專利名稱：[2.2.2]雙環(huán)衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及有機(jī)化學(xué)、藥物開發(fā)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及通過施用一種或多種[2. 2. 2]雙環(huán)衍生物調(diào)節(jié)人體生理學(xué)。背景開發(fā)治療人類疾病的新藥通常以鑒別對一種或多種人體生理過程發(fā)揮有益效果的化合物為基礎(chǔ)。預(yù)防或減少與疾病相關(guān)聯(lián)的過程而不引起嚴(yán)重的毒性的那些化合物是有前景的新藥候選物。在常規(guī)的藥物開發(fā)中，可能適于用作藥物的新化合物或舊化合物首先在體外測定和/或動物模型中測試其有益效果和不良反應(yīng)。絕大多數(shù)所測試的化合物由于無效或不適于施用至人類受治療者(例如，由于毒性、不穩(wěn)定性或差的藥物動力學(xué))，在此階段被放棄。在克服此第一個障礙的那些少數(shù)候選物中，只有一小部分終究被批準(zhǔn)作為藥物用于人類使用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)不能滿足由政府管理機(jī)構(gòu)所規(guī)定的安全性和有效性要求。因?yàn)槿绱?，目前使新藥進(jìn)入市場要花費(fèi)約$8億且花費(fèi)幾年的時間。相應(yīng)地，一旦顯示有成為新藥的前景的化合物在早期人體試驗(yàn)中顯示出是安全的和有效的，它們的價值就顯著地增加。概述本發(fā)明是基于雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-碳酸的鹽顯示出在人體中的許多有益效果和很少的明顯副作用的發(fā)現(xiàn)。具體地，如下面更詳細(xì)地描述，雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉的人體臨床試驗(yàn)顯示出它在減輕煩躁不安的受治療者的煩躁不安、改善酗酒者的酒精渴望(ethanol craving)、降低受治療者的紅細(xì)胞沉降率和肝功能指標(biāo)(liver function marker) (AST、ALT和膽紅素)的水平、以及減少癲癇患者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度方面是有效的一全部不會引起任何嚴(yán)重的副作用。因此，雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-碳酸鹽及其衍生物的鹽提供令人興奮的用于新藥的潛力。因此，本發(fā)明描述了一種通過將有效減輕人類受治療者的煩躁不安的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來治療和/或預(yù)防人類受治療者的煩躁不安的方法。在另一個方面，本發(fā)明描述了一種通過將有效減輕人類受治療者的酒精渴望的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來治療人類受治療者的酒精成癮的方法。此外，本發(fā)明描述了一種通過將有效降低人類受治療者的肝功能指標(biāo)的水平的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來降低人類受治療者的肝功能指標(biāo)的
5水平的方法，所述肝功能指標(biāo)諸如AST、ALT和膽紅素。本發(fā)明還描述了一種通過將有效降低人類受治療者的紅細(xì)胞沉降率的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來降低人類受治療者的紅細(xì)胞沉降率的方法。還進(jìn)一步地，本發(fā)明描述了一種通過將有效減少人類受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來減少和/或預(yù)防患癲癇的人類受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的方法。在上述方法中，雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉可以至少400或600mg/天的劑量以片劑形式口服施用至受治療者，和/或持續(xù)至少直到獲得所期望的效果(例如，煩躁不安減輕、持續(xù)至少60天、癲癇的至少一種癥狀減輕、酒精渴望減輕、肝功能指標(biāo)的水平降低、 紅細(xì)胞沉降率降低、和/或癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度減少)。在上述方法中，人類受治療者可以是用不同于雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉的至少一種抗癲癇藥(例如，德巴金、卡馬西平、利必通、苯甲酰苯巴比妥(Benzonal)、芬來普辛(Finl印sin)、氯硝西泮、I^aglupheral、芬來普辛緩釋劑(Finl印sin-Retard)、己脒定、 痛痙寧、妥泰(Topomax)、二苯乙內(nèi)酰脲、對羥苯甘氨酸(GlycinhBiotredin和/或前述的組合物治療的人類受治療者。在另一個方面，本發(fā)明提供了其它[2.2.2]雙環(huán)衍生物調(diào)節(jié)受治療者(動物或人類)的生理過程的用途。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員普遍理解的相同的含義。普遍理解的化學(xué)術(shù)語的定義可以參見Oxford Dictionary of Chemistry (Λ ) John Daintith 'ΦΜ, Oxford University Press, 2008 和 R. Τ. Morrisson 等人的 Organic Chemistry (有機(jī)化學(xué))，第六版，Addison-Wesley Publishing Co. :Boston, Mass. ,1992。在本發(fā)明的方法中所使用的化合物可以以“前藥”的形式存在。如本文使用的這一術(shù)語是指藥物的通常無活性的形式，其在將其轉(zhuǎn)變?yōu)榭捎眯问降捏w內(nèi)的代謝過程之后變得有活性。在本發(fā)明中，前藥可以包括但不限于式(1)的羧酸酯、磺酸酯和膦酸酯。如本文使用的，術(shù)語“烷基”是指主要由碳和氫組成的分子單元。烷基可以是包含 1至12個碳原子、優(yōu)選1至6個碳原子、或更優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈。簡單的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、以及諸如異丙基、異丁基和叔丁基的支化異構(gòu)體。在“烷基”的定義特別包括任選被取代的那些烴鏈。適合的取代包括諸如羥基、烷氧基、烷基氨基和鹵素 (氟代是特別優(yōu)選的)的官能團(tuán)。如本文定義中使用的碳數(shù)是指碳主鏈和碳支鏈，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代及類似物。如本文使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。當(dāng)在任何組分中或在任何化學(xué)式中的任何變量出現(xiàn)超過一次時，其在每次出現(xiàn)中的定義與在所有其它的出現(xiàn)時的定義無關(guān)。只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，這些組合才是允許的。如本文使用的，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同分子式但其在空間中的排列不同的化合物。立體異構(gòu)體的具體形式是對映體和非對映體。
