專利名稱：難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及給藥系統(tǒng)，具體地說，本發(fā)明涉及一種難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
9-硝基喜樹堿(9-Nitrocamptothethin，9-NC)是一種新型的喜樹堿半合成衍生物，又名魯比替康。臨床藥理實(shí)驗(yàn)研究證明它比現(xiàn)已投入臨床使用的其它喜樹堿類藥物毒性都低，獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)是口服有效。有研究報(bào)道，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對多種癌細(xì)胞具有強(qiáng)抑瘤活性，尤其對胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等有特效。有望成為治療胰腺癌、卵巢癌及前列腺癌癥的特定藥物。目前，美國Supergen公司已經(jīng)完成該藥胰腺癌的三期臨床，正在申請 FDA的新藥批準(zhǔn)。美國癌癥研究組織ECOG認(rèn)為9-NC極有可能成為治療晚期胰腺癌的一線用藥。9-硝基喜樹堿作為抗癌藥物具有很大的臨床價(jià)值。紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是從紅豆杉屬植物中分離提取的一種含有紫杉烷結(jié)構(gòu)的新型抗癌藥，具有微管穩(wěn)定作用，能抑制細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞增殖阻滯于G2/M期，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是一種高效的細(xì)胞毒類藥物。自1992年FDA批準(zhǔn)PTX用于卵巢癌的臨床治療以來，由于其獨(dú)特的微管穩(wěn)定作用已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞肺癌以及與艾滋病相關(guān)的Kaposi肉瘤的治療。9-硝基喜樹堿和紫杉醇均屬于生物利用度差的藥物9-硝基喜樹堿在水和有機(jī)溶媒中的溶解度均極差，溶出速度很慢；紫杉醇在水中的溶解度極低，約為1 μ g/ml。因所述的藥物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，研究顯示，改變PH值、成鹽法、助溶劑都不能很好地解決其溶解度問題。近期有研究表明，P-糖蛋白(P-glycoproteimP-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)和肺耐藥相關(guān)蛋白(LPR)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體(cMOAT)等種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白載體影響喜樹堿類藥物及紫杉醇吸收，因此，解決該藥物口服生物利用度差的問題成為重要的藥劑學(xué)領(lǐng)域的課題。自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)是包含油相、表面活性劑和助表面活性劑的固體或液體劑型。該體系基本特征是口服后，在胃腸道的溫和攪拌下自發(fā)形成粒徑在IO-IOOnm的微乳。自微乳化給藥系統(tǒng)由于其自身的優(yōu)勢，目前已經(jīng)成為藥劑學(xué)一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。然而，隨著國內(nèi)外學(xué)者的進(jìn)一步研究表明，普通的自微乳化給藥系統(tǒng)雖然在一定程度上可以提高難溶性藥物的口服生物利用度，但往往還不能滿足一些脂溶性很強(qiáng)的藥物的臨床應(yīng)用要求，究其原因一方面是由于自微乳化給藥載體經(jīng)胃腸道溶液稀釋后，自發(fā)形成小于IOOnm的乳滴，在這個(gè)過程中難溶性藥物可能會析出，形成藥物結(jié)晶，限制了藥物的跨膜吸收。另一方面，制劑中大量的表面活性劑形成的膠束溶液，不但不能抑制P-gp的外排作用(表面活性劑僅在低于臨界膠團(tuán)濃度時(shí)，才會起到抑制外排蛋白的作用)，反而會阻礙藥物從膠束體系中釋放，限制了藥物的小腸吸收
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有制劑技術(shù)的不足，提供一種難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法。該種自微乳化給藥系統(tǒng)口服后能在體內(nèi)自發(fā)形成粒徑在10 IOOnm的微乳，并抑制藥物結(jié)晶的析出，提高9-硝基喜樹堿、紫杉醇的水中的溶解度和吸收，提高藥物的生物利用度，消除食物對藥物吸收和生物利用度的影響，提高藥物的臨床療效。具體而言，本發(fā)明提供的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于，由難溶性抗腫瘤藥物、乳化齊U、助乳化劑、油相和結(jié)晶抑制劑制成，其中各組分的質(zhì)量百分比組成為難溶性抗腫瘤藥物0. 6%、乳化劑30% 60%、助乳化劑5% 20%、 油相10% 50%、結(jié)晶抑制劑0. 1 2%?？诜竽茉隗w內(nèi)自發(fā)形成粒徑在10 IOOnm的微乳。本發(fā)明中，所述的難溶性抗癌藥物為9-硝基喜樹堿或紫杉醇。所述的乳化劑有聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、維生素E-TPGS、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、椰子油C8\C10聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM10)，本發(fā)明中可選擇其中一種，或兩種及以上的混合物作為乳化劑，所占質(zhì)量比為30 60%。所述的助乳化劑是以下任意一種或多種乙醇、聚乙二醇-400、1，3-丙二醇、二乙二醇單乙醚(Tanscutol P)，本發(fā)明中可選擇其中一種，或兩種及以上的混合物作為助乳化劑，所占的質(zhì)量比為5 20%。所述的油相是以下的任意一種或多種中鏈(C8 C10)脂肪酸甘油酯(GTCC 或MCT)油酸、油酸甘油酯(Peceol)、亞油酸甘油酯(Maisine)、椰子油C8/C10甘油酯 (Captex355)大豆油、橄欖油、蓖麻油、辛酸癸酸三甘酯(MIGLYOL 812N)、LAUR0GLYC0L FCC, 本發(fā)明中可選擇其中一種，或兩種及以上的混合物作為油相，所占的質(zhì)量比為10 50%所述的結(jié)晶抑制劑是以下的任意一種或多種羥丙甲基纖維素(HPMC)、交聯(lián)聚維酮(PVP)、β-環(huán)糊精、微晶纖維素(MCC)，本發(fā)明中可選擇其中一種，或兩種及以上的混合物作為結(jié)晶抑制劑，所占的質(zhì)量比為0. 1 2%。