專利名稱：化合物20(S)-人參皂甙Rh2在制備治療婦科生殖系統(tǒng)良性增生性疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的用途。即20 (s)-人參二醇-3-0- 0 -D-葡萄 吡喃糖甙(或稱人參皂甙Rh2)，在制備治療婦科生殖系統(tǒng)良性增生性疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤是婦科常見病，二者均為婦科生殖系統(tǒng)良性增生性疾 病。與惡性腫瘤不同，子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤的生長是局灶性的，不威脅人類生命，也 不具備致死性。二者的發(fā)病與性激素關(guān)系密切，癥狀表現(xiàn)通常隨人月經(jīng)周期的變化而變化， 極少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織在子宮腔 被覆粘膜以外的身體其他部位種植、生長，引起進(jìn)行性痛經(jīng)、不孕、月經(jīng)失調(diào)、盆腔結(jié)節(jié)或形 成子宮內(nèi)膜異位囊腫等臨床癥狀。子宮內(nèi)膜異位癥是婦科臨床常見病，多發(fā)病，發(fā)病率占生 殖年齡婦女的4% — 17%，青春期少女也高達(dá)6%。臨床主要表現(xiàn)有痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、不孕、 肛門墜脹，盆腔包塊等癥狀，是婦女不孕的主要原因之一，在患有不孕癥的病人當(dāng)中，77% 一 82%以上是子宮內(nèi)膜異位癥所致，嚴(yán)重地影響中青年婦女的健康和生活質(zhì)量。治療方法 包括藥物治療、手術(shù)治療、手術(shù)和藥物聯(lián)合手術(shù)治療。藥物治療是內(nèi)異癥治療中非常重要的 環(huán)節(jié)。藥物治療的目的主要為控制癥狀和解決生育要求。目前常用藥物均為留體類化合物 促性腺激素釋放激素激動劑、達(dá)那唑、三苯氧胺和米非司酮。子宮平滑肌瘤，通常簡稱為子宮肌瘤，來源于子宮肌層的平滑肌細(xì)胞，常為多發(fā)性 肌瘤，是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤。多見于30-50歲的婦女，患病率可達(dá)50%-70% 約25%的人有明顯的臨床癥狀。國內(nèi)的流行病調(diào)查結(jié)果顯示，在與女性生殖健康相關(guān)的疾 病中，子宮肌瘤的發(fā)病率居第三位，并呈逐年上升趨勢，在歐洲，腫瘤發(fā)生率最高的依次為 良性子宮腫瘤(包括子宮肌瘤和其他不明腫瘤)、乳腺癌和卵巢癌。在美國，每年至少要進(jìn) 行3. 7萬例子宮肌瘤摘除手術(shù)。子宮切除術(shù)是目前臨床最主要的治療手段之一。此治療方法適用于肌瘤較大且癥 狀較明顯者。子宮肌瘤已成為育齡期婦女子宮切除的重要原因之一。目前研究結(jié)果表明， 絕經(jīng)前子宮切除術(shù)可導(dǎo)致雌激素明顯降低，影響血流速度及動脈血管阻力，甲襞微循環(huán)發(fā) 生明顯障礙，輕度增加罹患乳腺癌的危險，發(fā)生卵巢早衰，可引起更年期綜合征、冠心病及 骨質(zhì)梳松癥的提早出現(xiàn)。藥物治療主要適用于肌瘤體積較小、無需手術(shù)或尚未生育、希望保 留子宮的患者。目前臨床常用的化學(xué)合成藥物均為留體激素衍生物，如促性腺激素釋放激 素激動劑、達(dá)那唑、三苯氧胺和雄激素。這類藥物具有明顯的毒副作用，如導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、患 者出現(xiàn)聲音低沉、多毛等雄性化體征。因此本領(lǐng)域迫切需要提供一種有效、安全、病患順應(yīng)性好的治療婦科生殖系統(tǒng)良 性增生性疾病的方法。
本發(fā)明旨在提供人參皂甙Rh2的新用途。在本發(fā)明中，提供了一種如式I所示的化合物在制備治療婦科生殖系統(tǒng)良性增生 性疾病藥物中的用途； 所述的婦科生殖系統(tǒng)良性增生性疾病是子宮內(nèi)膜異位癥、和/或子宮肌瘤。所述 子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮肌瘤得自靈長目動物、嚙齒目動物、兔型目動物、食肉目動物、 奇蹄目動物、或偶蹄目動物。所述的動物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、貓、狗、牛、馬、羊、和豬。
