專利名稱：一種藥物組合物、其制劑及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗血栓形成作用的藥物組合物、其制劑，以及在心腦血管疾病預(yù)防、治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血小板聚集和血栓形成是缺血性心腦損傷的重要原因。血小板活化、黏附和聚集是動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的始動(dòng)因素之一，在動(dòng)脈粥樣硬化和冠脈事件(不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、心臟缺血性猝死)、中風(fēng)等發(fā)病中起著關(guān)鍵性作用。因此，抗血小板和抗凝治療已成為減少臨床缺血性事件治療的熱點(diǎn)。阿司匹林是防治動(dòng)脈血栓形成的首選藥物，用于預(yù)防一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、動(dòng)靜脈瘺或其他術(shù)后的血栓形成，也用于不穩(wěn)定型心絞痛。阿司匹林可選擇性地抑制COX-I，不可逆減少血小板中血栓烷A2 (TXA2)的生成，從而抑制血小板聚集，抑制血栓形成。經(jīng)過包括數(shù)萬例病人安慰劑對(duì)照組的臨床試驗(yàn)，證明阿司匹林降低了動(dòng)脈血栓的危險(xiǎn)性，降低動(dòng)脈粥樣硬化包括Ml、穩(wěn)定性、不穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中、TIA及周圍血管疾病患者的心血管事件和死亡危險(xiǎn)，其相對(duì)危險(xiǎn)性減少35-39%。阿司匹林75 1200mg/d減少心肌梗死和死亡危險(xiǎn)50%。小劑量阿司匹林是預(yù)防心腦血管事件如心臟病發(fā)作和卒中的骨干產(chǎn)品，然而，即使在小劑量下也會(huì)出現(xiàn)消化性潰瘍和胃腸道癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)(MKt L，2009， 36(19))高達(dá)1/3服用小劑量阿司匹林的患者可能發(fā)展為GI癥狀。若因GI問題停用阿司匹林則在停藥的1 2周內(nèi)會(huì)出現(xiàn)3倍高的重大CV事件的危險(xiǎn)。而且有統(tǒng)計(jì)資料表明在服用不同劑量阿司匹林的動(dòng)脈粥樣性疾病患者中，有20 30%會(huì)產(chǎn)生對(duì)阿司匹林的耐藥性。廣譜抗血小板聚集藥物氯吡格雷活性雖然優(yōu)于阿司匹林但臨床使用中仍存在胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，而且這種毒副作用風(fēng)險(xiǎn)與阿司匹林比較無明顯差異?？傊?，長期服用中的胃腸道副作用以及耐藥性的增加是目前抗血栓形成藥物亟待解決的問題。阿司匹林抗血栓形成作用不與劑量相關(guān)，而胃腸道潰瘍、出血風(fēng)險(xiǎn)卻與劑量有密切關(guān)系。通過聯(lián)合用藥提高阿司匹林的藥效，降低使用劑量，并且通過聯(lián)合使用的其他藥物防止胃腸道副作用應(yīng)是一條有益的途徑。薯蕷皂苷元(Diosgenin)是廣泛分布于植物中的天然留體類化合物，長期以來， 主要作為留體激素類藥物合成的起始原料受到關(guān)注。以薯蕷皂苷元為母核的皂苷類成分具有不同程度的心血管藥理活性，其中代表性的產(chǎn)品有地奧心血康。文獻(xiàn)報(bào)道(馬海英等，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22 (6)，323-325)薯蕷皂苷元是天然皂苷類成分經(jīng)口服吸收入血的活性物質(zhì)，其具有比天然皂苷更強(qiáng)的抗血小板聚集活性。我們的研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元單獨(dú)給藥，在與阿司匹林同等劑量下顯示很弱的抗血栓形成活性，而與阿司匹林組合使用卻能顯著提高阿司匹林的抗血栓形成活性(見本發(fā)明實(shí)施例1)。含有薯蕷皂苷元母核的天然留體皂苷類藥物長期用于心血管病臨床，其安全性已得到認(rèn)可，而且有文獻(xiàn)報(bào)道(王小鵬，國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè)，2004，沈(3)，138-141)薯蕷皂苷元具有胃粘膜保護(hù)作用。因此，薯蕷皂苷元與現(xiàn)有的抗血栓形成藥物阿司匹林組成的組合物很有可能成為一種安全、有效的抗血栓形成藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明鑒于現(xiàn)有抗血栓形成藥物的局限性，提供一種藥物組合物。該組合物抗血栓形成活性顯著高于單純使用阿司匹林，可以顯著減少阿司匹林的治療劑量，同時(shí)具有胃粘膜保護(hù)作用，可長期安全使用。本發(fā)明提供的具有抗血栓形成活性的藥物組合物是由阿司匹林和薯蕷皂苷元組成。該組合物組成比例為阿司匹林薯蕷皂苷元重量比1 1-1 20 (W W)優(yōu)選 1:1-1: 10，更優(yōu)選 1 1-1 5。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供含有該藥物組合物和藥學(xué)上可接受輔料的制劑。本發(fā)明提供的含有本發(fā)明藥物組合物和藥劑學(xué)可接受輔料的制劑，優(yōu)選選自口服制劑，所述口服制劑包括但不限于固體口服制劑和液體口服制劑。本發(fā)明所述口服制劑更優(yōu)選固體口服制劑，所述固體口服制劑優(yōu)選選自普通片劑、顆粒劑、膠囊劑、緩控釋制劑、散劑、滴丸劑、固體分散劑、泡騰片劑、腸溶片劑、腸溶膠囊。所述緩控釋制劑優(yōu)選選自緩控釋片劑、膠囊劑或顆粒劑。