專利名稱：用于藥物組合物的噻吩并嘧啶的制作方法
用于藥物組合物的噻吩并嘧啶本發(fā)明涉及噻吩并嘧啶化合物及包含噻吩并嘧啶化合物的新的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的噻吩并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防和/或治療受抑制 Mnkl (Mnkla或MnKlb)和/或Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)或其它變體的激酶活性所影響的疾病的藥物組合物中的用途。具體而言，本發(fā)明涉及本發(fā)明的噻吩并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防和/或治療代謝疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病例如糖尿病、高血脂及肥胖癥、造血系統(tǒng)病癥、神經(jīng)變性疾病、腎損傷、炎性病癥及癌癥，及其后續(xù)并發(fā)癥及與其有關(guān)的病癥。代謝疾病為由代謝過程異常而引起的疾病，且可為由于遺傳性酶活性異常導(dǎo)致的先天性疾病或由于內(nèi)分泌器官疾病或具有重要代謝功能的器官(例如肝或胰腺)衰竭而導(dǎo)致的后天性疾病。更具體而言，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防(尤其)脂質(zhì)及碳水化合物代謝的代謝疾病，及后續(xù)并發(fā)癥及與其有關(guān)的病癥。脂質(zhì)病癥包括引起血脂及脂蛋白的含量及代謝異常的一類病狀。因此，高血脂尤其具有臨床相關(guān)性，因?yàn)槠錇榘l(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及隨后血管疾病(例如冠心病)的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。糖尿病定義為與導(dǎo)致器官損傷及代謝過程功能異常有關(guān)的慢性高血糖癥。根據(jù)病因區(qū)分為由于絕對(duì)(胰島素分泌缺乏或減少)或相對(duì)缺乏胰島素而引起的數(shù)種糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰島素依賴型糖尿病)通常發(fā)生于小于20周歲的青少年。認(rèn)為其由自身免疫引起，導(dǎo)致胰島炎，結(jié)果負(fù)責(zé)胰島素合成的胰島β細(xì)胞遭到破壞。另外，在成人潛在性自身免疫糖尿病(LADA ；Diabetes Care. 8 1460-1467，2001)中，β細(xì)胞由于自身免疫攻擊而遭到破壞。剩余胰島細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素量太低，導(dǎo)致血糖水平升高(高血糖癥)。 II型糖尿病通常發(fā)生于年長(zhǎng)的人。其首先與肝及骨骼肌中的胰島素抵抗有關(guān)，且還與胰島缺陷有關(guān)。高血糖水平(以及高血脂水平)又導(dǎo)致β細(xì)胞功能缺損及β細(xì)胞凋亡增加。糖尿病為嚴(yán)重致殘性疾病，因?yàn)楫?dāng)前常見抗糖尿病藥不能很好地控制血糖水平， 以致無法完全防止高及低血糖水平的發(fā)生。超出血糖水平范圍會(huì)中毒，且造成長(zhǎng)期并發(fā)癥， 例如視網(wǎng)膜病變、腎病變、神經(jīng)病變及外周血管疾病。還有許多例如肥胖癥、高血壓、心臟病及高血脂等相關(guān)病狀，為此，患有糖尿病的人相當(dāng)危險(xiǎn)。肥胖癥與例如心血管疾病、高血壓、糖尿病、高血脂等后續(xù)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加及死亡率增加有關(guān)。糖尿病(胰島素抵抗)及肥胖癥為“代謝綜合征”的一部分，代謝綜合征定義為數(shù)種疾病間的各種疾病聚集的病理狀態(tài)(還稱為X綜合征、胰島素抵抗綜合征或死亡四重奏(deadly quartet)).這些通常發(fā)生在相同患者中，且為發(fā)生II型糖尿病及心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。已經(jīng)提出，治療II型糖尿病、心臟病及代謝綜合征的其它事件需要控制脂質(zhì)水平及葡萄糖水平(參見，例如，Diabetes 48 :1836-1841,1999 JAMA 288 2209-2716,2002)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物及組合物可用于治療和/或預(yù)防碳水化合物代謝的代謝疾病及其后續(xù)并發(fā)癥及病癥，例如葡萄糖耐量異常、糖尿病(優(yōu)選為II型糖尿病)、糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病性壞疽、糖尿病性關(guān)節(jié)病變、糖尿病性骨質(zhì)減少、糖尿病性腎小球硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性皮膚病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性白內(nèi)障及糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑病變、糖尿病性足綜合征、有或無酮癥酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病高滲性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒、毛細(xì)血管內(nèi)腎小球性腎病(intracapillaryglomerulon印hrosis)、基-威綜合征 (Kimmelstiel-ffilson syndrome)、糖尿病性肌萎縮、糖尿病性自律神經(jīng)病變、糖尿病性單神經(jīng)病變、糖尿病性多神經(jīng)病變、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性潰瘍、糖尿病性關(guān)節(jié)病變或糖尿病性肥胖癥。