專利名稱：：苯丁?；S素衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，尤其涉及苯丁?；S素衍生物及其制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：姜黃素(Curcumin，簡稱Cur)是從姜科姜黃屬植物姜黃、莪術(shù)、郁金等的根莖中提取的有效成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗人類免疫缺陷病毒、抗膽固醇、抗氧化等多種藥理作用，具有良好的臨床應(yīng)用潛力。但Cur不穩(wěn)定，在體內(nèi)代謝迅速，生物利用度低，體內(nèi)難以達(dá)到有效濃度，嚴(yán)重制約了姜黃素開發(fā)成有效的抗癌藥。通過結(jié)構(gòu)改造合成姜黃素衍生物，提高生物利用度、延長生物消除半衰期t1/2有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于提供4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素和4，4’_[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁?；S素及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的目的之二在于提供4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素和4，4’_[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁?；S素及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的采用的技術(shù)方案如下本發(fā)明所述的4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素其結(jié)構(gòu)式如下列化合物1所示；4，4’_[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁酰基姜黃素其結(jié)構(gòu)式如下列化合物2所示，以及本發(fā)明所述的姜黃素衍生物的鹽類是下式結(jié)構(gòu)的化合物1和化合物2在藥學(xué)上可接受的鹽類<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在藥學(xué)上可接受鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、含有機(jī)堿的鹽、含有機(jī)堿的鹽。該可接受鹽包括鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、三乙基胺鹽、乙醇胺鹽。本發(fā)明所述的姜黃素衍生物和鹽類的制備方法，具體步驟如下將姜黃素溶于干燥過的二氯甲烷，加入催化量DMAP(N,N-4-二甲基氨基吡啶)，而后加入已溶解于二氯甲烷的4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，而后將產(chǎn)物經(jīng)過柱層析分離純化。在上述本發(fā)明的方法中可以先加脫水劑DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)或EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，再加化學(xué)領(lǐng)域的通用催化量的DMAP。本發(fā)明所合成的化合物1和化合物2結(jié)構(gòu)的姜黃素衍生物，均獲得核磁共振光譜(NMR)、紅外線光譜(IR)、紫外線光譜(UV)、液相色譜-質(zhì)譜法(HPLC-Mass)鑒定，在鑒定后的化合物1和化合物2，依據(jù)需要而制成合適的藥物學(xué)上的劑型。本發(fā)明是保護(hù)化合物1或化合物2的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含有化合物1或化合物2的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的藥物組合物或制劑。在制備藥物學(xué)上的劑型中，其載體為藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形齊U、填充劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等；其可以制成口服和其他給藥方式的各種劑型，如口服液、混懸液、膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、及粉針注射液等；按藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，其選用含有重量百分比為0.-99.5%活性成分的化合物1或化合物2。也可含有0.-99.5%的化合物1或化合物2的藥物組合物；為同領(lǐng)域一般技術(shù)人員能實(shí)現(xiàn)的技術(shù)。