專利名稱：5^′-甲氧基-3^′，4^′-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，涉及一種從植物中提取得到的酰胺類化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是由多種原因引起的以心境障礙為主要特征的精神疾病綜合征。其臨床表現(xiàn)為顯著而持久的心情低落；注意力不集中或思考能力下降；失眠、食欲不振；厭倦日常生活；精神行暴躁或遲滯；有自殺死亡的念頭。抑郁癥迄今已成為全球性的主要精神衛(wèi)生問(wèn)題。西方發(fā)達(dá)國(guó)家抑郁癥發(fā)病率為8 10%，據(jù)世界衛(wèi)生組織公布，目前全球各種抑郁癥患者約3. 4億人，占世界人口總數(shù)的5%左右。在年滿20歲的成年人口中，抑郁癥患者正以每年11. 3%的速率增加。抑郁癥已經(jīng)成為威脅人類健康的第四大疾病，隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的不斷升級(jí)，患病率有不斷上升的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年抑郁癥可能將成為僅次于心臟病的人類第二大疾患。抑郁癥主要分為以下幾種類型一、內(nèi)源性抑郁癥即有懶、呆、變、憂、慮“五征”(大腦生物胺引對(duì)或絕對(duì)不足)。二、隱匿性抑郁癥情緒低下和憂郁癥狀并不明顯，常常表現(xiàn)為各種軀體不適癥狀， 如心悸、胸悶、中上腹不適、氣短、出汗、消瘦、失眠等。三、青少年抑郁癥，會(huì)導(dǎo)致學(xué)生產(chǎn)生學(xué)習(xí)困難，注意力渙散，記憶力下降，成績(jī)?nèi)嫦陆祷蛲蝗幌陆?，厭學(xué)、恐學(xué)、逃學(xué)或拒學(xué)。四、繼發(fā)性抑郁癥如有的高血壓患者，服用降壓藥后，導(dǎo)致情緒持續(xù)憂郁、消沉。五、產(chǎn)后抑郁癥其特別是對(duì)自己的嬰兒產(chǎn)生強(qiáng)烈內(nèi)疚、自卑、痛恨、恐懼、或厭惡孩子的反常心理?？奁⑹?、吃不下東西，憂郁，是這類抑郁癥患者的常見(jiàn)癥狀。六、白領(lǐng)抑郁癥，患有抑郁癥的青年女性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，正常的生理周期也被打亂，癥狀多種多樣，除了精神壓抑、情緒低落、無(wú)所事事、愛(ài)生悶氣、思慮過(guò)度、失眠、多夢(mèng)、頭昏、健忘等主要的精神癥狀外，厭食、惡心、嘔吐、腹脹等消化吸收功能失調(diào)癥狀，月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)期腹痛等婦科癥狀也不少見(jiàn)。當(dāng)前，抑郁癥的主要治療手段仍為服用藥物。研究資料證實(shí)，抑郁癥的病因復(fù)雜， 可能與社會(huì)心理因素、遺傳、人體的生化變化及神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)；而抗抑郁藥可能有多種作用靶標(biāo)，如受體、單胺遞質(zhì)濃度、細(xì)胞因子等，不同的抗抑郁藥可能通過(guò)不同的靶標(biāo)起作用。 第一代治療抑郁癥的藥物是單胺氧化酶抑制劑，由于選擇性以及對(duì)酶的不可逆性抑制導(dǎo)致中毒性肝損害，存在一定毒副作用，逐漸被三環(huán)類抗抑郁藥所取代。常用藥物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。盡管此類藥物對(duì)內(nèi)因性抑郁效果較好，尤其是情緒低落、興趣減退、悲觀厭世可獲80%以上的療效，但由于對(duì)心臟的毒性大，不良反應(yīng)也較多。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)是20世紀(jì)80年代末出現(xiàn)的新型抗抑郁藥物，由于在保持經(jīng)典抗抑郁的同時(shí)顯著減少其他受體所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，目前已成為歐美國(guó)家常用的一線抗抑郁藥物。常
4用藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭，氟伏沙明等。由于經(jīng)胃腸吸收，肝臟代謝，仍存在胃腸功能紊亂，部分也有性功能障礙。臨床研究也顯示，針對(duì)單一環(huán)節(jié)的合成藥物難以取得滿意的療效，目前還沒(méi)有一個(gè)理想的抗抑郁藥物，能具有較好的療效和較小的毒副作用。中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?00410025493. 0)公開(kāi)了大葉蒴中大葉蒴素在制備治療抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類遞質(zhì)重?cái)z取相關(guān)藥物組合物種的應(yīng)用。美國(guó)專利US6858648也公開(kāi)了大葉蒴素及其同系物在抗抑郁等精神類疾病方面的應(yīng)用。5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺為大葉蒴素中的一種活性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)為本發(fā)明人在對(duì)大葉蒴抗抑郁物質(zhì)基礎(chǔ)研究時(shí)，意外的發(fā)現(xiàn)5'-甲氧基-3'， 4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺也具有明顯的抗抑郁活性，并且體外活性優(yōu)于大葉蒴
ο為此，本發(fā)明提供一種從植物中提取的5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的毒副作用小，療效好的天然產(chǎn)物抗抑郁藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種酰胺類化合物5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺，可以由植物中提取或通過(guò)化學(xué)合成得到。如使用以下方法制備步驟一，取藥材胡椒屬植物大葉蒴或華南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入 10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小時(shí)，濾過(guò)，10-15倍重量的70-95%的乙醇， 回流提取2-小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，65°C減壓濃縮成RDl. 3-1. 35的浸膏；步驟二， 浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附樹(shù)脂的色譜柱中，用30_60%的乙醇洗脫，洗脫液棄去，換用70-95%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到提取物；步驟三，提取物經(jīng)拌樣，加入填裝有硅膠的色譜柱中，分別用體積比為5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯洗脫2次，薄層法檢測(cè)，合并3 1體系下樣品量最大的單點(diǎn)成分，回收溶劑， 濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)石油醚洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)乙醇-水體系重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)晶。本發(fā)明還提供一種抗抑郁藥物組合物，含有有效成分5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺。
