專利名稱：用于最優(yōu)化傳遞hiv附著抑制劑的穩(wěn)定的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的制劑，其提供用于治療HIV感染的適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)特征，且更 特別是涉及高度穩(wěn)定的含HIV附著抑制劑和羥丙基甲基纖維素而無酶抑制劑的緩釋制劑， 所述制劑有效對抗HIV。
背景技術(shù)：
HIV-I (人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是主要的醫(yī)學(xué)問題，2007年底全世界有接 近四千五百萬人感染HIV-1。HIV和AIDS (獲得性免疫缺陷綜合征)病例數(shù)迅速攀升。例 如，在2005年，報告約五百萬新感染病例，且三百一十萬人死于AIDS。當(dāng)前可獲得的用于 治療HIV的藥物包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑或已批準(zhǔn)的單個藥丸的組合齊多夫定(或 AZT 或 Retrovir· )、去羥肌苷(didanosine)(或 Videx )、司他夫定(或 krit )、拉米夫 定(或3TC或Epivir )、扎西他濱(或DDC或Hivid )、琥珀酸阿巴卡韋(或Ziagen )、 富馬酸替諾福韋酯(或Viread )、恩曲他濱(或FTC或Emtriva )、Combivir (含-3TC 加AZT)、Trizivir^ (含阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定)、Epzicom (含阿巴卡韋和拉米 夫定)、Truvada (含Viread 和Emtriva )；非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(或 Viramune )、地拉韋啶(或 Rescriptor )和依法韋倉(efavirenz)(或 Sustiva )、 Atripla (Truvada +Sustiva )和依曲韋林(etravirine)和擬肽蛋白酶抑制劑或已批 準(zhǔn)的制劑沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、氨普那韋、洛匹那韋、Kaletra (洛匹 那韋和利托那韋)、達(dá)蘆那韋、阿扎那韋(Reyataz )和替拉那韋(Aptivus )和整合酶抑
制劑，諸如雷特格韋(raltegravir) (Isentress )以及進(jìn)入抑制劑，諸如恩夫韋肽(T-20) (Fuzeon )禾口馬拉韋羅(maraviroc) (Selzentry )。此外，HIV附著抑制劑是結(jié)合至HIV表面糖蛋白gpl20的新的抗病毒化合物的亞 類，并且干擾表面蛋白gpl20和宿主細(xì)胞受體⑶4之間的相互作用。因而，它們防止HIV附 接至人⑶4 T-細(xì)胞，并在HIV生命周期的第一階段阻止HIV復(fù)制。已經(jīng)改善HIV附著抑制 劑的性質(zhì)，以努力獲得作為抗病毒劑的具最大實用性和有效性的化合物。特別地，一個HIV附著抑制劑化合物現(xiàn)在已經(jīng)顯示抗HIV的相當(dāng)強大的功效。已知 該化合物為1-苯甲?；?4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦 酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪。其在US 2005020擬46(其全文通過引用結(jié)合于本文)中被提出并描述。該化合物以下式表示
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，其包含HIV附著抑制劑的磷酸酯前藥，1-苯甲?；?4-[244-甲 氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-3-基]-1，2- 二氧代乙基]-哌嗪和具有至少約IOOcP水合粘度的羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，當(dāng)將其給予人時提供母體化合物需要的延時吸收，提供在給藥后的狀態(tài)下仍包含 在劑型中的前藥抗堿性磷酸酯酶的穩(wěn)定性，和其中所述組合物不含任何酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物以按重量計約20-90%的量存在于所述組合 物中。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述化合物以按重量計約50-85%的量存在。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述化合物以按重量計約60-75%的量存在。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述HPMC以按重量計約10-50%的量存在于所述組合物中。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述HPMC以按重量計約15-40%的量存在。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述HPMC以按重量計約20-30%的量存在。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述HPMC的粘度至少為約2000cP。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述HPMC的粘度至少為約3000cP。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述HPMC的粘度至少為約4000cP。
11.權(quán)利要求1的組合物，其還包含一個或多個另外的賦形劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述另外的賦形劑選自微晶纖維素、二氧化硅和硬脂 酸鎂。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述另外的賦形劑以按所述組合物重量計約5-15%的量存在。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物呈現(xiàn)為片劑的形式。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述HMPC的粘度不超過約120，OOOcP0
16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物呈現(xiàn)為三甲醇氨基甲烷鹽的形式。
17.一種藥用組合物，其基本由化合物1-苯甲酰基-4-[244-甲氧基-7-(3-甲 基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基]-1， 2- 二氧代乙基]-哌嗪、具有至少約2000cP粘度的HPMC、微晶纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂 組成，其中所述組合物不含任何酶抑制劑。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述HPMC具有約4000cP的粘度。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述化合物以按重量計約60-70%的量存在。
20.用于治療HIV感染的權(quán)利要求1的組合物，其還包含抗病毒有效量的AIDS治療劑， 所述AIDS治療劑選自(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；和(d)另一種HIV進(jìn)入抑制劑。
21.一種藥用組合物，其基本由化合物1-苯甲酰基-4-[244-甲氧基-7-(3-甲 基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基]-1， 2- 二氧代乙基]-哌嗪、具有至少約3000cP的粘度的HPMC、微晶纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂組成，其中所述組合物不含任何酶抑制劑，并且其中所述化合物在所述組合物中還基本 抵抗酶堿性磷酸酯酶的水解。
22.一種用于制備藥用組合物的方法，其包括使化合物1-苯甲酰基-4-[2-W-甲氧 基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-3-基]-1，2- 二氧代乙基]-哌嗪與具有至少約2000cP的粘度的HPMC在無任何酶抑制 劑存在下一起混合。
23.權(quán)利要求21的方法，其還包括將所述組合物壓制成片劑的步驟。
24.一種治療由HIV病毒感染的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述哺乳動物抗病 毒有效量的如權(quán)利要求1中要求的組合物。
25.權(quán)利要求23的方法，其包括給予所述哺乳動物與抗病毒有效量的AIDS治療劑組合 的抗病毒有效量的所述組合物，所述AIDS治療劑選自AIDS抗病毒劑；抗感染劑；免疫調(diào)節(jié) 劑；和另一種HIV進(jìn)入抑制劑。
26.一種新的緩釋制劑，其保護(hù)磷酸酯前藥免于在原位被堿性磷酸酯酶水解，并提供最 優(yōu)化地體內(nèi)釋放前藥，導(dǎo)致所需的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
27.一種藥用組合物，其包含HIV附著抑制劑的磷酸酯前藥，1-苯甲酰基-4-[244-甲 氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少約IOOcP粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)， 其中所述組合物不含任何酶抑制劑，并且其中所述組合物還不包含所述磷酸酯前藥的任何 母體化合物。
全文摘要
一種藥用組合物，其含有化合物1-苯甲?；?4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少約100cP的粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其中所述組合物不含任何酶抑制劑。
文檔編號A61K31/00GK102143739SQ200980135118
公開日2011年8月3日 申請日期2009年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者A·B·丹尼斯, H·托勒, J·R·布朗, P·蒂明斯 申請人:百時美施貴寶公司