專利名稱：包含雙環(huán)辛烷類衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含式(I)表示的雙環(huán)辛烷類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織(WHO)研究表明全世界每年約有1500萬人死于心腦血管疾病，在多數(shù)國家，心腦血管病是45歲以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，嚴重影響著人類的期望壽命和生存質(zhì)量。心腦血管疾病已經(jīng)明顯呈現(xiàn)年輕化、低齡化的趨勢，據(jù) WHO對全球各種疾病死亡的統(tǒng)計，心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的觀.8%。如果能早期、有效地治療心腦血管疾病，就能改善患者的生活質(zhì)量，減少致殘率或死亡率，因此開發(fā)出安全、有效、副作用低的藥物就顯得十分重要。中國專利CN200610066400. 8公開了雙環(huán)辛烷類衍生物特別是式(I)表示的化合物在制備二肽基肽酶抑制劑藥物中的用途，例如用于治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(I)表示的化合物與至少一種心腦血管藥聯(lián)合用藥，可以獲得意想不到的治療效果，其益處在于不同作用機制的藥物作用可以累加、協(xié)同或互補， 并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高藥物療效；減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險因素和相關(guān)疾病，有利于個體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強對器官的保護。無論病癥的根本病因如何，藥物組合物的施用可導(dǎo)致更大百分數(shù)的被治療患者有顯著應(yīng)答，即更大的應(yīng)答者比例結(jié)果。 這符合所治療患者的愿望和要求。本發(fā)明的組合物或藥盒聯(lián)合給藥，每天1 4次或隔日給藥，優(yōu)選為每天1次，這樣患者服藥非常方便，改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
為了方便，在說明本發(fā)明之前，在此收集在權(quán)利要求書、說明書和實施例中使用的一些術(shù)語。應(yīng)當(dāng)根據(jù)本公開部分來閱讀這些定義并如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的來理解。除非另外定義，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。術(shù)語“藥物”、“化合物”、“活性物”、“活性物質(zhì)”和“活性劑”可以互換地使用，并且
指一種物質(zhì)如化合物或復(fù)合物，所述物質(zhì)在以有效量施用時，對身體具有可測量的有益的生理學(xué)效應(yīng)，如疾病或障礙的治療中的治療效應(yīng)；進一步地，當(dāng)使用這些術(shù)語時，或當(dāng)特定的活性物通過名稱或種類特異識別時，應(yīng)當(dāng)理解的是所述列舉預(yù)期包括活性物本身，以及其藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶劑合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備的藥物工業(yè)中通常使用的無毒的鹽或酯。一方面，基于堿性基團的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫商酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、 三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽等有機酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N, N’ - 二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、 哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是所述的無毒的鹽或酯包括藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶劑合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是本領(lǐng)域公認的，并指參與運載或轉(zhuǎn)運任何主題組合物或其組分從一個器官或身體的部分至另一個器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、 組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對患者是無害的?？捎米魉帉W(xué)上可接受的賦形劑的物質(zhì)的一些實例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；( 淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；C3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素； (4)粉末狀的黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可油和栓劑蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，如丙二醇； (11)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1 酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水；(17) 等滲鹽水；(18)靜脈內(nèi)用的流體，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理鹽水；(19)乙醇J20)磷酸鹽緩沖液；和(21)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質(zhì)。術(shù)語“患者”指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，且包括男性和女性。(一)、本發(fā)明涉及了一種新型的藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的式(I) 表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物選自式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物， 其特征在于，其中R為雜環(huán)胺酰烷基，所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進一步被一個或多個燒基、芳基、雜芳基、商代烷基、商代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺?；?、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素取代；R1為氫原子或羥基，&是氫原子、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR4, -(CH2CH2O)rR6^ "(CH2)mC(O) OR4, -(CH2)mC(O) NR4R5, -(CH2)mOC(O) NR4R5, -C(O) R4、-NR6C (0) R5、-NR4C (0) OR5、-OC (0) OR4、-OC (0) NR4R5, -C (0) NR4R5 或-NR4R5,其中烷基、環(huán)燒基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以進一步被一個或多個烷基、商素、芳基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)烷基、羧酸或羧酸酯所取代；R3選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、商素、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、胺烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；仏和&分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺?；?、氰基、胺烷基、羥烷基、 雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時&和&可以與N原子一起形成一個3 8元的雜環(huán)基，其中5 8元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、0或S原子，并且3 8元雜環(huán)上可以進一步被一個或多個烷基、 芳基、雜芳基、商代烷基、商代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺?；⑶杌?、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、商素或-NR4Ii5所取代； &選自氫原子或烷基； r是1 6 ； m是0 6。