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物及組合物可用于治療和/或預(yù)防脂質(zhì)代謝的代謝疾病(即脂質(zhì)病癥)，及其后續(xù)并發(fā)癥及病癥，例如高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥、 佛氏高脂蛋白血癥(Fredrickson' shyperlipoproteinemia)、高β脂蛋白血癥、高血脂、 低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血癥、純高甘油酯血癥、內(nèi)源性高甘油酯血癥、單純高膽固醇血癥、單純高甘油三酯血癥、心血管疾病，例如高血壓、缺血、靜脈曲張、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、 動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心肌梗塞、狹心癥、肺性高血壓、充血性心力衰竭、腎小球病、腎小管間質(zhì)性病癥、腎衰竭、血管狹窄或腦血管病癥(例如腦卒中)。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物及組合物可用于治療和/或預(yù)防造血系統(tǒng)病癥及其后續(xù)并發(fā)癥及病癥，例如急性髓樣白血病(AML)、霍奇金病(Morbus Hodgkin)、 非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin' s lymphoma)；造血系統(tǒng)疾病、急性非淋巴細(xì)胞白血病 (ANLL)、骨髓組織增殖性疾病、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、急性粒-單核細(xì)胞白血病 (AMMoL)、多發(fā)性骨髓瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CCL)、維爾姆斯瘤(Wilm' s tumor)或尤因肉瘤(Ewing' s Sarcoma)。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物及組合物可用于治療和/或預(yù)防癌癥及后續(xù)并發(fā)癥及病癥，例如上胃腸道癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腦瘤、睪丸癌、喉癌、骨癌、前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肝癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎癌、 甲狀腺癌、食道癌、軟組織肉瘤、皮膚癌、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、膀胱癌、轉(zhuǎn)移癌、惡病質(zhì)或疼痛。某些抗癌藥物(例如順鉬)具有例如腎毒性或耳毒性等嚴(yán)重副作用，此可能限制其劑量。Mnk的激活已將這些副作用聯(lián)系起來。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物及組合物可用于治療和/或預(yù)防耳或腎損傷，尤其用于預(yù)防或治療耳及腎藥物誘導(dǎo)的損傷。此外，本發(fā)明涉及噻吩并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞因子相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途。這些疾病尤其為炎性疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨病、增殖性疾病、傳染病、神經(jīng)變性疾病、過敏癥或與促炎癥細(xì)胞因子有關(guān)的其它病狀。變態(tài)性及炎性疾病為例如急性或慢性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、C0PD、炎性腸病、哮喘及敗血性休克及其后續(xù)并發(fā)癥及與其有關(guān)的病癥。1/3的人在其一生中會(huì)患例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性肺病(例如C0PD)、炎性腸病及牛皮癬等炎性疾病。這些疾病不僅會(huì)強(qiáng)加龐大的健康護(hù)理費(fèi)用，而且通常使人殘廢及衰弱。盡管炎癥為下文這些炎性疾病的一致致病過程，但當(dāng)前治療途徑甚為復(fù)雜且通常針對(duì)任一種疾病?，F(xiàn)今可用的許多當(dāng)前療法僅治療疾病癥狀，而不治療炎癥的根本病因。本發(fā)明的組合物可用于治療和/或預(yù)防炎性疾病及后續(xù)并發(fā)癥及病癥，例如慢性或急性炎癥、關(guān)節(jié)炎癥，例如慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、 幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征(Reiter' ssyndrome)、類風(fēng)濕性創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；炎性皮膚病，例如曬傷、牛皮癬、紅皮性牛皮癬、 膿皰性牛皮癬、濕疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、異位性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹及硬皮?。