所述的治療是抑制子宮內(nèi)膜異位癥的內(nèi)膜生長；所述的抑制子宮內(nèi)膜異位癥的內(nèi) 膜生長是抑制子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長。所述的治療是抑制子宮肌瘤的肌瘤生長；所述的抑制子宮肌瘤的肌瘤生長是抑制 子宮肌瘤細(xì)胞的生長。所述的藥物包括治療有效量的如式I所示的化合物和余量的藥學(xué)上可接受的載 體；較佳地，所述的藥物是口服制劑、栓劑或注射劑。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種有效、安全、病患順應(yīng)性好的治療婦科生殖系統(tǒng)良性增生 性疾病的方法。


圖1顯示了人參皂甙Rh2對體外培養(yǎng)的人子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞生長的抑制作用。圖2顯示了人參皂甙Rh2對體外培養(yǎng)的人子宮肌瘤細(xì)胞生長的抑制作用。圖3顯示了實施例1中大鼠異位內(nèi)膜的變化情況；其中，A為模型組大鼠異位內(nèi)膜，B為Rh2低劑量組異位內(nèi)膜縮小的情況，C為Rh2中劑 量組異位內(nèi)膜明顯縮小的情況，D為Rh2高劑量組異位內(nèi)膜明顯縮小的情況。圖4顯示了實施例3中大鼠子宮增生肌瘤生長的情況；其中，A為模型組大鼠子宮重度增生，肌瘤生長的情況，B為Rh2低劑量組大鼠子宮中度 增生，未見肌瘤生長的情況，C為Rh2中劑量組大鼠子宮輕度增生，未見肌瘤生長的情況，D 為Rh2高劑量組大鼠子宮輕度增生，未見肌瘤生長的情況。
具體實施例方式發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rh2可以有效治療子宮內(nèi)膜 異位癥和子宮肌瘤。本發(fā)明的人參皂甙Rh2是如式I所示的化合物，也可表示為(幻-人參皂甙他2，分 子式是C36H6208，分子量為622. 88，CAS登錄號為67400_17_3，存在于人參和三七中的一種單 體，可以使用本領(lǐng)域常規(guī)的方法獲得，例如但不限于，從植物中提取、有機(jī)合成、或通過商業(yè) 渠道購買。本發(fā)明提供人參皂甙Rh2用于制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物，所述的治療子宮 內(nèi)膜異位癥包括抑制內(nèi)膜生長、和/或抑制子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長。本發(fā)明提供人參皂甙Rh2用于制備治療子宮肌瘤的藥物，所述的治療子宮肌瘤包 括抑制肌瘤生長、和/或抑制子宮肌瘤細(xì)胞的生長。本發(fā)明提供的治療子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮肌瘤的藥物中含有有效劑量的人 參皂甙Rh2和藥學(xué)上可接受的載體。本文中使用的“治療有效量”和“有效劑量”可以互換使用，都是指達(dá)到希望療效 的人參皂甙Rh2的劑量。因此，本文中使用的人參皂甙Rh2的有效劑量指能夠達(dá)到希望的 人參皂甙Rh2 口服使用人參皂甙Rh2的量。如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種 賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施 用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.，N. J. 1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形 劑的充分討論。在藥物中藥學(xué)上可接受的載體可包括液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外， 這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如崩解劑、潤濕劑、乳化劑、PH緩沖物質(zhì)等。本發(fā)明提供的治療子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮肌瘤的藥物可以根據(jù)不同給藥途 徑而制備成各種劑型。