本發(fā)明的使用量可根據(jù)用藥途徑，患者的年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化，其服用量可以是0.001-10g/kg體重，可以一次或多次給藥。本發(fā)明目的之三在于4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素和4，4’-[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁?；S素，用于制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。姜黃素衍生物，可用于但不局限于制備治療白血病、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌藥物。白血病優(yōu)選人慢性粒細(xì)胞白血病。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明所述的化合物1姜黃素4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸酯在體內(nèi)對多種動物腫瘤細(xì)胞移植模型均有明顯抑制，尤其是對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤的抑制作用可高達(dá)60%，而且給藥組裸鼠體重?zé)o明顯下降，無動物發(fā)生死亡。化合物1對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞株接種NOD-SCID小鼠構(gòu)建人慢性粒細(xì)胞白血病模型，生命延長率也提高了，且未見有對小鼠的嚴(yán)重毒性。對小鼠肝癌H22在體抑瘤率為40-75%，同樣化合物2由于結(jié)構(gòu)相似，實(shí)驗(yàn)證明也有同樣的效果。因此，該類化合物具有比姜黃素更強(qiáng)的抑瘤作用。圖1是化合物1靜脈給藥對小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用2是化合物1口服給藥對小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用3是化合物1對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤生長曲線4是化合物1對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤的作用5和圖6是化合物1對人慢性粒細(xì)胞白血病小鼠模型的小鼠大體解剖和小鼠骨髓bcr-abl基因表達(dá)7和圖8是NS組和化合物1給藥對人慢性粒細(xì)胞白血病模型小鼠外周血象9是化合物2對小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用如圖1所示，建立H22小鼠移植瘤，分別靜脈給予小鼠生理鹽(對照組)，化合物1:50、70mg/kg(給藥組)。抑瘤率高達(dá)60%。如圖2所示，建立H22小鼠移植瘤，分別口服給予小鼠生理鹽(對照組)，化合物1:50、75、100mg/kg(給藥組)，姜黃素50mg/kg(姜黃素對照組)。給藥組抑瘤率分別為41.21%、52.93%、75.06%。姜黃素對照組(與化合物100mg/kg等摩爾)抑瘤率僅為16.58%，可見化合物抑瘤作用明顯比姜黃素要強(qiáng)。如圖3所示，建立人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤模型，分別口服給予裸鼠生理鹽(對照組)，化合物1:40、60mg/kg(給藥組)。于第0、4、8、11天用游標(biāo)卡尺測小鼠瘤的長、寬、高，計算瘤體積=長X寬X高X1/2，增長百分率(％)=(實(shí)驗(yàn)組平均瘤體積_對照組平均瘤體積)/對照組平均瘤體積X100%。從圖3可見，給藥組腫瘤的生長受到明顯抑制。如圖4所示，建立K562細(xì)胞裸鼠移植瘤模型，分別口服給予裸鼠生理鹽(對照組)，化合物1:40、60mg/kg(給藥組)。抑瘤率分別為66.6%、56.7%。如圖5、圖6所示，用NOD-SCID小鼠構(gòu)建人慢性粒細(xì)胞白血病模型，對照組小鼠大體解剖，腹腔內(nèi)見大量血性腹水，并出現(xiàn)實(shí)體瘤。小鼠骨髓細(xì)胞RT-PCR均檢到人人慢性粒細(xì)胞白血病的特征基因bcr-abl，說明人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562歸巢至NOD-SCID小鼠骨髓。如圖7、圖8所示，NOD-SCID小鼠人慢性粒細(xì)胞白血病模型，分別口服給予小鼠生理鹽水(對照組)，化合物1:60mg/kg(給藥組)，給藥組外周血象幼稚細(xì)胞亦明顯少于對照組。如圖9所示，分別口服給予小鼠生理鹽(對照組)，化合物2:35、50、75、115mg/kg(給藥組)，姜黃素50mg/kg(姜黃素對照組)。給藥組抑瘤率分別為27.43%,32.25%,62.60%,58.39%。姜黃素對照組(與化合物100mg/kg等摩爾)抑瘤率僅為13.42%，可見化合物2的抑瘤作用明顯比姜黃素要強(qiáng)。