晃改c道炎癥，例如炎性腸病、節(jié)段性回腸炎(CrohrTs disease)及相關(guān)病狀、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸炎及憩室炎；腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮內(nèi)膜炎、脊髓炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關(guān)病癥、多發(fā)性硬化、哮喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎；呼吸道疾病，例如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病及成人呼吸窘迫綜合征、及過敏性鼻炎；心內(nèi)膜炎、骨髓炎、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心包炎、風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性二尖瓣病變、風(fēng)濕性主動(dòng)脈瓣疾病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊椎關(guān)節(jié)病變、強(qiáng)直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、風(fēng)濕性多肌痛癥、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、血管炎病、甲狀腺炎性疾病，選自肉芽腫性甲狀腺炎、淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、侵襲性纖維性甲狀腺炎、急性甲狀腺炎；橋本甲狀腺炎(Hashimoto、thyroiditis)、川崎病 (Kawasaki ~ s disease)、雷諾現(xiàn)象(Raynaucfs phenomenon)、斯耳口格倫綜合征(Sjogren's syndrome)、神經(jīng)炎癥疾病、敗血癥、結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視神經(jīng)炎、耳炎、淋巴結(jié)炎、鼻咽炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃腺炎、喉炎、會(huì)厭炎、支氣管炎、肺炎、口炎、牙齦炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽結(jié)石、膽囊炎、腎小球腎炎、古德帕斯徹病(goodpastuiVs disease)、新月體性腎小球腎炎、胰腺炎、子宮內(nèi)膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內(nèi)膜炎、外子宮頸炎、子宮旁炎、結(jié)核病、陰道炎、外陰炎、硅肺病、結(jié)節(jié)病、肺塵病、輕癱、炎性多發(fā)性關(guān)節(jié)病變、干癬性關(guān)節(jié)病、腸纖維化、支氣管擴(kuò)張癥及腸病變性關(guān)節(jié)病。而且，還認(rèn)為細(xì)胞因子與以下疾病的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)多種心血管及腦血管病癥， 例如充血性心臟病、心肌梗塞、形成粥樣硬化斑塊、高血壓、血小板聚集、咽峽炎、中風(fēng)、阿爾茲海默病(Alzheimer' s disease)、再灌注損傷、血管損傷，包括再狹窄及外周血管疾病； 及例如多種骨代謝病癥，例如骨質(zhì)疏松癥(包括老年性及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、佩吉特病 (Paget' s disease)、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨硬化、骨質(zhì)疏松癥及牙周炎、及骨代謝的異常變化(可能伴隨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎)。過多細(xì)胞因子產(chǎn)生還會(huì)介導(dǎo)某些細(xì)菌、真菌和/或病毒感染并發(fā)癥(例如內(nèi)毒素性休克、敗血性休克及中毒性休克綜合征)及介導(dǎo)某些CNS手術(shù)或損傷并發(fā)癥(例如神經(jīng)外傷及缺血性中風(fēng))。而且，過多細(xì)胞因子產(chǎn)生會(huì)介導(dǎo)或加劇疾病發(fā)展，包括軟骨或肌肉再吸收、肺纖維化、硬化、腎纖維化、某些慢性疾病中發(fā)現(xiàn)的惡病質(zhì)，例如惡性疾病及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDQ、腫瘤侵襲及腫瘤轉(zhuǎn)移及多發(fā)性硬化。本發(fā)明還包括這些疾病的治療和/或預(yù)防。另外，本發(fā)明的組合物可用以治療與自身免疫性疾病有關(guān)的炎癥，包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿狄森病(Addison' s disease)、自身免疫性多內(nèi)分泌腺疾病(還稱為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征)、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病(Graves' disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥、異位性皮炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬及移植物抗宿主疾病。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可用于治療及預(yù)防傳染病，例如敗血癥、敗血性休克、志賀氏菌病(Shigellosis)、及幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)及病毒疾病，包括I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-幻、巨細(xì)胞病毒、EB病毒 (Epstein-Barr virus)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎)、HIV感染及CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS或惡性腫瘤、瘧疾、分支桿菌感染及腦膜炎。這些還包括以下病毒的感染流感病毒、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、EB病毒、人類皰疹病毒-6 (HHV-6)、人類皰疹病毒-7 (HHV-7)、人類皰疹病毒_8 (HHV-8)、痘病毒、痘苗病毒、猴痘病毒、假性狂犬病及鼻氣管炎。