這些劑型以下面方式之一施用口服、局部用藥(陰道用藥、子宮腔 內(nèi)用藥)、非腸道用藥，如皮下和肌肉，或借助一種外植儲器用藥。其中治療子宮內(nèi)膜異位癥 和/或子宮肌瘤時優(yōu)選口服、陰道用藥、子宮腔內(nèi)用藥、皮下注射、或肌肉注射的給藥方式。在本發(fā)明中，使用藥物時，是將安全有效量的人參皂甙Rh2施用于大鼠，其中該安 全有效量治療子宮內(nèi)膜異位癥時通常至少約20毫克/千克體重，而且在大多數(shù)情況下不超 過約200毫克/千克體重，較佳地該劑量是約40毫克/千克體重-160毫克/千克體重；治 療子宮肌瘤時通常至少約25毫克/千克體重，而且在大多數(shù)情況下不超過約200毫克/千 克體重，較佳地該劑量是約50毫克/千克體重-約150毫克/千克體重。當(dāng)然，具體劑量 以人為例，還要考慮患者的年齡、體重、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物活性強(qiáng)度、服用、代 謝速率、病癥的嚴(yán)重程度等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。在給藥前，人參皂甙Rh2可與丙二醇或為本領(lǐng)域的熟練人員所熟知的任何其他適 合的溶液混合。人參皂甙Rh2制劑可如需求的那樣以固體(冷凍干燥)或液體制劑形式給 藥。本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。本發(fā)明的主要優(yōu)點在于1、首次發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rh2可治療常見婦科生殖系統(tǒng)疾病(子宮內(nèi)膜異位癥和子宮 肌瘤)。2、人參皂甙Rh2用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或子宮肌瘤的有效劑量范圍大，而且在 這個大范圍內(nèi)都能保證用藥安全。3、人參皂甙Rh2可以顯著抑制子宮內(nèi)膜異位癥中的內(nèi)膜生長、和/或顯著抑制子 宮異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長；或人參皂甙Rh2可顯著抑制子宮肌瘤的肌瘤生長、和/或顯著抑制 子宮肌瘤細(xì)胞的生長。4、人參皂甙Rh2的安全性高，病患臨床順應(yīng)性好。下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按
重量計。本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如是指在 100毫升的溶液中溶質(zhì)的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。以下實施例中的Rh2就是指本發(fā)明的人參皂甙Rh2。實施例1人參皂甙Rh2對實驗性大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的抑制作用實驗材料清潔級雌性SD人鼠，體重200_220g，上海西普爾一必凱公司提供，合格證號 SCXK(滬)2008-0016號。按清沽級動物要求飼養(yǎng)，自由取水，室溫25士 1°C，相對濕度 50士 10%，光照明暗各12h。飼料購白中英合資上海普爾必凱實驗動物有限公司。人參皂甙 Rh2由上海市計劃生育科學(xué)研究所制備，純度95%以上，以丙二醇溶解后備用；實驗方法大鼠麻醉后，在無菌條件下剖腹，結(jié)扎子宮系膜血管，取其左側(cè)子宮縱向切開，迅 速剝離出子宮內(nèi)膜，縫合于左側(cè)腹腔內(nèi)壁血管豐富處。三周后檢查內(nèi)膜的生長情況，以異位 子宮內(nèi)膜體積> 20cm3內(nèi)膜囊泡可見透明積液為造模成功。將造模成功后的大鼠隨機(jī)分為 6組，分別為模型對照組、去勢組、達(dá)那唑組(60mg/kg)、Rh2低劑量組(20mg/kg)、中(40mg/ kg)和高劑量組(80mg/kg)。模型對照組僅給與溶劑丙二醇；去勢組摘除雙側(cè)卵巢，術(shù)后不 給任何藥物；在造模成功后連續(xù)灌胃給予達(dá)那唑組、Rh2低、中和高劑量組21天，電子卡尺 測量內(nèi)膜體積的變化，計算內(nèi)膜生長抑制率。抑制率(1-V2/V1)X100%, VI、V2分別為藥物治療前、后異位子宮內(nèi)膜的體 積。