本發(fā)明的化合物，其在藥物組合物中所占重量百分比可以是0. 1-99.9%，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量的制劑形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋等。本發(fā)明的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、 薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、貼劑。優(yōu)選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉?？赏ㄟ^(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中?？诜后w制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉齊U、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、 麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明的組合物在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次 1-20劑，如1-20袋或?；蚱?。本發(fā)明的化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺具有抗抑郁作用，因此，本發(fā)明特別提供用本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物在制備治療和預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中的應(yīng)用。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果
實(shí)驗(yàn)一、小鼠懸尾法獲得性絕望抑郁模型實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料①藥品G-I (本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的化合物)，加入2% Tween 80水溶液，配制成含藥品lmg/ml的溶液。鹽酸氟西汀，生產(chǎn)廠家=Patheon France (法國(guó))；分包裝廠禮來(lái)蘇州制藥有限公司；規(guī)格20mg/粒；批號(hào)81958，臨時(shí)用2% Tween 80水溶液配制成含藥品lmg/ml的溶液。②動(dòng)物C57BL/6小鼠，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證SCXK (京)2006-0009。③實(shí)驗(yàn)儀器YLS-IA多功能小鼠自主活動(dòng)記錄儀，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備站(2)方法與結(jié)果①單次給藥對(duì)小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)的影響C57BL/6小鼠，雄性，鼠齡6_8周，體重18_22g，適應(yīng)性喂養(yǎng)1 2天后，將小鼠放入1S-1A多功能小鼠自主活動(dòng)記錄儀中，適應(yīng)Imin后記錄第Imin末至第細(xì)化內(nèi)小鼠活動(dòng)次數(shù)。篩選出自主活動(dòng)在70-150次的30只小鼠隨機(jī)分為3組，按表1所列示藥物和劑量灌胃給藥Ih后，將小鼠尾端Icm處用膠布固定于支撐物上，使其呈倒掛狀態(tài)，其頭部離臺(tái)面約30cm，用板隔開(kāi)相鄰動(dòng)物的視線。小鼠為了克服不正常體位而掙扎活動(dòng)，但活動(dòng)一段時(shí)間后出現(xiàn)間斷性不動(dòng)，顯示失望狀態(tài)。每只動(dòng)物觀察6min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)的時(shí)間，為失望時(shí)間。 不動(dòng)時(shí)間是指小鼠除呼吸外所有肢體均不動(dòng)。結(jié)果見(jiàn)表1。表1顯示，20mg/kg大葉蒴提取物單次給藥即可明顯縮短小鼠尾懸吊不動(dòng)時(shí)間(P < 0. 05)表IG-I單次給藥對(duì)小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間的影響
權(quán)利要求
1.5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺在制備治療和預(yù)防抑郁型精神疾病藥物中的應(yīng)用。
2.含有5'-甲氧基-3',4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的藥物組合物在制備治療和預(yù)防抑郁型精神疾病藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥劑學(xué)上接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、 EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、 磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鈣、PVP無(wú)水乙醇、明膠、硬脂酸鎂中的一種或者一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物制備成任何可藥用的劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物制備成膠囊劑、硬膠囊齊U、軟膠囊劑、胃黏附齊 、注射齊 、滴注齊 、粉針齊 、顆粒劑、片齊 、沖齊 、散劑、口服液、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、口含劑、顆粒劑、丸劑、膏劑、丹劑、噴霧劑、滴丸劑、口崩劑、微丸或氣霧劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物制備成口服劑、注射劑、 片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物由以下成分組成5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺 20g微晶纖維素50g乳糖50g淀粉51g羧甲基淀粉鈉12g5% PVP無(wú)水乙醇適量硬脂酸鎂3g制成1000片。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物由以下成分組成 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺20g 淀粉200g羧甲基淀粉鈉12g5% PVP無(wú)水乙醇適量硬脂酸鎂3g制成1000粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺制備過(guò)程如下步驟一，取藥材胡椒屬植物大葉蒴或華南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15 倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小時(shí)，濾過(guò)，10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，65°C減壓濃縮成RDl. 3-1. 35的浸膏；步驟二，浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附樹(shù)脂的色譜柱中，用30-60%的乙醇洗脫，洗脫液棄去，換用70-95%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到提取物；步驟三，提取物經(jīng)拌樣，加入填裝有硅膠的色譜柱中，分別用體積比為5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯洗脫2次，薄層法檢測(cè)，合并3 1體系下樣品量最大的單點(diǎn)成分，回收溶劑， 濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)石油醚洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)乙醇-水體系重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，涉及一種從植物中提取得到的酰胺類化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/36GK102240281SQ201010169679
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者周水平, 周王誼, 張莉華, 王晶, 王根輩, 羅學(xué)軍, 陳曉鵬, 靳元鵬, 馬曉慧 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司