本發(fā)明的組合物還可局部用于治療或預(yù)防由過多細(xì)胞因子產(chǎn)生而介導(dǎo)或加劇的局部疾病狀態(tài)，例如關(guān)節(jié)炎癥、濕疹、牛皮癬及其它炎性皮膚病狀(例如曬傷)；炎性眼部病狀，包括結(jié)膜炎；輕癱、疼痛及與炎癥有關(guān)的其它病狀。牙周病還與局部及體表的細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)。因此，使用本發(fā)明的組合物來控制這些口腔疾病(例如牙齦炎及牙周炎)中與細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)的炎癥為本發(fā)明的另一方面。最后，本發(fā)明的組合物還可用于治療或預(yù)防選自以下的神經(jīng)變性疾病阿爾茲海默病、帕金森病(Parkinson' s disease)、肌萎縮側(cè)索硬化、亨庭頓氏癥(Huntington' s disease)、額顳葉癡呆、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、 腦缺血癥或由創(chuàng)傷性損傷引起的神經(jīng)變性疾病、谷氨酸鹽神經(jīng)中毒或低氧癥。在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可用于治療或預(yù)防選自以下的疾病慢性或急性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、C0PD、炎性腸病、敗血性休克、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化及哮喘。蛋白激酶為與許多細(xì)胞功能調(diào)控有關(guān)的重要酶。黑腹果蠅 (Drosophilamelanogaster)的LK6-絲氨酸/蘇氨酸激酶基因被描述為可能與微管有關(guān)的短壽命激酶(J. Cell Sci. 1997,110(2) :209-219)。果蠅復(fù)眼發(fā)育的遺傳分析表明該激酶在RAS信號(hào)通路調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用(Genetics 2000156(3) :1219-1230)。果蠅LK6激酶的人類最接近類似物為與MAP激酶相互作用的激酶2 (Mnk2，例如變體MriMa及Mnk2b)及與MAP 激酶相互作用的激酶I(Mnkl)及其變體。這些激酶主要位于細(xì)胞質(zhì)中。Mnk被p42 MAP激酶Erkl及Erk2及p38-MAP激酶磷酸化。此磷酸化響應(yīng)生長(zhǎng)因子、佛波酯(phorbol ester) 及癌基因(例如Ras及Mos)及通過應(yīng)力信號(hào)傳導(dǎo)分子及細(xì)胞因子而觸發(fā)。Mnk蛋白的磷酸化激發(fā)其對(duì)真核起始因子4E(eIF4E)的激酶活性(ΕΜΒ0 J. 16 :1909-1920,1997 ；Mol Cell Biol 19,1871-1880,1990 ；Mol Cell Biol 21，743-754，2001)。同時(shí)破壞小鼠中的 Mnkl 及 Mnk2 基因使基本及刺激的 eIF4E磷酸化減弱(Mol Cell Biol 24，6539-6549，2004)。eIF4E 磷酸化可調(diào)控蛋白翻譯(MolCell Biol 22 :5500-5511,2001) 關(guān)于Mnk蛋白的蛋白翻譯刺激模式存在不同假設(shè)。大多數(shù)出版物闡述與MAP激酶相互作用的激酶激活對(duì)帽依賴性蛋白翻譯具有正性刺激效果。因此，Mnk蛋白的激活可通過 (例如)影響細(xì)胞溶質(zhì)磷脂酶I而間接刺激或調(diào)控蛋白翻譯(BBA 1488 =124-138,2000)。WO 03/037362公開人類Mnk基因(尤其人類Mnk2基因的變體)和與體重或產(chǎn)熱調(diào)控有關(guān)的疾病間的聯(lián)系。認(rèn)為人類Mnk基因(尤其Mnk2變體)與例如代謝疾病(包括肥胖癥、進(jìn)食障礙、惡病質(zhì)、糖尿病、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、血脂異常、骨關(guān)節(jié)炎、膽管結(jié)石、生殖器癌癥及睡眠呼吸暫停)等疾病及與ROS防御有關(guān)的疾病(例如糖尿病及癌癥)有關(guān)。另外，W003/03762公開在與體重或產(chǎn)熱調(diào)控有關(guān)的疾病的診斷、預(yù)防或治療中與MAP激酶相互作用的激酶(Mnk)基因家族的核酸序列及編碼這些的氨基酸序列的用途， 及這些序列或Mnk核酸或多肽的效應(yīng)物(尤其Mnk抑制劑及激活劑)的用途。WO 02/103361闡述與人類MAP激酶相互作用的激酶加及2b (Mnk2a及Mnk2b)在識(shí)別尤其用于治療II型糖尿病的藥物活性成份的分析中的用途。而且，WO 02/103361還公開了通過調(diào)節(jié)MnMa或Mnk2b的表達(dá)或活性來預(yù)防和/或治療與胰島素抵抗有關(guān)的疾病。除了肽、擬肽、氨基酸、氨基酸類似物、聚核苷酸、聚核苷酸類似物、核苷酸及核苷酸類似物外，還闡述4-羥基苯甲酸甲基酯作為結(jié)合人類Mnk2蛋白的物質(zhì)。Mnk在炎癥中起作用的最初證據(jù)由證實(shí)促炎癥刺激物激活Mnkl的研究提供。 細(xì)胞因子 TNFa 及 IL-I β 在體外觸發(fā) Mnkl 激活(Fukunaga 及 Hunter，EMBO J 16(8) 1921-1933,1997)并在體內(nèi)誘導(dǎo)Mnk特異性受體eIF4E磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15) :6539-6549, 2004)。另外，給予脂多糖(LPS)(炎癥應(yīng)答的強(qiáng)效刺激劑)可誘導(dǎo)小鼠中的Mnkl及Mnk2激活，同時(shí)使其受體eIF4E磷酸化^eda等人，Mol Cell Biol 24(15) 6539-6549,2004)。此外，已顯示Mnkl參與調(diào)控促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Mnkl使趨化因子RANTES的表達(dá)增強(qiáng)(Nikolcheva 等人，J Clin Invest 110,119-126,2002) RANTES 為單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及天然殺傷細(xì)胞的強(qiáng)效化學(xué)吸引劑。