實驗結(jié)果給藥21d后剖腹可見空白對照組異位子宮內(nèi)膜體積略有縮小，內(nèi)膜囊泡積液仍存在。去勢組異位內(nèi)膜囊泡積液兒乎已消失。Rh組異位內(nèi)膜體積萎縮，內(nèi)膜囊泡積液減少或 消失，可明顯抑制異位內(nèi)膜的生長，中、高劑量組與模型組相比差異顯著(P<0.05)。見表 1和圖3 (是按實施例1中實驗方法所述，建立的模型組大鼠子宮異位內(nèi)膜大體解剖照片)。其中，給予Rh2低劑量后，大鼠子宮異位內(nèi)膜大體解剖照片(圖3/B)顯示異位內(nèi) 膜縮??；給予Rh2中劑量后，大鼠子宮異位內(nèi)膜大體解剖照片(圖3/C)顯示異位內(nèi)膜萎縮； 給予Rh2高劑量后，大鼠子宮異位內(nèi)膜大體解剖照片(圖3/D)顯示異位內(nèi)膜萎縮。表1人參皂甙Rh2對實驗性大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的抑制作用 *P < 0. 05，與模型組相比結(jié)果表明，人參皂甙Rh2可顯著抑制實驗性大鼠異位內(nèi)膜的生長。實施例2人參皂甙Rh2對體外培養(yǎng)的人子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞的抑制作用實驗材料DMEM-F12 培養(yǎng)液(Hyclone 公司)，D-Hanks 液(Sigma 公司)，胎牛血清(Gibco 公 司)。細(xì)胞株人子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞，取自手術(shù)后被棄用的人異位子宮內(nèi)膜組織，經(jīng)洗 滌、消化后制備成單細(xì)胞懸液，接種于75cm2細(xì)胞培養(yǎng)瓶進(jìn)行培養(yǎng))；人參皂甙Rh2，由上海 市計劃生育科學(xué)研究所制備，純度95%以上，以DMS0溶解后備用。實驗方法將子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清的DMEM-F12培養(yǎng)液中，在37°C， 5 % C02培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)，隔3-5天換液一次進(jìn)行常規(guī)培養(yǎng)，至細(xì)胞長滿，分別加入Rh 0. 1-100 u mol/L (終濃度)，共同孵育20，40和60小時后，每孔加入CCK-8 (細(xì)胞計數(shù)試劑 盒，購自Dojindo公司)，繼續(xù)培養(yǎng)1. 5小時，于450nm波長檢測其吸光度值(0D49C1)。參考 “徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實驗方法學(xué)》第三版人民衛(wèi)生出版社，第1784-1787頁”， 按照下列公式計算抑制率，通過回歸方程計算半數(shù)抑制濃度(IC50值)和95%可信區(qū)間 (CI 值)。抑制率(％ )=(空白對照組0D49。-實驗組0D徹)/空白對照組0D49。X 100 %式中的對照組是空白對照，是指沒有加入Rh共同孵育的細(xì)胞。實驗結(jié)果
見圖1。結(jié)果表明，Rh2在0. l-100iimol/L濃度下，在20、40和60小時，以濃度和時 間依賴性方式抑制子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長。Rh2在20、40和60小時抑制子宮異位 內(nèi)膜細(xì)胞生長的半數(shù)抑制濃度(IC50)和95 %可信限分別為17. 962 (9. 122-35. 368)、 13. 816 (7. 519-25. 389和4. 009 (1. 820-8. 830)，結(jié)果表明Rh2在60小時時抑制子宮肌瘤細(xì) 胞生長的作用最強(qiáng)。實施例3人參皂甙Rh2對實驗性大鼠子宮肌瘤的抑制作用實驗材料SD大鼠購自上海西普爾-必凱動物有限公司，合格證號SCXK (滬)2008-0016號； 人參皂甙Rh2由上海市計劃生育科學(xué)研究所制備，純度95%以上，以丙二醇溶解后備用；誘 導(dǎo)激素苯甲酸雌二醇(E2)；購自上海通用藥業(yè)股份有限公司；批號071102 ；橄欖油稀釋， 配制成所需濃度；黃體酮；購自浙江仙居制藥股份有限公司；批號090505 ；橄欖油稀釋，配 制成所需濃度。