具體實(shí)施例方式下列結(jié)合附圖和實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明實(shí)施例14-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基姜黃素(化合物1)的合成EDCI1.92g(10mmOl)溶于無水二氯甲烷200ml中，在冰浴下攪拌并加入姜黃素7.36g(20mmol)，DMAP0.244g(2mmol)，再緩慢滴加溶有4_[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸3.04g(IOmmol)的二氯甲烷200ml，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時。用蒸餾水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后，過濾濃縮得粗品，粗品用中壓制備色譜分離，反向C18柱，流動相甲醇水50%—100%(體積百分比)梯度洗脫，得到4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基姜黃素純品1.30g，產(chǎn)率20%，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>2.58(m,2H,-COCH2CH2CH2Ph)，3.62(t,4H,-NCH2CH2Cl)，3.71(t,4H,-NCH2CH2Cl)，3.85(s,6H,2Ar-0CH3)，6.14(s,1H,-COCH=C(OH)-)，6.70(d,2H,2-CH=CH-Ar)，6.78-6.99(m,2H)，7.13-7.19(m,2H)，7.33(m,2H)，7.51(d,2H)，7.58(d,2H)，7.62(d,2H,2Ar-CH=)，9.72(s，1H,Ar-OH)；HPLC-MSm/z654.2(M+1)實(shí)施例24，4'-[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁?；S素(化合物2)的合成EDCI1.92g(10mmOl)溶于無水二氯甲烷IOOml中，在冰浴下攪拌并加入姜黃素1.84g(5mmol),DMAP0.122g(Immol)，再緩慢滴加溶有4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸3.04g(IOmmol)的二氯甲烷200ml，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時。用蒸餾水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后，過濾濃縮得粗品，粗品用中壓制備色譜分離，反向C18柱，流動相甲醇水50%—100%(體積百分比)梯度洗脫，得到4，4'_[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁酰基姜黃素純品(化合物2)1.88g，產(chǎn)率40%，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下OOH、jx^。1,1^v^cln"1N化合物2VNClClC49H54C14N2O8,mp58-60"C，1H匪R(CDCl3)δ2.04(m,4H,-COCH2CH2CH2Ph)，2.29(t,4H,-COCH2CH2CH2Ph)，2.60(m,4H,-COCH2CH2CH2Ph)，3.63(t,4H,-NCH2CH2Cl)，3.70(t,4H,-NCH2CH2Cl)，3.87(s,6H,2Ar-0CH3)，6.58(d,2H,J=16Hz，2—CH=CH-Ar)，6.63(d,4H,J=8Hz)，6.66(s，1H,-COCH=C(OH)-)，7.03(s,2H)，7.05(m,2H)，7.08(m,2H)，7.12(d,4H,J=8Hz)，7.17(m,2H)，7.51(d,2H)，7.53(d,2H)，7.62(d,2H,J=16Hz,2Ar-CH=)；HPLC-MSm/z941.3(M+1)實(shí)施例3化合物1對小鼠肝癌H22移植瘤模型的作用3.1材料812周齡昆明種健康小鼠，雌性，體重為(20士2)g；小鼠由福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供(合格證號SCXK(閩)200420002)。小鼠肝癌細(xì)胞株H22?；衔?使用前用配成所需濃度。3.2方法3.2.1荷瘤小鼠模型的建立H22腫瘤細(xì)胞傳兩代以上，調(diào)整細(xì)胞數(shù)至107ml，0.2mL/只接種于小鼠右前肢皮下，接種2只，待約兩周，剝瘤，勻漿，再接種80只。3.2.2分組A共分為3組接種瘤株24h后的小鼠隨機(jī)分成3組1組為生理鹽水對照組，化合物1采用上述實(shí)施例方法制得的，以下同，II組為化合物1低劑量組(化合物150mg/kg)，III組為化合物1高劑量組(70mg/kg)，給藥方法為尾靜脈注射，0.lml/10goB共分為5組接種瘤株24h后的小鼠隨機(jī)分成5組1組為生理鹽水組(即腫瘤對照組)，II組為化合物1低劑量組(劑量為50mg/kg)，III組為化合物1中劑量組(劑量為75mg/kg)，IV組為化合物1高劑量組(劑量為100mg/kg)，V組為Cur組(劑量為50mg/kg，與高劑量IV組等摩爾)，給藥方法為灌胃，0.lml/10go3.2.3抑瘤率處死小鼠后剝瘤稱瘤質(zhì)量，計算抑瘤率.