其激活并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖，介導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒并誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)(Conti及DiGioacchino， Allergy Asthma Proc22(3) :133-7,2001)。WO 2005/00385 及 Buxade 等人(Immunity 23 177-189，August 2005)均公開 Mnk 與TNF α生物合成的控制間的聯(lián)系。所提出的機(jī)制通過TNF α mRNA中的調(diào)控型富含AU的組件(ARE)來介導(dǎo)。Buxade等人舉例說明由Mnkl及Mnk2磷酸化的結(jié)合ARE及控制ARE功能的蛋白質(zhì)。具體而言，已表明，Mnk介導(dǎo)的ARE結(jié)合蛋白hnRNPAl的磷酸化可增強(qiáng)TNFa mRNA的翻譯。TNFa并非受ARE調(diào)控的唯一細(xì)胞因子。還在數(shù)種白介素、干擾素及趨化因子的轉(zhuǎn)錄物中發(fā)現(xiàn)功能 ARE (Khabar，J Interf Cytokine Res 25 1-10，2005)。因此，Mnk 介導(dǎo)的 ARE結(jié)合蛋白的磷酸化具有控制除TNFa外的其它細(xì)胞因子的生物合成的潛力。當(dāng)前證據(jù)證實(shí)，Mnk為炎癥信號(hào)傳導(dǎo)的下游靶標(biāo)以及炎癥應(yīng)答的介質(zhì)。Mnk參與 TNF α、RANTES及其它可能細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此表明抑制Mnk可作為抗炎癥治療干預(yù)策略。Mnkl及Mnk2 (包括所有剪接形式)使絲氨酸209上的翻譯因子eIF4E磷酸化。 Mnkl/2雙重基因敲除小鼠的絲氨酸209完全沒有磷酸化，此表明Mnk激酶是能夠在體內(nèi)磷酸化該位點(diǎn)的唯一激酶⑴eda 等人，Mol Cell Biol. 2004 ；24(15) :6539-49)。eIF4E 在大范圍的人類惡性腫瘤中過表達(dá)，且高eIF4E表達(dá)通常導(dǎo)致疾病更具侵襲性及預(yù)后較差。此外，當(dāng)在致癌活性標(biāo)準(zhǔn)分析中分析時(shí)，eIF4E可作為癌基因(例如Ruggero等人，Nat Med.，2004年5月；10 (5) :484-6)。eIF4E通過刺激例如c-myc及cyclinDl等癌基因翻譯 (Culjkovic 等人，J Cell Biol. 2006 ；175 (3) :415- )、通過增加例如 MCP-1 等促存活因子的表達(dá)(Wendel等人，Genes Dev. 2007 ；21 (24) :3232-7)及通過正性調(diào)控藥物抵抗的通路(Wendel 等人，Nature 2004 ；428 (6980) :332-7 ；Graff 等人，CancerRes. 2008 ；68 (3)631-4 ；De Benedetti R Graff, Oncogene 2004 ；23 (18) :3189-99 ；Barnhart R Simon, J Clin Invest. 2007 ；117 (9) :2385-8)來發(fā)揮其致癌活性。通過反義寡核苷酸抑制eIF4E 表達(dá)已在人類腫瘤細(xì)胞的臨床前期實(shí)驗(yàn)中顯示希望(Graff等人，J Clin Invest. 2007 ； 117(9) =2638-48) 0已顯示，在體外及體內(nèi)，eIF4E的致癌活性確實(shí)需要kr209磷酸化 (Topisirovic 等人，Cancer Res. 2004 ；64 (23) :8639-42 ；Wendel 等人，Genes Dev. 2007 ； 21 (24) :3232-7)。因此，預(yù)期抑制Mnkl及Mnk2在人類惡性腫瘤中會(huì)具有有益效果。Mnk 抑制劑(稱為 CGP5738O 及 CGPO52O88)已有描述(參見 Mol. Cell. Biol. 21， 5500,2001；Mol Cell Biol Res Comm 3,205,2000 ；Genomics 69,63,2000) CGP052088 為星狀孢子素衍生物，對(duì)于抑制Mnkl的體外激酶活性，其IC5tl值為70nM。CGP57380為 Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)或Mnkl的低分子量選擇性非細(xì)胞毒性抑制劑向經(jīng)Mnk2 (Mnk2a或 Mnk2b)或Mnkl轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物中添加CGP57380顯示經(jīng)磷酸化的eIF4E極大減少。還闡述其它Mnk抑制劑。參見，例如，申請(qǐng)人專利申請(qǐng)WO 06/066937闡述吡唑并嘧啶化合物，WO 06/136402闡述某些噻吩并嘧啶化合物，W007/115822闡述具有改良核心環(huán)的其它噻吩并嘧啶化合物，且WO 08/006547闡述吡咯并嘧啶作為Mnk激酶抑制劑。本發(fā)明的問題在于提供強(qiáng)效且選擇性Mnkl和/或Mnk2抑制劑，這些抑制劑可有效且安全地用于治療代謝疾病、炎性疾病、癌癥、神經(jīng)變性疾病及其后續(xù)并發(fā)癥及病癥?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些噻吩并嘧啶化合物為激酶Mnkl和/或Mnk2和/或其變體的強(qiáng)效抑制劑，且因此可用于預(yù)防和/或治療可通過抑制Mnkl和/或Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b) 和/或其變體的激酶活性而影響的疾病。