨后使用的混合裝置中，根據(jù)隨后 的程序引入載體材料并開始混合操作。在規(guī)定的混合時間后，取樣并確定它們的粒徑分布。 在所述粒徑分布中，與初始樣品的d5(l值的偏差應(yīng)該不大于5%。例如，如果混合前粒徑分 布的結(jié)果如下平均粒徑d5Q = 23. 72 μ m并且，混合后粒徑分布的結(jié)果如下平均粒徑d50 = 22. 74 μ m那么，滿足該條件。與方法變體D-III)無關(guān)，為了使所述包封材料硬化，可能需要對某些包封材料 進(jìn)行凝膠化步驟。因此，例如，所述包封材料可以是多糖，所述多糖在施加后通過加入Zn2+ 或Ca2+而發(fā)生凝膠化。這些技術(shù)基本上是已知的，因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能適當(dāng)?shù)匦薷幕?br> 14補(bǔ)充上述方法。本發(fā)明的復(fù)合顆?？梢杂糜谥苽淇谇恍l(wèi)生制品，諸如牙膏、口腔清洗劑和口腔噴 霧劑。這些口腔衛(wèi)生制品通常含有5重量％ -15重量％的本發(fā)明的復(fù)合顆粒。測量方法表面組成的XPS分析所述復(fù)合顆粒的重要特征在于二氧化硅顆粒表面的保持。所述活性成分和所述包 封物質(zhì)只容納在孔體系中，所以，所述顆粒的表面仍由SiO2類組成。為了通過使用這些復(fù) 合顆粒使最初的加工性能和與各種包衣制劑的相容性不受影響，這個特征是關(guān)鍵的。通過 X-射線誘導(dǎo)的光電子能譜法(XPS)檢測純的、干凈的二氧化硅顆粒表面。這允許表面敏感 地檢測元素組成并分析結(jié)合狀況。測量原理在超高真空條件下用軟X射線輻射(例如MgK a、AlK α)轟擊材料的一個表面。 這使所謂的光電子逸出，使用電子能譜儀分析所述光電子在離開材料的表面后的動能(圖 1)。當(dāng)所測樣品是與所述能譜儀導(dǎo)電接觸的金屬樣品時，逸出的光電子的動能由下式 得出Ekin = hv-EB-0Sp'即，放射的X-射線輻射的能量(hv)減去結(jié)合能(EB)減去所述能譜儀的逸出功 (OSp')。在電絕緣材料的情況下，也有要考慮的各種作用(contribution)。因此，從激發(fā)能和所測的動能之間的這種關(guān)系，可以測定電子與樣品原子的結(jié)合 能。該能量直接取決于元素的化學(xué)結(jié)合狀態(tài)。因此，例如對于載體上的金屬鉬，所測的值不 同于二價(jià)的或四價(jià)的鉬。硫酸鹽的硫產(chǎn)生的值不同于硫化物的硫或硫烷的硫的值，而且， PMMA產(chǎn)生不同于聚碳酸酯、聚甲醛或Teflon的氧和碳信號。圖2中給出了 XPS結(jié)果的典型例子。很清楚，根據(jù)C信號的“化學(xué)位移”甚至可 以鑒定出三氟乙酸乙酯中碳的不同結(jié)合狀態(tài)。因此，從XPS信號的“化學(xué)位移”可以相互 區(qū)別不同地結(jié)合的原子，所以可以測定本發(fā)明的口腔衛(wèi)生添加劑的表面上的載體和/或活 性成分和/或保護(hù)性物質(zhì)原子的部分的大小。鑒于可能能夠相互區(qū)分不同地結(jié)合的原子， K. Siegbahn為這種測量技術(shù)創(chuàng)造了名字“ESCA” (光電子能譜法)，因?yàn)樘峁┝嘶瘜W(xué)信息。XPS能譜可以測定哪些元素以何種濃度存在于材料的最上面的原子層區(qū)域中，而 且，XPS信號的“化學(xué)位移”可以確定它們存在的化學(xué)結(jié)合狀態(tài)。通過EDP輔助的評估方法，可以高再現(xiàn)性對此進(jìn)行定量。在這種情況下，測定的值 一般對應(yīng)于以面積百分率計(jì)的圖。例如使用概要(overview)表面分析，可以整體捕獲例如0. 5cm2的表面，但是穿透 深度的分析限于最上面的原子層。通過這種方式，對存在的任何微觀不均勻性取平均值。就XPS/ESCA技術(shù)來說，測量從樣品發(fā)射出的光電子僅檢測最上面的原子層的區(qū) 域，因?yàn)檫@些電子的平均自由程長僅僅是幾個原子層。由更深的層中的電離過程釋放的電 子不能到達(dá)表面，因此不能離開樣品。因此，使用軟X射線激發(fā)輻射并測量因此而逸出的低 能光電子的XPS技術(shù)自然是表面特異性的并將重點(diǎn)放在材料的表面性質(zhì)上。