陽性對照品曲普瑞林，博福-萘普生(天津)制藥有限公司，批號T076 ；以產(chǎn)品 自帶專用溶劑配制成所需濃度。實驗方法雌性大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)后，以3%異戊巴比妥鈉麻醉，進(jìn)行雙側(cè)卵巢摘除手術(shù)，縫合 傷口，術(shù)后腹腔注射給予慶大霉素0. 2ml/只，連續(xù)3天。術(shù)后恢復(fù)14天后，按體重隨機(jī)分 組并開始實驗；第1組為正常對照組，正常飼養(yǎng)，不做任何處理。第2-6組手術(shù)恢復(fù)2周后， 采用雌(E2)、孕激素(P)方法誘導(dǎo)建立子宮肌瘤模型，共16周。第1-16周各組均皮下注 射給予E2，第4-16周各組同時皮下注射給予P ；自第7周起，第3-6組分別肌肉注射或灌胃 給予陽性對照藥曲普瑞林或Rh2，給藥10周后，處死大鼠，剪下子宮，稱重，計算子宮臟器系 數(shù)，測定血清激素變化，同時進(jìn)行病理檢查，對肌瘤生長進(jìn)行評分。血清激素測定采用磁酶免法，試劑盒購自瑞士 Serono公司，參照說明書進(jìn)行測定。子宮臟器系數(shù)按照常規(guī)方法計算，子宮臟器系數(shù)=(子宮/體重X 100%)。病理檢查按照常規(guī)程序進(jìn)行石蠟包埋、HE染色后，在顯微鏡下觀察子宮組織學(xué)的 改變，并根據(jù)病理變化的程度，采用分級評分制對病變評價，評價指標(biāo)為(1)宮腔規(guī)則程 度；(2)子宮壁厚度是否均勻；(3)子宮壁增厚；(4)平滑肌增生程度；(5)肌瘤生長趨勢肌 纖維排列亂，小血管增多；(6)肌瘤；共6項。前兩項評分以0和1分計，分別表示無和有； 第三和四項每項評分以0，1，2，3分計，分別表示正常、輕度、中度和重度；第五和六項以是 否有肌瘤生長的趨勢及已生長肌瘤的數(shù)量多少記分，評分以0和2分計，分別表示無和有， 此外，每個肌瘤另計1分。實驗結(jié)果結(jié)果顯示，與模型組相比，人參皂甙Rh2可以降低子宮肌瘤模型動物的血清雌、孕 激素含量，降低子宮臟器系數(shù)，減輕子宮增生程度，抑制子宮肌瘤的生長。中和高劑量與模 型組相比，差異顯著(P<0.05)。見表2和圖4(是按實施例3中實驗方法所述，建立的大 鼠子宮肌瘤模型病理切片，HE染色，肌瘤生長情況顯示)。
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其中，給予Rh2低劑量后，經(jīng)大鼠子宮病理切片，HE染色，圖3/B顯示未見肌瘤生 長；給予Rh2中劑量后，經(jīng)大鼠子宮病理切片，HE染色，圖3/C顯示未見肌瘤生長；給予Rh2 高劑量后，經(jīng)大鼠子宮病理切片，HE染色，圖3/D顯示未見肌瘤生長。表2人參皂甙Rh2對實驗性大鼠子宮肌瘤生長的抑制作用 *P < 0. 05與模型組相比結(jié)果表明，人參皂甙Rh2可以降低子宮肌瘤模型動物的血清雌、孕激素含量，降低 子宮臟器系數(shù)，減輕子宮增生程度，抑制子宮肌瘤的生長。可用于治療子宮肌瘤，具有潛在 的臨床應(yīng)用價值。實施例4人參皂甙Rh2對體外培養(yǎng)的人子宮肌瘤細(xì)胞的抑制作用實驗材料DMEM-F12 培養(yǎng)液(Hyclone 公司)，D-Hanks 液(Sigma 公司)，胎牛血清(Gibco 公 司)。細(xì)胞株人子宮肌瘤細(xì)胞，取自手術(shù)后被棄用的人子宮肌瘤組織，經(jīng)洗滌、消化后 制備成單細(xì)胞懸液，接種于75cm2細(xì)胞培養(yǎng)瓶進(jìn)行培養(yǎng)；人參皂甙Rh2，由上海市計劃生育 科學(xué)研究所制備，純度95%以上，以DMS0溶解后備用。實驗方法將子宮肌瘤細(xì)胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清的DMEM-F12培養(yǎng)液中，在37 °C， 5% 0)2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)，隔3-5天換液一次進(jìn)行常規(guī)培養(yǎng)，至細(xì)胞長滿，分別加入 RhO. 1-100 u mol/L(終濃度)培養(yǎng)Rh 20，40和60小時后，每孔加入CCK-8，繼續(xù)培養(yǎng)1. 5 小時，于450nm波長檢測其吸光度值(0D49Q)。以不加Rh2的細(xì)胞為空白對照，計算加入Rh2 后對肌瘤細(xì)胞生長的抑制程度，參考“徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實驗方法學(xué)》第三版 人民衛(wèi)生出版社，第1784-1787頁”，按照下列公式計算抑制率，通過回歸方程計算半數(shù)抑制 濃度(IC50值)和95%可信區(qū)間(CI值)。抑制率(％ )=(空白對照組0D49。-實驗組0D徹)/空白對照組0D49。X 100 %式中的對照組是空白對照，是指沒有加入Rh共同孵育的細(xì)胞。實驗結(jié)果