如本文使用的，術(shù)語“N-氧化物”是指其中芳雜環(huán)或叔胺的堿性氮原子被氧化以得到具有正有效電荷(positive formal charge)的四價氮和具有負(fù)有效電荷的被連接的氧原子的化合物。如本文使用的，短語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對于在人類中使用是藥用有效和安全的那些本發(fā)明化合物的鹽。合適的堿鹽包括但不限于鋁、鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋅和某些銨鹽。關(guān)于對藥學(xué)上可接受的堿鹽的綜述參見P. H. Mahl和C. GJermuth Handbook of Pharmaceutical hits (藥用鹽手冊)(2008)，在此通過引用并入?！八帉W(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與人類和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它有問題的并發(fā)癥連同合理的受益/風(fēng)險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文使用的，術(shù)語“施用(administer) ”、“施用(administering) ”或“施用 (administration)，，是指將化合物或組合物直接施用至患者、或?qū)⒃摶衔锏那八幯苌锘蝾愃莆锸┯弥粱颊?，所述化合物的前藥衍生物或類似物將在患者體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì)?！笆苤委熣摺被颉盎颊摺笔侵竸游?，包括哺乳動物，優(yōu)選人類?！坝行Я俊被颉坝行А牧俊币庵缸阋灾斡蛑辽俨糠值馗纳萍膊』蚱洳l(fā)癥的癥狀的量。雖然與本文所描述的那些類似或等效的方法和材料可以用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試，但是合適的方法和材料在下面描述。本文所提及的全部出版物通過引用整體并入。在發(fā)生沖突的情況下，將以本說明書，包括定義為準(zhǔn)。此外，下面討論的具體實(shí)施方式
僅是說明性的且不意味著限制。詳述本發(fā)明涵蓋[2. 2. 2]雙環(huán)衍生物及使用這些衍生物來調(diào)節(jié)受治療者(動物或人類)的生理過程的方法。在一個優(yōu)選的安排中，本發(fā)明涉及使用雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-碳酸的鹽來在人類受治療者中發(fā)揮有益效果而沒有明顯的副作用的方法。有益效果包括減輕煩躁不安的受治療者的煩躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低受治療者的紅細(xì)胞沉降率和肝功能指標(biāo)(AST、ALT和膽紅素)的水平、以及減少癲癇患者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度。 下面描述的優(yōu)選實(shí)施方案說明了這些方法的適應(yīng)性。盡管如此，由這些實(shí)施方式的描述，基于下面提供的描述可以進(jìn)行和/或?qū)嵺`本發(fā)明的其它方面。一般方法本文描述了包括常規(guī)有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、制藥學(xué)以及藥物開發(fā)技術(shù)的方法。這些方法描述于Remington :The Science and Practice of Pharmacy (雷明頓藥學(xué)技術(shù)與實(shí)踐)，Lippincott Williams & Wilkins，第 21 版(2005) ；Drug Discovery and Development (藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā))，Mukund S. Chorghade (編輯)Wiley-Interscience ；第一版(2007) ；The Practice of Medicinal Chemistry (實(shí)用藥物化學(xué))，第三版，Camille Georges Wermuth( H)Academic Press ；HH (2008) ； \)JsR Clayden ^A, Organic Chemistry (有機(jī)化學(xué))，Oxford University Press，第一版(2000)中。[2. 2. 2]雙環(huán)衍生物本發(fā)明提供了 [2. 2. 2]雙環(huán)衍生物以及使用這些衍生物來調(diào)節(jié)受治療者(動物或人類)的生理過程的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(1)化合物
權(quán)利要求
1.一種用于治療人類受治療者的煩躁不安的方法，所述方法包括將有效減輕所述受治療者的煩躁不安的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者的步驟。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以至少400mg/ 天的劑量施用至所述受治療者。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以至少600mg/ 天的劑量施用至所述受治療者。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉被施用至所述受治療者，至少直到所述煩躁不安減輕。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉被施用至所述受治療者，持續(xù)至少60天。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉口服施用至所述受治療者。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以片劑形式施用至所述受治療者。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受治療者患癲癇。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癲癇的至少一種癥狀被減輕。
10.一種用于治療人類受治療者的酒精成癮的方法，所述方法包括將有效減輕所述受治療者的酒精渴望的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者的步驟。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以至少 400mg/天的劑量施用至所述受治療者。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以至少 600mg/天的劑量施用至所述受治療者。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉被施用至所述受治療者，至少直到酒精渴望減輕。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者，持續(xù)至少60天。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉口服施用至所述受治療者。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以片劑形式施用至所述受治療者。