XPS的另一個優(yōu)點(diǎn)是，除了氫和氦之外，能定量檢測甚至是輕元素諸如B、C、N和0，并能直接觀察它們的化學(xué)結(jié)合狀態(tài)。作為XPS方法發(fā)揮作用的一般演示，圖3顯示通過權(quán)利要求15的本發(fā)明的方法負(fù) 載20重量％ 2-Mi的Sipernat 50的XPS概要能譜。可以清楚地看到哪一部分表面是由 SiO2形成的，哪一部分是由2-Mi形成的(2-Mi不是本發(fā)明的活性成分，而僅僅是用于說明 XPS方法的一種示例性物質(zhì))。通過本底扣除和使用元素的相對靈敏度因數(shù)，可以采用標(biāo)準(zhǔn) 化的方法從這些數(shù)據(jù)來測定關(guān)于表面組成的定量信息。XPS測量的方法在粉末層上實(shí)施XPS測量，在每種情況下整體檢測0. 5平方厘米。為了防止樣品 污染和測量誤差(artefact)，將樣品放置在鍍金的、超純鉭樣品容器(Alfa，99. 98 %，約 0.25mm厚，約1.5-2cm大小)中，使樣品不結(jié)塊、附著或壓縮。選擇樣品的量，使得所述容 器大部分被填滿并且可以測量至少0. 5平方厘米的面積。然后，將各樣品轉(zhuǎn)移至XPS能譜 儀(Leybold LHS12或Leybold MAX 100XPS系統(tǒng))的預(yù)備室，該室在室溫下抽真空至1(Γ8 毫巴，保持約2小時。之后，將被分析的樣品轉(zhuǎn)移入XPS能譜儀的主室，將真空度增加至 4X ΙΟ"10毫巴以防止由可能的烴污染物或交叉污染造成的雜質(zhì)和測量誤差。通過殘留氣體 質(zhì)譜儀(Quadrex 200, Inficon)連續(xù)監(jiān)測XPS能譜儀的測量室中的真空純度和殘留氣體純 度。通過ESCA法，使用能量為150W的MgKa輻射來實(shí)施XPS測量。使用72eV的通 能(pass energy)，以“固定分析器傳輸(fixed analyzer transmission)” (FAT)模式操 作電子能量分析器(Leybold EA200)。用于能譜儀的結(jié)合能標(biāo)度的參照是來自National Physical Laboratory (NPL, Teddington, UK)的 SCAA83 標(biāo)準(zhǔn)的 84eV 的 Au4f7/2 信號，它在測 量被分析樣品之前或之后測量。通過來自受控的白熾光的電子源的低能電子來補(bǔ)償被分析 樣品的靜電荷，所述電子源安裝在樣品容器附近。繼而屏蔽該發(fā)射源并隔熱，以防止對被 分析樣品的直接熱傳遞。根據(jù)DIN 技術(shù)報(bào)告 39 禾Π National Physical Laboratory DMAA (A) 97, Teddington, UK，1987年1月的一般建議，以及工作委員會關(guān)于“表面和微觀區(qū)域分 析” NMP816 (DIN)的已有知識實(shí)施評估。利用DS 100數(shù)據(jù)集(data set)以便通過標(biāo)準(zhǔn)例 程(減去χ-射線衛(wèi)星峰和本底，同時針對各種情況下所示的電子能級考慮適用于所用的能 譜儀(并儲存在能譜儀的數(shù)據(jù)系統(tǒng)中)的相對靈敏度因數(shù))評估XPS數(shù)據(jù)。提供的所有圖 都以面積百分率計(jì)。載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)的分析DBP數(shù)的測定DBP吸收(DBP數(shù))是多孔載體材料的吸收能力的量度，其通過基于標(biāo)準(zhǔn)DIN 53601的方法來測定，所述方法如下將12. 50g以粉末或小珠形式的且含水量為0% -10% (如果需要，通過在干燥箱 中在105°C下干燥來調(diào)節(jié)含水量)的載體材料引入Brabender Absorptometer“E”的捏合機(jī) 腔中(不要弄濕轉(zhuǎn)矩傳感器的出口濾波器)。在顆粒的情況下，使用3. 15-lmm的篩分粒度 級(來自Retsch的不銹鋼篩)(使用塑料刮刀輕輕擠壓顆粒通過孔徑為3. 15mm的篩子)。 伴隨連續(xù)的混合(捏合機(jī)盤以125rpm的速度旋轉(zhuǎn))，使用Brabender T 90/50Dosiomat在 室溫下以4ml/min的速率向混合物中滴加鄰苯二甲酸二丁酯。僅使用少量的力通過混合來將其摻入，并通過數(shù)字顯示器監(jiān)控其摻入。測定將近結(jié)束時，混合物變成糊狀，所需的力迅 速增加指示了這一點(diǎn)。當(dāng)顯示器顯示600位(扭矩為0.6Nm)時，切斷捏合機(jī)和DBP進(jìn)料器 的電接觸。將DBP進(jìn)料器的同步電動機(jī)與數(shù)字計(jì)數(shù)器偶聯(lián)，如此可以讀出DBP的消耗量(以 ml 計(jì))。以單位[g/(100g)]記錄DBP吸收(無小數(shù)位)并使用下式進(jìn)行計(jì)算