本發(fā)明所述含有本發(fā)明藥物組合物和藥劑學(xué)可接受輔料的制劑，其中藥劑學(xué)可接受的藥用輔料包括稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑等。本發(fā)明所述稀釋劑包括但不限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、高嶺土、氯化鈉、甘露醇等；所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、聚乙二醇4000-6000、泊洛沙母等；所述粘合劑包括但不限于水、乙醇、淀粉漿、糖漿、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、茄替膠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解劑包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉鈉、枸櫞酸、酒石酸、低取代羥丙基纖維素等；所述穩(wěn)定劑包括但不限于多糖如金合歡膠、瓊脂、藻酸、瓜耳膠、黃芪膠、丙烯酸酸樹脂、纖維素醚和羧甲基甲殼酯等。本發(fā)明提供的藥物組合物在動(dòng)物抗血栓形成試驗(yàn)中顯示比阿司匹林和薯蕷皂苷元單獨(dú)使用更好的抗血栓形成活性，可顯著降低阿司匹林使用劑量而且因薯蕷皂苷元本身具有胃粘膜保護(hù)作用而可以有效減低胃腸道副作用。因此，該藥物組合物可以長期用于心腦血管病的預(yù)防和治療。
實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1阿司匹林-薯蕷皂苷元組合物抗血栓形成作用1.材料1.1 試劑肝素鈉天津市化學(xué)試劑批發(fā)部經(jīng)銷，批號(hào)891125。氯化鈉天津市塘沽化學(xué)試劑廠產(chǎn)品。羧甲基纖維素鈉天津市福晨化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號(hào)20050407。
吐溫80 天津市精細(xì)化學(xué)品有限公司產(chǎn)品，批號(hào)920311。1. 2 藥物阿司匹林-薯蕷皂苷元組合物；天津藥物研究院創(chuàng)新藥物研究中心提供；阿司匹林為組內(nèi)留樣；薯蕷皂苷元天津藥物研究院創(chuàng)新藥物研究中心提供；配制方法為180mg+10d 吐溫 +1 % CMC-Na 至 18ml ；1. 3 動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重^0_320g，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所。1.4 儀器BS124S型電子天平北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司產(chǎn)品。HZS-D水浴震蕩器哈爾濱東聯(lián)電子技術(shù)開發(fā)有限公司產(chǎn)品。2.方法將大鼠按體重平均分為7組，分別為模型組，陽性藥阿司匹林組，受試藥TY-606五個(gè)組?？诜o藥100mg/kg，連續(xù)給藥3次，末次給藥后1小時(shí)麻醉動(dòng)物(戊巴比妥鈉，5%ig/ kg, ip)仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈和左頸外靜脈。在聚四氟乙烯管的中段放入一根長 6cm的絲線。以肝素生理鹽水溶液(50u/ml)充滿聚四氟乙烯管。當(dāng)聚四氟乙烯管的一端插入左頸外靜脈后，由聚四氟乙烯管準(zhǔn)確地注入50u/kg的肝素抗凝，然后再將聚四氟乙烯管的另一端插入右頸總動(dòng)脈。打開動(dòng)脈夾，血液從右頸總動(dòng)脈流至聚四氟乙烯管內(nèi)，返回左頸外靜脈。開放血流15min后中斷血流，迅速取出絲線稱重，總重量減去絲線重量即得血栓濕重。表1.阿司匹林-薯蕷皂苷元組合物抗血小板形成活性
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于由阿司匹林和薯蕷皂苷元組成。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于阿司匹林和薯蕷皂苷元的組成重量比為 1:1-1: 20。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于阿司匹林和薯蕷皂苷元的組成重量比為 1:1-1: 10。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于阿司匹林和薯蕷皂苷元的組成重量比為 1:1-1: 5。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于阿司匹林和薯蕷皂苷元的組成重量比為 1:1-1: 3。
6.一種藥物制劑，含有權(quán)利要求1-4的藥物組合物、以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
7.權(quán)利要求5所述的藥物制劑包括固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑。
8.權(quán)利要求6所述的藥物制劑優(yōu)選為固體口服制劑。
9.權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物在制備抗血栓形成藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明鑒于現(xiàn)有抗血栓形成藥物的局限性，提供一種阿司匹林和薯蕷皂苷元藥物組合物。該組合物抗血栓形成活性顯著高于單純使用阿司匹林，可以顯著減少阿司匹林的治療劑量，同時(shí)具有胃粘膜保護(hù)作用，可長期安全使用。
文檔編號(hào)A61K31/616GK102240294SQ201010169348
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者付曉麗, 夏廣萍, 張士俊, 趙娜夏, 韓英梅 申請(qǐng)人:天津藥物研究院