腫瘤抑制率(％)=對照組平均瘤質(zhì)量-實(shí)驗(yàn)組平均瘤質(zhì)量/對照組平均瘤質(zhì)量X100%。3.3結(jié)果3.3.1化合物1靜脈給藥的抑瘤作用觀察不同給藥劑量的抑瘤作用，可見化合物1對小鼠肝癌H22移植瘤率具有明顯的抑制作用(見表1，說明書附圖的圖1)。表1化合物1靜脈給藥對小鼠肝癌H22移植瘤抑制作用M~~鼠數(shù)瘤重(g)抑瘤率組別mg/kgxday前/后(%)NS0x1010/101.01士0.470低劑量組50x710/90.40±0.1560.84**高劑量組70x510/60.335±0.1666.83**注=NS(生理鹽水對照組)，與NS組相比，*P<0.05廣P<0.01.3.3.2化合物1口服給藥的抑瘤作用觀察口服給藥6天的抑瘤作用?？梢婋S劑量的增加抑瘤率逐漸提高，呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。給藥組(100mg/kg)比等摩爾的對照藥姜黃素(50mg/kg)抑瘤率有顯著提高，而且大劑量未見有小鼠死亡，可見化合物1較安全。(見表2及說明書附圖的圖2)表2口服給藥對小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與NS組相比，*P<0.05廣P<0.01.Cur為姜黃素實(shí)施例4化合物1對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤模型的作用4.1材料4-6周齡SPF級裸鼠，雄性，購自由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限責(zé)任公司提供(許可證號SCXX(滬)2007-0005)，在SPF實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)。人類慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞購自中國科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所細(xì)胞庫。化合物1使用前配成所需濃度。4.2方法4.2.1荷瘤小鼠模型的建立K562細(xì)胞傳兩代以上，調(diào)整細(xì)胞數(shù)至5X107ml，0.2mL/只接種于裸鼠右前肢皮下，接種30只。4.2.2分組共分為3組接種瘤株6天后，根據(jù)小鼠腫瘤大小，將小鼠分層隨機(jī)隨機(jī)分成3組I組為生理鹽水對照組，II組為化合物1低劑量組(40mg/kg)，III組為化合物1高劑量組(60mg/kg)，給藥方法為灌胃給藥，0.lml/10go4.2.3瘤增長百分率分別于第0、4、8、11天用游標(biāo)卡尺測小鼠瘤的長、寬、高，計算瘤體積=長X寬X高X1/2，增長百分率(％)=(實(shí)驗(yàn)組平均瘤體積一對照組平均瘤體積)/對照組平均瘤體積X100%。4.2.4抑瘤率處死小鼠后剝瘤稱瘤質(zhì)量，計算抑瘤率.腫瘤抑制率(％)=(對照組平均瘤質(zhì)量一實(shí)驗(yàn)組平均瘤質(zhì)量)/對照組平均瘤質(zhì)量X100%。4.3結(jié)果4.3.1瘤增長百分率各組荷瘤小鼠腫瘤生長的動態(tài)變化見說明書附圖的圖3，可見給藥組的腫瘤增長速率明顯比NS對照組要低。4.3.2口服給藥的抑瘤作用觀察口服給藥11天的抑瘤作用。結(jié)果顯示化合物1能明顯抑制K562細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長，其抑瘤率分別為66.6%、56.7%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理(t檢驗(yàn))具有顯著性差異，具有一定的量效關(guān)系(見表3，說明書附圖的圖4)。與生理鹽水組比較，給藥組裸鼠體重?zé)o明顯下降，無動物發(fā)生死亡，提示化合物在提高藥物抗癌作用的同時并沒有增加藥物的毒性。試驗(yàn)表明化合物1對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤模型具有顯著的抑瘤作用。表3口服給藥對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</table注與NS組相比，*P<0.05；**P<0.01.實(shí)施例5化合物1對人慢性粒細(xì)胞白血病小鼠模型的作用5.1材料5.1.1N0D-SCID小鼠雌性和雄性兼用，46周齡，體重1822g，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物研究所提供，許可證編號SCXK(京)2005-0013。NOD-SCID小鼠在SPF實(shí)驗(yàn)室層流架內(nèi)帶蓋鼠盒中飼養(yǎng)(符合SPF標(biāo)準(zhǔn))。