與本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的噻吩并嘧啶化合物(例如申請(qǐng)人專利申請(qǐng)WO 06/136402及WO 2007/115822中公開的化合物)相比，本發(fā)明的噻吩并嘧啶化合物具有數(shù)個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即，溶解性增強(qiáng)、可形成穩(wěn)定鹽、代謝穩(wěn)定性改善、在生物化學(xué)或細(xì)胞Mnk活性分析中活性增強(qiáng)或保持及針對(duì)其它激酶的選擇性增強(qiáng)或保持。WO 06/136402及WO 07/115822中公開的噻吩并嘧啶化合物在Mnk酶分析中呈現(xiàn)高活性及非常高的選擇性，然而，其顯示非常低的溶解性，且在大多數(shù)情形下代謝不穩(wěn)定， 導(dǎo)致不期望的藥代謝動(dòng)力學(xué)特性。已驚奇地發(fā)現(xiàn)，在下文通式⑴化合物的W位置上引入極性基團(tuán)可令人驚奇地使代謝顯著穩(wěn)定化，使得本發(fā)明的噻吩并嘧啶可用于體內(nèi)藥物學(xué)應(yīng)用。而且，本申請(qǐng)中所公開的化合物還顯示改良的溶解性，在生物化學(xué)及細(xì)胞分析中具有強(qiáng)抑制效能且具有高度選擇性，使得藥理學(xué)特性總體上得到極大改善。若無另外說明，則本申請(qǐng)中所提及的任一烷基部分可為直鏈或支鏈。本發(fā)明的噻吩并嘧啶化合物為通式(I)化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、代謝物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽
其中X選自CH或N ；R2選自H、CN、CF3> CON(R4)2 ；任選經(jīng)R3取代的O-C1^8烷基；包含至少一個(gè)選自N、S及0 的雜原子的C3_1(1雜環(huán)基；包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5_1(1雜芳基；及任選經(jīng)& 取代的Cp8烷基；且當(dāng)X為CH時(shí)，&還可為F、CUSO2NH2 ；Y選自任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)民取代的直鏈或支鏈C"烷基；任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)&取代的 C3_8環(huán)烷基；及任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)&取代的選自任一下式的雜環(huán)基體系
其中η獨(dú)立地為1至3且U獨(dú)立地為0或NIi5 ；R1選自H ；Cl ；及任選經(jīng)N(R4)2或F取代的C1^8烷基；R3選自0H、0R4&N(R4)2，在這種情況下，從烷基鏈的第二個(gè)碳原子開始被民取代；以及選自F ；CO2H ；CON (R4)2 ； SO2N (R4)2 ；包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C3_1(1雜環(huán)基，其中該氮原子可經(jīng)H或C"烷基取代；及包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5,雜芳基；R4選自H及CV8烷基；&選自H5Cm烷基；C2_8烯基；C3,環(huán)烷基；包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的 C3_1Q雜環(huán)基；包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5_1Q雜芳基；C0& ；CO2R4 ；CONH(CH2)mR6 ； (CH2)mR6 ；CO (CH2)mR6 ； (CH2)mC(O)R6 ；SO2R4 ；及 SO2(CH2)mIi6 ；其中 m 為 1-4 ；R6選自 H ；OH ；OR4 ；OC (O)R4 ；N(R4)2 ；F ；CO2H ；CON(R4)2 ；SO2N(R4)2 ；包含至少一個(gè)選自 N、S 及0的雜原子的C3,雜環(huán)基；及包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5_1(l雜芳基，其任選經(jīng)Ch烷基或N (R4)2取代；W 選自 F ;C1 ；Br ；I ；CN -(CH2)1^2NR7R8 ；-C (S) NH2 ；-CONR7R8 ；_C( = NR7) NR7R8 ；-CO2R7 ； 及-S&NRA ；或W與R1可一起形成包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的五員至七員雜環(huán)， 其中該氮原子可經(jīng) H、-C (0) -O-Ch 烷基、"CO- (CH2) ^2-NH2, -CO- (CH2) ^2-NH (C1^3 烷基) 或-CO- (CH2) !_2-N ((V3 烷基)2 取代;R7選自H及CV8烷基；&選自H ；任選經(jīng)R3取代的C"烷基；包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C3_1Q雜環(huán)基，其任選經(jīng)Cu烷基取代；及包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5,雜芳基；R9 選自 OH、OR4, N(R4)2, N(R4) COR4, NR4SO2R4 及 N(R4) - (CH2)m_R4，在這種情況下，被取代的碳原子不與 0 或 N 相連；以及可選自 F ；CO2H ；CON (R4)2 ；SO2N (R4)2 ；SO2R4 ； (CH2)mOR4 ； (CH2) mN(R4)2 ；包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C3,雜環(huán)基；及包含至少一個(gè)選自N、S及 0的雜原子的C5,雜芳基；條件是化合物4- -甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外。
2.如權(quán)利要求1的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH或N ；R2為H、CN、CF3、C0N(R4)2、任選經(jīng)Cp3烷氧基取代的O-CV4烷基；或呋喃基；且當(dāng)X為CH 時(shí)，&還可為F、Cl ；Y為任選經(jīng)&取代的直鏈或支鏈CV4烷基；任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)&取代的C3_8環(huán)烷基；或任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)&取代的選自任一下式的雜環(huán)基體系