本發(fā)明的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)通過下述方法制備將難溶性抗癌藥物分散于所述的乳化劑、助乳化劑、油相、結(jié)晶抑制劑的一種或任意多種組分， 30 70C溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使藥物完全溶解，制得超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)可以裝填于軟膠囊或硬膠囊中。本發(fā)明中，采用高分子材料，如HPMC，PVP等，可以抑制藥物結(jié)晶的析出，形成一種超飽和的藥物溶液，并大大降低微乳處方中的表面活性劑的含量，起到快速釋藥的目的。本發(fā)明制得的自微乳化給藥系統(tǒng)能極大地提高9-硝基喜樹堿及紫杉醇的水溶性，使其增溶40000倍以上，□服后，在胃腸道蠕動下，形成有巨大比表面積的微小乳滴，大大提高藥物的溶出；同時(shí)使藥物易于通過胃腸道壁的水化層，增加穿透性，促進(jìn)吸收和提高生物利用度；同時(shí)增加小腸的淋巴吸收而減少肝臟的首過代謝并減少食物對藥物吸收的影響。本發(fā)明的有益效果是1)難溶性抗癌藥物的普通制劑的溶出度極低，不利于藥物在體內(nèi)的吸收，自微乳化給藥系統(tǒng)中的油相可以有效的溶解脂溶性藥物；2)乳化劑除了本身能增溶藥物之外，還能將油相乳化形成微小的乳滴，口服后高
4度分散的乳滴被消化，藥物也以高度分散的狀態(tài)被吸收，助乳化劑能促進(jìn)自微乳給藥系統(tǒng)接觸到體液后自發(fā)形成微乳，故，將高親脂性的藥物制備成自微乳化給藥系統(tǒng)能使藥物口服后成高分散狀態(tài)，提高藥物的溶出和吸收；3)自微乳化給藥系統(tǒng)形成的乳滴粒徑可達(dá)10-100納米，遠(yuǎn)小于自乳化給藥系統(tǒng)形成的乳滴粒徑；4)同時(shí)自微乳化給藥系統(tǒng)中的油相及表面活性劑有助于藥物進(jìn)入腸系膜淋巴管， 最終匯入血液，避免藥物的首過效應(yīng)；5)組方中的結(jié)晶抑制劑能抑制藥物結(jié)晶的析出，形成超飽和的藥物溶液，大大降低微乳處方中的表面活性劑的含量，起到快速釋藥的目的；6)該超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)裝填于軟膠囊或硬膠囊后方便給藥；7)該給藥系統(tǒng)采用藥學(xué)上可接受的常用輔料，工藝簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是9-硝基喜樹堿超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)粒徑分布圖。圖2是9-硝基喜樹堿超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)透射電鏡圖。圖3是9-硝基喜樹堿超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)及原料藥溶出比較圖。圖4是9-硝基喜樹堿超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)及原料藥混懸劑大鼠體內(nèi)藥時(shí)曲線圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)處方組成
權(quán)利要求
1.一種難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于，由難溶性抗腫瘤藥物、乳化劑、助乳化劑、油相和結(jié)晶抑制劑制成，其中的質(zhì)量百分比組成為難溶性抗腫瘤藥物0. 6%、乳化劑30% 60%、助乳化劑5% 20%、油相10% 50%、結(jié)晶抑制劑0. 1 2%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征是， 所述的難溶性抗腫瘤藥物為9-硝基喜樹堿或紫杉醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征是， 所述的乳化劑選自以下任意一種或多種聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、維生素E-TPGS、辛酸 \癸酸聚乙二醇甘油酯或椰子油C8\C10聚乙二醇甘油酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征是， 所述的助乳化劑選自以下任意一種或多種乙醇、聚乙二醇-400、1，3-丙二醇或二乙二醇單乙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征是， 所述的油相選自以下任意一種或多種中鏈(C8 C10)脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT)油酸、 油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油酯(CapteX355)大豆油、橄欖油、蓖麻油、辛酸癸酸三甘酯(MIGLYOL 812N)或 LAUROGLYCOL FCC。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征是， 所述的結(jié)晶抑制劑選自以下任意一種或多種羥丙甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、環(huán)糊精或微晶纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征是， 所述的自微乳化給藥系統(tǒng)其粒徑為10 lOOnm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征是， 所述的給藥系統(tǒng)裝填于軟膠囊或硬膠囊中。
9.權(quán)利要求1所述的難溶性抗腫瘤藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征是，將難溶性抗腫瘤藥物分散于乳化劑、助乳化劑、油相的一種或任意多種組分，溫?zé)崾菇M分熔融混勻，使藥物完全溶解，制得自微乳化給藥系統(tǒng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征是，所述的溫?zé)釡囟仁?0 70°C。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種難溶性抗癌藥物的超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，由不同質(zhì)量百分比的難溶性抗腫瘤藥物、乳化劑、助乳化劑、油相和結(jié)晶抑制劑制成，該給藥系統(tǒng)可以裝填于軟膠囊或硬膠囊中。該超飽和自微乳化給藥系統(tǒng)口服后可分散形成粒徑在10-100nm的微乳，抑制藥物結(jié)晶析出，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。該給藥系統(tǒng)具有提高難溶性抗癌藥物的水中溶解度；抑制小腸上皮細(xì)胞p-糖蛋白對藥物的外排作用；提高藥物的生物利用度；消除食物對藥物吸收和生物利用度的影響等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K47/32GK102188373SQ20101012444
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者吳娟, 方曉玲, 沙先誼 申請人:復(fù)旦大學(xué)