標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料，飲水，墊料及一切與鼠接觸物品均經(jīng)滅菌處理。5.1.2人白血病細(xì)胞株(K562)購自中國科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所細(xì)胞庫，本室常規(guī)傳代培養(yǎng)，采用對數(shù)生長期的細(xì)胞做動物體內(nèi)移植。5.1.3化合物1使用前配成所需濃度。5.2方法5.2.1小鼠慢性粒細(xì)胞白血病模型的建立NOD-SCID小鼠接受2.OGyX射線全身照射，次日取對數(shù)生長期K562細(xì)胞用于移植，尾靜脈一次性注射IXlO7ceIl/鼠。5.2.2化合物1對NOD-SCID小鼠慢性粒細(xì)胞白血病模型作用NOD-SCID小鼠移植K562細(xì)胞后，隨機(jī)分組，分設(shè)生理鹽水對照組及給藥治療組，每組四只?？瞻讓φ战M給予生理鹽水0.2ml/只灌胃，給藥治療組給予化合物160mg/kg灌胃，于移植后兩周開始給藥，連續(xù)給藥5天，給藥治療組停藥5天后再連續(xù)用藥8天。給藥期間密切觀察小鼠一般情況、體重及食量，評估藥物毒性及動物對藥物的耐受程度以調(diào)整給藥方案。記錄各實(shí)驗(yàn)組小鼠生存時間，觀察時間為三個月，K562細(xì)胞移植后存活兩個月以上者為長期生存。5.2.3外周血涂片及白細(xì)胞計數(shù)各實(shí)驗(yàn)組小鼠分別于接種前和接種后1周、2周、3周、4周、5周，取尾靜脈血計數(shù)白細(xì)胞總數(shù)，并制備血涂片，經(jīng)瑞氏_吉姆薩染色，油鏡下分類、計數(shù)。5.3結(jié)果5.3.1N0D-SCID小鼠人慢性粒細(xì)胞白血病模型構(gòu)建生理鹽水對照組小鼠移植人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562后，自然存活時間為32.5士9.0天。動物皮毛起皺、萎糜少動、步態(tài)不穩(wěn)，體重逐漸減輕。移植后三周外周血白細(xì)胞明顯升高，可達(dá)移植前2-10倍，外周血涂片見大量幼稚細(xì)胞。死亡小鼠大體解剖，腹腔內(nèi)見大量血性腹水，并出現(xiàn)實(shí)體瘤，脾大不明顯(見說明書附圖5)。生理鹽水對照組NOD-SCID小鼠骨髓細(xì)胞RT-PCR均檢到人bcr-abl基因(見說明書附圖6)，說明人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562歸巢至NOD-SCID小鼠骨髓。證明人慢性粒細(xì)胞白血模型構(gòu)建成功。5.3.2口服給藥對小鼠慢性粒細(xì)胞白血病作用給藥治療組截至結(jié)束為止4只小鼠中有2只尚存活，生存時間已達(dá)85天，實(shí)現(xiàn)長期生存，其余小鼠生存時間較生理鹽水對照組明顯延長，外周血白細(xì)胞數(shù)明顯低于生理鹽水對照組，外周血象幼稚細(xì)胞亦明顯少于對照組。(見表4、5，及說明書附圖7、8)，試驗(yàn)表明實(shí)施例1所合成的化合物1對小鼠慢性粒細(xì)胞白血病有作用。表4口服給藥對慢性粒細(xì)胞白血病小鼠生存時間影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*:P<0.05，VSNS組。表5各實(shí)驗(yàn)組小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)(X109/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例6化合物2對小鼠肝癌H22移植腫瘤的抑制作用化合物2為上述實(shí)施例方法制得的，本實(shí)例的測試方法同化合物1。將化合物2使用前配成所需濃度。取腫瘤生長良好的種鼠脫頸處死，無菌條件下剝?nèi)×鰤K，取生長狀態(tài)良好的腫瘤組織，勻漿過濾制成單細(xì)胞懸液，調(diào)整細(xì)胞數(shù)為1.OXIOVml，每只接種0.2ml于小鼠右腋下，建立H22小鼠移植瘤模型。接種次日，將小鼠按體重隨機(jī)分組，每組9只小鼠，并且記錄給藥前體重。按0.2ml/10g體重給藥，每天一次，共8次口服給藥。于末次給藥后24h脫頸處死，剝瘤拍照并稱重(見表6和說明書附圖9)，計算腫瘤平均重量及腫瘤抑制率。腫瘤抑制率(％)=[對照組平均瘤質(zhì)量一實(shí)驗(yàn)組平均瘤質(zhì)量]/對照組平均瘤質(zhì)量X100%。表6化合物2口服給對小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與NS組相比，*P<0.05；**P<0.01。本發(fā)明以上述實(shí)施例同樣的方式也可驗(yàn)證包括化合物1或化合物2或其在藥學(xué)上可接受鹽以及含有化合物1或化合物2或其在藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物組合物具有類似的特性；藥學(xué)上可接受鹽的例子包括堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，含有機(jī)堿的鹽如銨鹽，或舍有機(jī)堿的鹽如三乙基胺鹽或乙醇胺鹽。