權(quán)利要求
1.作為牙膏和漱口劑的添加劑的復(fù)合顆粒，其特征在于，它們包含-無定形SiO2多孔載體，其平均粒徑為3-50 μ m、優(yōu)選4-40 μ m、更優(yōu)選5_30 μ m、非常 優(yōu)選6-25 μ m,且其比表面積為50-550m2/g、優(yōu)選100-500m2/g、更優(yōu)選150-500m2/g，-和至少一種包封材料，所述包封材料在口腔中活化后釋放活性物質(zhì)，并且/或者所述復(fù)合顆粒還包含至少一 種活性物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的復(fù)合顆粒，其特征在于，至少一種包封材料是粘膜粘附性包封材料和/ 或具有抗菌和/或抗微生物作用的包封材料。
3.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的復(fù)合顆粒，其特征在于，至少一種包封材料是在口腔中活 化后，優(yōu)選地通過離子交換、PH變化或酶促降解活化后，釋放活性成分的材料，優(yōu)選地為多 糖、更優(yōu)選地為藻酸鋅、直鏈淀粉或羥甲基丙基纖維素。
4.權(quán)利要求3的復(fù)合顆粒，其特征在于，它們具有核-殼結(jié)構(gòu)，其中，所述SiO2顆粒被 至少一種包封材料完全包封，或者，其特征在于，一種或多種包封物質(zhì)主要被引入到所述多 孔SiO2載體的孔內(nèi)，使得如產(chǎn)品體系的最外部原子層的XPS分析所證明的，所述復(fù)合顆粒 的外表面的至少一部分、優(yōu)選至少10%、更優(yōu)選至少15%、非常優(yōu)選至少20%由所述載體 材料形成。
5.權(quán)利要求1-3的復(fù)合顆粒，其特征在于，它們包含活性成分和至少一種包封材料，要 么所述復(fù)合顆粒具有核-殼結(jié)構(gòu)，其中一種或多種活性成分被容納在所述多孔SiO2顆粒的 孔中并且所述SiO2顆粒被至少一種包封材料完全包封，要么一種或多種活性成分和一種 或多種包封物質(zhì)主要被引入到所述多孔SiO2載體的孔內(nèi)，使得如產(chǎn)品體系的最外部原子 層的XPS分析所證明的，所述產(chǎn)品體系的外表面的至少一部分、優(yōu)選至少10%、更優(yōu)選至少 15%、非常優(yōu)選至少20%由所述載體材料形成。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的復(fù)合顆粒，其特征在于，它們包含至少一種粘膜粘附性 的包封材料和至少一種非粘膜粘附性的包封材料。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的復(fù)合顆粒，其特征在于，所述包封材料是來自多糖、聚 (甲基)丙烯酸酯、聚電解質(zhì)或脂肪酸家族的包封材料。
8.權(quán)利要求5-7中任意一項(xiàng)的復(fù)合顆粒，其特征在于，所述一種包封物質(zhì)或所述 多種包封物質(zhì)的總和與所述一種活性成分或所述多種活性成分的總和的重量比率是 10 1-1 10。
9.權(quán)利要求5-8中任意一項(xiàng)的復(fù)合顆粒，其特征在于，所述活性成分具有抗菌/抗微生 物或添味/調(diào)味的性質(zhì)。
10.權(quán)利要求5-9中任意一項(xiàng)的復(fù)合顆粒，其特征在于，選擇所述包封材料，使得所述 活性成分通過擴(kuò)散、PH變化、所述包封材料的酶促降解、溫度變化、離子交換或所述包封材 料的溶解而釋放在口腔中。