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見圖2。結(jié)果表明，Rh2在0. l-100iimol/L濃度下，在20、40和60小時，以濃度和時間依 賴性方式抑制子宮肌瘤細(xì)胞的生長。Rh2在20、40和60小時抑制子宮肌瘤細(xì)胞生長的半 數(shù)抑制濃度(IC50)和 95%可信限分別為 43. 062(24. 946-74. 335,23. 906(13. 797-41. 420) 和5. 280 (2. 647-10. 530)，結(jié)果表明Rh2在60小時抑制子宮肌瘤細(xì)胞生長的作用較強(qiáng)。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范 圍，本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù) 實體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將 被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
權(quán)利要求
一種如式I所示的化合物在制備治療婦科生殖系統(tǒng)良性增生性疾病藥物中的用途；FSA00000151205000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的婦科生殖系統(tǒng)良性增生性疾病是子 宮內(nèi)膜異位癥、和/或子宮肌瘤。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的治療是抑制子宮內(nèi)膜異位癥的內(nèi)膜 生長。
4.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的治療是抑制子宮肌瘤的肌瘤生長。
5.如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述的抑制子宮內(nèi)膜異位癥的內(nèi)膜生長是 抑制子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長。
6.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述的抑制子宮肌瘤的肌瘤生長是抑制子 宮肌瘤細(xì)胞的生長。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的用途，其特征在于，所述的藥物包括治療有效量的如式I 所示的化合物和余量的藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物是口服制劑、栓劑或注射劑。
9.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮肌瘤得自靈 長目動物、嚙齒目動物、兔型目動物、食肉目動物、奇蹄目動物、或偶蹄目動物。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的動物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、貓、 狗、牛、馬、羊、和豬。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的化合物在制備治療婦科生殖系統(tǒng)良性增生性疾病藥物中的用途。
文檔編號A61K31/704GK101849954SQ20101019460
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者周潔蕓, 曹霖, 朱焰, 桂幼倫, 謝淑武 申請人:上海市計劃生育科學(xué)研究所