其中η獨(dú)立地為1至3且U獨(dú)立地為0或NIi5 ； R1為H或CV3烷基；R3為0H、0R4及N(R4) 2，在這種情況下，從烷基鏈的第二個(gè)碳原子開始被民取代；或?yàn)榘粋€(gè)或兩個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5_7雜環(huán)基，其中該氮原子可經(jīng)H或Cu烷基取代； R4為H或 Ci-4焼基；R5 為 H ；Ch 烷基；COR6 ；CO2R4 ；SO2R4 ；C(O)-(CH2)m-R6 ； (CH2)mC(O)R6 ；或(CH2)mR6 ；其中 m 為 1-4 ；R6 為 H ；OH ；OR4 ；OC (O)R4 ；N(R4)2 ；F ；CO2H ；CON(R4)2 ；SO2N(R4)2 ；包含至少一個(gè)選自 N、S 及0的雜原子的C3,雜環(huán)基；或包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5_1(l雜芳基，其任選經(jīng)Ch烷基或N (R4)2取代；W 為 F ;C1 ；Br ；CN ；-C (S) NH2 ；-CONR7R8 ；_C( = NR7) NR7R8 ；-CO2R7 ；或-SO2NR7R8 ； 或W與R1可一起形成包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的五員至七員雜環(huán)， 其中該氮原子可經(jīng) H、-C (0) -O-Ch 烷基、"CO- (CH2) ^2-NH2, -CO- (CH2) ^2-NH (C1^3 烷基) 或-CO- (CH2) !_2-N ((V3 烷基)2 取代; R7為H或CV3烷基；&為H ；任選經(jīng)&取代的CV4烷基；包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C3_1(1雜環(huán)基，其任選經(jīng)Cu烷基取代；或包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C5,雜芳基；R9 為 OH、OR4, N(R4)2, N(R4) COR4, NR4SO2R4 或 N (R4)-(CH2)m-R4,在這種情況下，被取代的碳原子不與0或N連接；SAR4 ；-(CH2)m-OR4 ；或包含至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的C3_1(1 雜環(huán)基；條件是化合物4- -甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外。
3.如權(quán)利要求2的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH或N ；R2為H、CN、CF3或CONH2 ；且當(dāng)X為CH時(shí)，R2還可為F、Cl ；Y為C3_8環(huán)烷基，其任選經(jīng)N(R4)C0R4、SO2R4, -(CH2)m-OR4或嗎啉代取代；或選自任一下式的雜環(huán)基體系
其中η獨(dú)立地為1至3且U獨(dú)立地為0或NIi5 ； R1為H或CV3烷基；R3為0H、0R4、N(R4) 2 ；或選自嗎啉基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中該氮原子或該雜環(huán)可經(jīng)CV3 燒基取代；R4為H或 Ci-4焼基；R5 為 H ；COR6 ；CO2R4 ；SO2R4 ；-C (0) - (CH2)m-R6 ； (CH2)mC (0) R6 ；或(CH2)mR6 ；其中 m 為 1 至 4 ； R6 為 H ；OH ；OR4 ；OC(O)R4 ；N(R4)2 ；F ；CO2H ；CON(R4)2 ；SO2N(R4)2 ；嗎啉基；或選自吡咯基、 批唑基、咪唑基、噻唑基7惡二唑基及吡啶基的雜芳基，各自任選經(jīng)甲基或NH2取代； W 為 F ;C1 ；Br ；CN ；-C (S) NH2 ；-CONR7R8 ；_C( = NR7) NR7R8 ；-CO2R7 ；或-SO2NR7R8 ； R7為H或CV3烷基；&為H ；C1^4烷基；末端經(jīng)民取代的C2_4烷基；或任選經(jīng)CV3烷基取代的哌啶基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、Y、W及&如權(quán)利要求1至3中所定義且 R1為甲基，條件是化合物4- -甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外。
5.如權(quán)利要求4的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中
X、W、R1及&如權(quán)利要求1至4中所定義且 Y為選自任一下式的雜環(huán)基體系H廣N^O廠 \其中這些氮原子任選獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)取代C1^3 烷基、-C(O) OC1^4 烷基、-C(O) C1^4 烷基、-C(O)-(CH2)q-OC1^4 烷基、-C(O)-(CH2) rN(CH3) 2、-SO2CV3 烷基、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-OH, -(CH2)p-OC(O)C1^3 烷基、-(CH2)qC(O) NH2, -(CH2)qC(O)N(CH3)2 ；-CH2-雜芳基，其任選在該雜芳基部分中經(jīng)NH2取代且其中該雜芳基部分選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、ρ惡二唑基及吡啶基；-c(o)-吡咯基，其任選經(jīng) C1^3烷基取代；或-CH2-C(O)-嗎啉代，4NH\NHJ〈\ 〇 J(其中q為1至3且ρ為2或3。
6.如權(quán)利要求1、2、4或5的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、Y及&如權(quán)利要求1至5中所定義且W與R1及式(I)中圖示核心結(jié)構(gòu)的噻吩部分一起形成選自式(II)-(VI)的環(huán)，