11.用于制備權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，使至少一種 多孔的無定形二氧化硅與至少一種包封物質(zhì)接觸，或與至少一種活性成分和至少一種包封 物質(zhì)接觸。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于，使至少一種活性成分與所述無定形二氧化硅接 觸，優(yōu)選地以所述活性成分的溶液或熔化物的形式與所述無定形二氧化硅接觸，使得所述活性成分被引入所述二氧化硅的孔中。
13.權(quán)利要求11和12中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，它包括以下步驟a)在固體混合裝置中引入至少一種無定形SiO2載體材料g)加入至少一種包封物質(zhì)h)用至少一種包封物質(zhì)浸漬所述載體。
14.權(quán)利要求13的方法，其特征在于，它還包括以下步驟中的至少一個b)將所述固體混合裝置抽空c)用至少一種包封物質(zhì)預(yù)浸漬所述載體材料，達(dá)到最大50重量％的DBP吸收值d)在所述固體混合裝置中加入至少一種活性成分e)用活性成分浸漬所述載體i)洗滌和/或干燥f)抑制附著在所述載體材料的外顆粒表面上的活性成分，和/或洗滌和/或干燥j)反應(yīng)性地抑制附著在所述載體材料的外顆粒表面上的活性成分，和/或洗滌和/或干燥。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其特征在于，重復(fù)實(shí)施步驟b)-e)和/或g)_h)，在重復(fù) 步驟d)和e)和/或g)和h)時，可以各自使用相同的或不同的活性成分和/或包封物質(zhì)。
16.權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于，在被引入所述固體混合裝置之前 混合所述載體材料和所述活性成分。
17.權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于，調(diào)節(jié)步驟g)中加入的包封物質(zhì) 的量，使得在產(chǎn)品體系的制備過程中加入的活性成分和包封物質(zhì)的總量是所述載體材料的 DBP吸收值的50重量％ -100重量％。
18.權(quán)利要求13-17中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于，調(diào)節(jié)步驟g)中加入的保護(hù)性物質(zhì) 的量，使得在產(chǎn)品體系的制備中加入的活性成分和包封物質(zhì)的總量大于所述載體材料的總 孔體積，并且，其特征在于，通過加入載體材料和/或負(fù)載活性成分的載體材料來吸收過量 的包封物質(zhì)。
19.權(quán)利要求11-18中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述包封材料是在施加到所述載 體后發(fā)生凝膠化的多糖，所述凝膠化作用優(yōu)選通過二價(jià)離子、更優(yōu)選地通過Zn2+或Ca2+來實(shí) 施。
20.口腔衛(wèi)生制品、優(yōu)選地為牙膏或漱口劑，其包含至少一種權(quán)利要求1-10中任意一 項(xiàng)的復(fù)合顆粒，優(yōu)選地包含5重量％ -15重量％所述復(fù)合顆粒。
21.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的復(fù)合顆粒用于制備口腔衛(wèi)生制品的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供用于口腔衛(wèi)生的復(fù)合顆粒，涉及用于口腔護(hù)理領(lǐng)域、更具體地用于牙膏和漱口劑的功能性復(fù)合顆粒，其具有活性成分，所述活性成分在口腔內(nèi)確保長期的抗微生物或抗菌作用并因此減少牙菌斑形成和口臭。本發(fā)明還涉及制備這些復(fù)合顆粒的方法和它們用于制備口腔衛(wèi)生制品的用途。
文檔編號A61K8/81GK101991509SQ20101024886
公開日2011年3月30日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月8日
發(fā)明者A·施托雷克, J·切爾尼亞耶夫, R·哈恩, S·舍費(fèi)爾, W·皮蘇拉 申請人:贏創(chuàng)德固賽有限公司