專利名稱：Hcv ns3蛋白酶抑制劑的制作方法
HCV NS3蛋白酶抑制劑本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物和其合成， 以及其用于治療或預(yù)防HCV感染的用途。
背景技術(shù)：
根據(jù)美國(guó)疾病控制中心，僅在美國(guó)大量的感染者中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是導(dǎo)致慢性肝臟疾病的主要的健康問題，所述肝臟疾病例如硬化和肝細(xì)胞癌，所述美國(guó)感染者的量大約是感染人的5倍數(shù)量，其中感染個(gè)體估計(jì)是世界人口的2-15%。估計(jì)有390萬人感染人免疫缺陷病毒(HIV)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，在世界范圍內(nèi)有多于1700萬感染個(gè)體， 每年至少300至400萬人被感染。一旦被感染，大約20%的人清除病毒，但是剩余的人在余生攜帶HCV。10%至20%慢性感染個(gè)體最終發(fā)展為肝損傷性硬化或癌癥。該病毒疾病在胃腸道外通過被污染的血液和血制品、被污染的針或性交，以及從感染的母體或攜帶者的母體垂直傳染至她們的后代而傳播。目前對(duì)于HCV感染的治療臨床效果有限，所述治療限于采用單獨(dú)的或與核苷類似物利巴韋林組合的重組干擾素的免疫治療。此外，沒有已確定的用于HCV的疫苗。因此，急切需要有效治療慢性HCV感染的改良的治療劑。在下列文獻(xiàn)中討論了治療HCV感 ^1 ^ :B. Dymock ^X, "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection, "Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11 :79-96(2000) ；H. Rosen 等 Α "Hepatitis C virus -current understanding and prospects for future therapies, "Molecular Medicine Today, 5 :393-399(1999) ；D. Moradpour ^A, "Current and evolving therapies for hepatitis C, " European J. Gastroenterol. Hepatol., 11 :1189-1202(1999) ；R Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C virus-Specific Antiviral Therapy,，，Intervirology, 40 :378-393 (1997) ；G. Μ. Lauer 和 B. D Walker, "Hepatitis C virus Infection, " N. Engl. J. Med. , 345 :41-52(2001)； B. W. Dymock, "Emerging therapies for Hepatitis C virus Infection,，，Emerging Drugs, 6 :13-42(2001)； 禾口 C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about H印atitis C”Science :506-507Q001)。幾種病毒編碼的酶是用于治療性干預(yù)的推定的靶標(biāo)，所述靶標(biāo)包括金屬蛋白酶 (NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依賴RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白質(zhì)的N-末端結(jié)構(gòu)域，由于它在NS3/4A位置負(fù)責(zé)分子內(nèi)裂解且在NS4A/4B、 NS4B/5A和NS5A/5B的接點(diǎn)負(fù)責(zé)下游分子間加工，其被認(rèn)為是主要的藥物靶點(diǎn)。先前的研究已鑒定了肽的分類，例如在美國(guó)專利申請(qǐng)US2005/0020503、US2004/0229818和 US2004/00229776中討論的六肽以及三肽，其顯示抑制NS3蛋白酶的活性程度。本發(fā)明的目的是提供除此之外的化合物，所述化合物顯示針對(duì)HCV NS3蛋白酶的活性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的新大環(huán)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。這些化合物作為化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物(當(dāng)合適時(shí))，或藥物組合物成分，與或不與其它HCV抗病毒劑、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗組合，適用于抑制HCV(丙型肝 炎病毒)NS3(非結(jié)構(gòu)性3)蛋白酶，預(yù)防或治療ー種或多種HCV感染的癥狀。更特別的是， 本發(fā)明涉及式(la)、(Ib)或(Ic)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物
權(quán)利要求
1.式(Ia)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(Ib)的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(Ic)的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是札烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述W 任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Rg取代；各Rg獨(dú)立地是H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、氰基、芳硫基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi、-C( = 0)NRhRi或-以=0) 0Rd，其中各芳基和雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)烷基、 鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或氰基取代；各Rh和Ri獨(dú)立地是H、烷基或商代烷基；并且Rd和Re各自獨(dú)立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述Rf 任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Rg取代；各Rg獨(dú)立地是H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、氰基、芳硫基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi-C( = 0)NRhRi或_C( = 0) 0 ，其中各芳基和雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)烷基、 鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；其中&的各烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或氰基取代；各&和氏獨(dú)立地是H、烷基或商代烷基；并且&和民各自獨(dú)立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述Rf 任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)&取代；各&獨(dú)立地是H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、氰基、芳硫基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi、-C( = 00 或-以=0)0 ，其中各芳基和雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)烷基、 鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；其中&的各烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或氰基取代；各&和R獨(dú)立地是H、烷基或商代烷基；并且&和民各自獨(dú)立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述Rf 任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)&取代；各&獨(dú)立地是H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、氰基、芳硫基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhR” -C( = ( NRhRi，其中各芳基和雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；各&和氏獨(dú)立地是H、烷基或商代烷基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述Rf 任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)&取代；各&獨(dú)立地是H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、氰基、芳硫基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhR” -C( = ( NRhRi，其中各芳基和雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；各&和氏獨(dú)立地是H、烷基或商代烷基。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述Rf 任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)&取代；各&獨(dú)立地是H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、氰基、芳硫基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhR” -C( = ( NRhRi，其中各芳基和雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；各&和R獨(dú)立地是H、烷基或商代烷基。
