專利名稱：作為β分泌酶抑制劑的內(nèi)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療阿爾茲海默病以及其他神經(jīng)變性和/ 或神經(jīng)病癥。本發(fā)明還涉及在包括人在內(nèi)的哺乳動物中抑制可能有助于形成淀粉樣蛋白神經(jīng)沉積的A-β肽的產(chǎn)生。更具體而言，本發(fā)明涉及用于治療與A-β肽的產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)變性和/或神經(jīng)病癥比如阿爾茲海默病和唐氏病的螺哌啶化合物。
背景技術(shù)：
癡呆源于各種不同的病理學(xué)過程。導(dǎo)致癡呆的最常見病理學(xué)過程為阿爾茲海默病 (AD)、大腦淀粉樣血管病(CM)和朊病毒介導(dǎo)的疾病(參見，例如，Haan等人，Clin. Neurol. Neurosurg. 1990,92(4) :305-310 ；Glenner 等人，J. Neurol. Sci. 1989，94 1-28)。AD 影響近一半的年齡超過85歲的老人，這是美國人口中增長最快的一部分。因而，預(yù)計到下世紀中葉，美國AD患者的數(shù)量將從約4百萬增加到約1千4百萬。目前還沒有終止、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默病發(fā)展的有效治療方法。因此，存在能夠減緩阿爾茲海默病和/或第一時間對其進行預(yù)防的藥物試劑的迫切需求。研究小組已經(jīng)開發(fā)了一些程序來改善引起癡呆、AD、CM和朊病毒介導(dǎo)的疾病的病理學(xué)過程。分泌酶(BACE)抑制劑是一種這樣的策略，藥物組評價了大量化合物。本發(fā)明涉及一組腦-可滲透性BACE抑制劑，因而，預(yù)期其為BACE抑制劑和用于治療AD的調(diào)節(jié)劑(參見 Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen 等人，42 :27-47)。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且A任選地被一個R4取代基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A為芳基或雜芳基，并且R4獨立地為烷基、鹵素、氰基、-S O2NHR7^-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7, -COR7、-SO2R7、- (CH2) t-環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t_ 雜芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每個R4烷基、-(CH2) t-環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-雜芳基任選獨立地被一至三個氰基、烷基、鹵素、-CF3或-OR5取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且A任選地被兩個R4取代基取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A為芳基或雜芳基，并且R4各自獨立地為烷基、鹵素、氰基 、-SO2NHR7、-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7、-COR7、-SO2R7、- (CH2) t-環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t-雜芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每個R4烷基、-(CH2) t-環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-雜芳基任選獨立地被一至三個氰基、烷基、鹵素、-CF3或-OR5取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中至少一個R4為-(CH2)t-芳基，其中t為零，并且所述芳基任選地被一至三個氰基、烷基、鹵素或-OR5取代。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中每個R4為-OR5。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且A任選地被三個R4取代基取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A為芳基或雜芳基，并且R4各自獨立地為烷基、鹵素、氰基 、-SO2NHR7、-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7、-COR7、-SO2R7、- (CH2) t-環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t-雜芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每個R4烷基、-(CH2) t-環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-雜芳基任選獨立地被一至三個氰基、烷基、鹵素、-CF3或-OR5取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中B為芳基，并且僅僅被一至三個R3取代基取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中B為芳基，并且僅僅被一至三個R3取代基取代，其中R3 為鹵素。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中=為單鍵，Rla*!^各自獨立地為氫或烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1InRlb與它們相連的碳一起形成環(huán)亞烷基部分或雜環(huán)亞烷基部分。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中Rla和Rlb各自為氫。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中ΓΓΓΤ7=為雙鍵，并且R"3不存在。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物為具有式(II)的化合物
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物為具有式(III)的化合物
18. 一種用于治療選自神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥的疾病或病癥的方法，其包括向哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
19.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
20.權(quán)利要求17的組合物，其進一步包含非典型性抗精神病藥物、膽堿酯酶抑制劑、 dimebon或NMDA受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物和該化合物藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物具有如說明書中定義的式I的結(jié)構(gòu)。還公開了相應(yīng)藥物組合物、治療方法、合成方法和中間體。
文檔編號A61K31/435GK102317289SQ200980155271
公開日2012年1月11日 申請日期2009年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月23日
發(fā)明者B·T·奧尼爾, C·J·赫拉爾, I·V·埃弗雷莫夫, M·A·布羅德尼 申請人:輝瑞大藥廠