4.如權(quán)利要求1所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物， 其特征在于，其中R為式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中式(I)表示的化合物以藥學(xué)上可接受的游離態(tài)或者酸加成鹽的形式存在，所述的鹽為鹽酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽或三氟甲酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物選自下述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物1-[2- (5-甲氧基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷鹽酸 1-[2- (5-乙氧基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷鹽酸 5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基-二乙基-氨基甲酸酯鹽酸鹽；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基-二甲基-氨基甲酸酯鹽酸鹽；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基-乙酸酯鹽酸鹽；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基-苯基-氨基甲酸酯鹽酸鹽；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基-異丙基-氨基甲酸酯鹽酸鹽；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基-叔丁基-氨基甲酸酯鹽酸鹽；1- [2- (5-乙基-5-羥基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽；1-[2- (5- 丁基-5-羥基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽；1-[2- (5-異丙基-5-羥基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽；1- {2-[5- (4-氟-苯基)-5-羥基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽；1- [2- (5-環(huán)己基-5-羥基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽；3- {2-[5- (4-氟-苯基)-5-羥基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-噻唑烷鹽酸鹽；1- [2- (5-氧代-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽； 1- [2- (5-羥基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求1至6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的心腦血管藥選自至少一種如下的活性物抗糖尿病藥、格列酮類藥物、苯氧異丁酸類衍生物、PPARa/Y雙重激動劑、雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、氯茴苯酸類藥物、α -葡糖苷酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿藥、腎素抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、血管緊張素Π受體拮抗劑、抗高血壓藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗高血脂藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗血小板藥、抗凝血藥、CETP抑制劑、 C0X-2抑制劑、血管舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
8.如權(quán)利要求1至7所述的藥物組合物，其特征在于所述的抗糖尿病藥選自石杉堿甲、OR，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基-4-0- (6-脫氧-α -D-吡喃葡萄糖基)_ α _D_吡喃葡萄糖苷、根皮苷；所述的格列酮類藥物選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮、達格列酮、貝格列酮、利格列酮、瑞格列酮、依格列酮、萘格列酮；所述的苯氧異丁酸類衍生物選自非諾貝特、苯扎貝特、依托貝特、克利貝特、環(huán)丙貝特、 吉非羅齊、氯貝丁酯；所述的PPARa/γ雙重激動劑選自莫格他唑、羅里格扎、依格列宗、法格列他扎； 所述的雙胍類藥物選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明；所述的磺酰脲類藥物選自格列齊特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮； 所述的氯茴苯酸類藥物選自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈； 所述的α-葡糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇； 所述的鈣通道阻滯劑選自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、貝尼地平、地爾硫卓、維拉帕米；所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自培哚普利、雷米普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、依那普利、咪達普利、群多普利、地拉普利、貝那普利、佐芬普利、依那普利拉；所述的腎上腺素能受體阻滯劑選自美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、右普萘洛爾、 左倍他洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、索他洛爾、右索他洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛；所述的α-腎上腺素能受體阻滯劑選自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、烏拉地爾、萘哌地爾、曲匹地爾、尼可地爾、前列地爾、丁咯地爾、法舒地爾；所述的利尿藥選自氫氯噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、呋塞米、 阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼；所述的腎素抑制劑選自阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖、扎吉侖、依那吉侖； 所述的中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑選自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲爾； 所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦；所述的抗高血壓藥選自奧馬曲拉、法西多曲、法西多曲拉、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦；所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他??；所述的抗高血脂藥選自依折麥布、考來烯胺、考來替泊、考來米得、阿伐麥布、依魯麥布、來西貝特；所述的磷酸二酯酶抑制劑選自西地那非、伐地那非、他達那非； 或各自為其藥學(xué)可接受的鹽或酯或其混和物。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防、延緩進展或治療患者以下疾病或病癥的藥物11型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高血糖癥、肥胖癥、胰島素抵抗癥、I型糖尿病、高血壓、高血壓合并癥、血脂異常、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動脈硬化、腦梗死、缺血性疾病、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動脈疾病、性功能障礙、認知功能障礙、心室功能障礙、肺血管疾病、腎血管疾病、腎病、內(nèi)臟血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化劑疾病、內(nèi)皮功能障礙、心功能不全、青光眼、血管性癡呆、水腫、血栓形成、甲狀腺功能減退、周圍血管疾病、 動脈瘤、腎素分泌性腫瘤、白內(nèi)障、血管順應(yīng)性受損、血吸蟲病或癌癥。
10.一種藥盒，其特征在于，它包含(a)第一單位劑型的一定量的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物以及藥學(xué)上可接受的載體；(b)第二單位劑型的一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；以及(C)用于容納第一、第二單位劑型的容器；條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(IH-四唑-5-基)1，1’_聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽或其混和物，也不是Na7Ca2+交換轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
全文摘要
包含雙環(huán)辛烷類衍生物的藥物組合物，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含式(I)表示的雙環(huán)辛烷類衍生物和至少一種心腦血管藥以及藥學(xué)上可接受的載體，還涉及含上述活性物的藥盒。該組合物或藥盒用于預(yù)防、延緩進展或治療患者以下疾病或病癥II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高血糖癥、肥胖癥、胰島素抵抗癥、高血壓、高血壓合并癥、血脂異常、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動脈硬化、腦梗死、缺血性疾病、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動脈疾病、性功能障礙、認知功能障礙、心室功能障礙、心功能不全、肺血管疾病或腎血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，降低不良反應(yīng)，同時改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號A61K31/426GK102188705SQ20101011786
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日
發(fā)明者王麗燕 申請人:王麗燕