10.權(quán)利要求的1化合物，其中Rf是烷基、芳基、環(huán)烷基，所述Rf任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)艮取代，艮獨(dú)立選自烷基、鹵素、-C ( = 0)0Rd或三氟甲基，其中艮的各烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)商素、烷氧基或氰基取代。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是烷基、芳基、環(huán)烷基，所述Rf任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè) Rg取代，所述艮獨(dú)立選自烷基、鹵素、-C ( = 0) ORd或三氟甲基，其中艮的各烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或氰基取代。
12.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是烷基、芳基、環(huán)烷基，所述Rf任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)艮取代，艮獨(dú)立選自烷基、鹵素、-C ( = 0)0Rd或三氟甲基，其中艮的各烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)商素、烷氧基或氰基取代。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述Rf任選地經(jīng)1至3個(gè) A3取代。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述Rf任選地經(jīng)1至3個(gè) A3取代。
15.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是芳基、雜芳基或環(huán)烷基、所述Rf任選地經(jīng)1至3個(gè) A3取代。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是環(huán)丙基，所述Rf任選地經(jīng)至多4個(gè)A3取代。
17.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是環(huán)丙基，所述Rf任選地經(jīng)至多4個(gè)A3取代。
18.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是環(huán)丙基，所述Rf任選地經(jīng)至多4個(gè)A3取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是環(huán)丙基，所述Rf任選地經(jīng)至多3個(gè)C1-C6烷基取代。
20.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是環(huán)丙基，所述Rf任選地經(jīng)至多3個(gè)C1-C6烷基取代。
21.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是環(huán)丙基，所述Rf任選地經(jīng)至多3個(gè)C1-C6烷基取代。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是苯基、環(huán)丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2， 6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2_ 二甲基丙基、2，2_ 二氟乙基、2，2，2_三氟乙基或1-甲基環(huán)丙基。
23.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是苯基、環(huán)丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2， 6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2_ 二甲基丙基、2，2_ 二氟乙基，2，2，2_三氟乙基或1-甲基環(huán)丙基。
24.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是苯基、環(huán)丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2， 6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2_ 二甲基丙基、2，2_ 二氟乙基、2，2，2_三氟乙基或1-甲基環(huán)丙基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是環(huán)丙基。
26.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是環(huán)丙基。
27.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是環(huán)丙基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中Rf是1-甲基環(huán)丙基。
29.權(quán)利要求2的化合物，其中Rf是1-甲基環(huán)丙基。
30.權(quán)利要求3的化合物，其中Rf是1-甲基環(huán)丙基。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式III的結(jié)構(gòu)
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R2是C2-C4烯基或C2-C4烷基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R3是C5-C6環(huán)烷基或任選地經(jīng)C1-C6烷基取代的C3-C6 烷基，或基任選地經(jīng)1至3個(gè)選自鹵素和ORw的取代基取代的C1-C6烷基。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R5是H、鹵素或C1-C6烷氧基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中Y是C= 0。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中Z是0、C(Riq) 2、NH或N(C1-C8烷基)。
37.化合物的權(quán)利要求36、其中M是未經(jīng)取代的C4-C8亞烷基或未經(jīng)取代的C4-C8亞烯基。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自化合物III-I至111-252，其中R99是H、甲基、C2-C8烷基或C2-C8鹵代烷基
39.包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
40.權(quán)利要求39的藥物組合物，還包含選自HCV抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥的第 二治療劑。
41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中HCV抗病毒藥是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒藥。
42.權(quán)利要求1的化合物制備在需要其的受試者中抑制HCVNS3蛋白酶活性的藥物的 用途。
43.權(quán)利要求1的化合物制備在需要其的受試者中用于預(yù)防或治療HCV感染的藥物中 的用途。
44.權(quán)利要求43的用途，其中所述藥物進(jìn)一步包含至少一種第二治療劑，所述第二治 療劑選自HCV抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥。
45.權(quán)利要求44的用途，其中HCV抗病毒藥是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合 酶抑制劑的抗病毒藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的抑制劑的式(Ia)的大環(huán)化合物、它們的合成和它們用于治療或預(yù)防HCV感染的用途。
文檔編號(hào)A61K31/06GK102300871SQ200980155643
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者J·O·林克, R·W·維維安 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司