其中 & 為 H、-C (0) OC1^4 烷基或-C (0) -CH2-N (CH3) 2。
7.如權(quán)利要求6的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、Y及&如權(quán)利要求1至5中所定義且W與R1及式(I)中圖示核心結(jié)構(gòu)的噻吩部分一起形成式(II)的環(huán)， 其中 & 為 H、-C (0) OC1^4 烷基或-C (0) -CH2-N (CH3) 2。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、Y、R1及&如權(quán)利要求1至5中所定義且 W 選自-CONR7Ii8 或-CAR7， 其中R7SH或甲基且R8為Ch烷基，其任選經(jīng)OH、-O-CV3烷基、-NH2、_NH ((^3烷基)、-N (C1^3烷基)2、嗎啉代、吡咯烷基或N-甲基-吡咯烷基取代。
9.如權(quán)利要求8的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、Y、R1及&如權(quán)利要求1至5中所定義且 W 為-C (0) NH2 或-C (0) NHR8, 其中&為如權(quán)利要求8中所定義。
10.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y、W及R1如權(quán)利要求1至9中所定義， X為CH且R2 為 F、Cl、CN 或 C(O)NH2。
11.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的通式(I)化合物，或其互變異構(gòu)體、酯、酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y、W及R1如權(quán)利要求1至9中所定義， X為N且 &為H或CN。
12.如權(quán)利要求1的化合物，其選自
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
14.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求13的鹽以及任選藥學(xué)上可接受的載體。
15.如權(quán)利要求14的藥物組合物，其進(jìn)一步包含其它治療藥物?！?5.如權(quán)利要求15的藥物組合物，其中該其它治療藥物選自抗糖尿病藥、降脂藥、心血管藥、抗高血壓藥、利尿劑、血小板聚集抑制劑、抗腫瘤藥或減肥藥。
16.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求13的鹽，其用于抑制Mnkl或 Mnk2 (Mnk2a、Mnk2b)或其變體的激酶活性。
17.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求13的鹽，其用于預(yù)防或治療代謝疾病、造血系統(tǒng)病癥、神經(jīng)變性疾病、腎損傷、炎性病癥和癌癥，及其后續(xù)并發(fā)癥及疾病。
18.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求13的鹽，其用于預(yù)防或治療碳水化合物和/或脂質(zhì)代謝的代謝疾病，及其后續(xù)并發(fā)癥及病癥。
19.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求13的鹽，其用于預(yù)防或治療糖尿病。
20.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求13的鹽，其中該藥物組合物與其它治療藥物組合，同時(shí)或依次給予患者。
21.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求13的鹽，其用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子相關(guān)的病癥。
22.如權(quán)利要求21的化合物，其中該藥物組合物與其它治療藥物組合，同時(shí)或依次給予患者.ο
23.如權(quán)利要求22的化合物，其中該其它治療藥物選自組胺拮抗劑、緩激肽拮抗劑、血清素拮抗劑、白三烯、抗哮喘藥、NSAID、退熱劑、皮質(zhì)類固醇、抗生素、止痛藥、尿酸排泄劑、 化療藥物、抗痛風(fēng)藥、支氣管擴(kuò)張藥、環(huán)氧合酶-2抑制劑、類固醇、5-脂氧合酶抑制劑、免疫抑制劑、白三烯拮抗劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥、抗腫瘤藥、mTor抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗細(xì)胞因子及細(xì)胞因子受體的可溶性部分(片段)的抗體或其片段。
24.如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的藥物組合物或化合物，其中該藥物組合物適于口服、 腸胃外(例如肺支氣管)、局部或體表施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含式(I)的噻吩并嘧啶化合物的新的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的噻吩并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防和/或治療能通過抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其變體的激酶活性所影響的疾病的藥物組合物中的用途，其中X選自CH或N。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102186857SQ200980140689
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月26日
發(fā)明者馬賽厄斯·奧斯汀, 菲利普·布萊克, 韋斯利·布萊卡比, 約翰.達(dá)尼爾威茨, 伊恩·琳奈, 凱·施萊特, 馬丁·施奈德 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司