權(quán)利要求結(jié)構(gòu)式為下述化合物1的4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素和結(jié)構(gòu)式為下述化合物2的4，4’-[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁?；S素及其藥學(xué)上可接受的鹽FSA00000135574800011.tif2.權(quán)利要求1所述的化合物1或化合物2的制備方法，其特征在于將姜黃素溶于干燥過的二氯甲燒，加入催化量DMAP，而后加入已溶解于二氯甲烷的4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸進(jìn)行酯化反應(yīng)獲得化合物1或化合物2產(chǎn)物，而后將化合物1或化合物2產(chǎn)物經(jīng)過柱層析分離純化得到純化的化合物1或化合物2產(chǎn)物。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物1或化合物2的制備方法，其特征在于所述的二氯甲烷溶解脫水劑DCC或EDCI后再溶解姜黃素，而后加入催化量的DMAP。4.權(quán)利要求1所述的化合物1或化合物2的姜黃素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。5.含有權(quán)利要求1所述的化合物1或化合物2姜黃素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合成的藥學(xué)上可接受的藥物組合物或制劑在制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用，其特征在于所述的抗腫瘤藥物用于制備治療白血病、淋巴瘤、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌或其他惡性腫瘤的藥物。7.一種含有權(quán)利要求1所述的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含有權(quán)利要求1所述的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的藥物組合物或制劑。8.權(quán)利要求1所述的4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素的單酯或雙酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基姜黃素的單酯或雙酯及其藥學(xué)上可接受的鹽組合成的藥物組合物或制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。9.根據(jù)權(quán)利要求4或5或8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤為白血病、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌藥物。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的的應(yīng)用，其特征在于白血病為人慢性粒細(xì)胞白血病。全文摘要本發(fā)明公開苯丁酰基姜黃素衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；具體為本發(fā)明包括4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素和4，4’-[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁?；S素及其藥學(xué)上可接受的鹽以及制備方法。包括4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；S素和4，4’-[雙(2-氯乙基)氨基]雙苯丁?；S素用于制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的丁酰基姜黃素衍生物用于但不局限于制備治療白血病、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌藥物。在體內(nèi)對多種動物腫瘤細(xì)胞移植模型均有明顯抑制，尤其是對人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞株接種NOD-SCID小鼠構(gòu)建的人慢性粒細(xì)胞白血病模型，生命延長率顯著提高，且未見有對小鼠有嚴(yán)重毒性。文檔編號A61P35/00GK101830819SQ201010183509公開日2010年9月15日申請日期2010年5月26日優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日發(fā)明者劉洋,吳麗賢,吳敏,吳枝娟,林燕芳,許建華,郭曉丹,黃秀旺申請人:福建醫(yī)科大學(xué)