17.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述受治療者患癲癇。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述癲癇的至少一種癥狀被減輕。
19.一種用于降低人類受治療者的肝功能指標(biāo)的水平的方法，所述肝功能指標(biāo)選自由 AST、ALT和膽紅素組成的組，所述方法包括將有效降低所述受治療者的肝功能指標(biāo)的水平的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者的步驟。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以至少 400mg/天的劑量施用至所述受治療者。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以至少 600mg/天的劑量施用至所述受治療者。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉被施用至所述受治療者，至少直到所述肝功能指標(biāo)的水平降低。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者，持續(xù)至少60天。
24.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉口服施用至所述受治療者。
25.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以片劑形式施用至所述受治療者。
26.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述受治療者患癲癇。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述癲癇的至少一種癥狀被減輕。
28.一種用于降低人類受治療者的紅細(xì)胞沉降率的方法，所述方法包括將有效降低所述受治療者的紅細(xì)胞沉降率的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者的步驟。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷_2_羧酸鈉以至少 400mg/天的劑量施用至所述受治療者。
30.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以至少 600mg/天的劑量施用至所述受治療者。
31.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉被施用至所述受治療者，至少直到所述紅細(xì)胞沉降率降低。
32.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者，持續(xù)至少60天。
33.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉口服施用至所述受治療者。
34.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以片劑形式施用至所述受治療者。
35.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述受治療者患癲癇。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述癲癇的至少一種癥狀被減輕。
37.一種用于減少患癲癇的人類受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的方法，所述方法包括將有效減少所述受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的量的雙環(huán)-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者的步驟。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷_2_羧酸鈉以至少 400mg/天的劑量施用至所述受治療者。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷_2_羧酸鈉以至少 600mg/天的劑量施用至所述受治療者。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉被施用至所述受治療者，至少直到所述肝功能指標(biāo)的水平降低。
41.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至所述受治療者，持續(xù)至少60天。
42.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉口服施用至所述受治療者。
43.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉以片劑形式施用至所述受治療者。
44.如權(quán)利要求1、10、19、觀或37所述的方法，其中所述人類受治療者用至少一種抗癲癇藥治療。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述至少一種抗癲癇藥選自由以下組成的組德巴金、卡馬西平、利必通、苯甲酰苯巴比妥、芬來普辛、氯硝西泮、I^aglupheral、芬來普辛緩釋劑、己脒定、痛痙寧、妥泰、二苯乙內(nèi)酰脲、對羥苯甘氨酸和Biotredin。
46.雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉在制備用于治療人類受治療者的煩躁不安的藥劑中的用途。
47.雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉在制備用于治療人類受治療者的酒精成癮的藥劑中的用途。
48.雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉在制備用于降低人類受治療者的肝功能指標(biāo)的水平的藥劑中的用途，所述肝功能指標(biāo)選自由AST、ALT和膽紅素組成的組。
49.雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉在制備用于降低人類受治療者的紅細(xì)胞沉降率的藥劑中的用途。
50.雙環(huán)-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸鈉在制備用于減少患癲癇的人類受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的藥劑中的用途。
全文摘要
施用雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-碳酸的鹽減輕煩躁不安的受治療者的煩躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低人類受治療者的紅細(xì)胞沉降率和肝功能指標(biāo)(AST、ALT和膽紅素)的水平，并減少癲癇患者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度。
文檔編號A61K31/46GK102300573SQ200980155595
公開日2011年12月28日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月20日
發(fā)明者蘇珊娜·A·薩基揚(yáng) 申請人:蘇珊娜·A·薩基揚(yáng)