專利名稱：制備西替利嗪片劑的方法
制備西替利嗪片劑的方法相關(guān)專利申請的交叉引用本專利申請要求2008年9月5日提交的美國臨時專利申請No. 61/094，605的優(yōu) 先權(quán)的權(quán)益，其內(nèi)容以引用方式并入。
背景技術(shù)：
諸如環(huán)糊精、糖和其他碳水化合物之類的多元醇被用于包含藥物活性劑的片劑中 來達(dá)到各種目的，諸如對咀嚼片的掩味目的或?qū)λ偃芷瑒┑捏w積充填目的。然而，藥物活性 劑西替利嗪具有苦味且極易通過與多元醇的酯化作用而降解。PCT專利申請WO 03/059328 公開了可通過形成非常干燥的環(huán)境和/或物理地隔離片劑中的西替利嗪和多元醇來控制 西替利嗪的酯化。然而，此方法不能形成用于掩味目的的有效環(huán)境，致使所得片劑的初始味 道為苦味，因?yàn)槲魈胬喉氉畛跞苡诳谥?，然后再引發(fā)片劑中多元醇的“原位”掩味作用。然而，申請人意外地發(fā)現(xiàn)一種方法，通過該方法西替利嗪與多元醇可被物理結(jié)合 以用于片劑中，而不導(dǎo)致西替利嗪顯著酯化。具體地講，意外地發(fā)現(xiàn)結(jié)合濕配法添加堿化劑 可使得西替利嗪和多元醇共存于同一制劑中，并且還意外地發(fā)現(xiàn)其含量高于PCT專利申請 WO 03/0593 中指定的十摩爾當(dāng)量。通過將西替利嗪和多元醇以濕配方組合，現(xiàn)有可能使 西替利嗪-多元醇的復(fù)合發(fā)生在片劑制造過程中，從而避免了上述原位復(fù)合的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明主要涉及一種制備包含西替利嗪的片劑的方法，其包括以下 步驟(i)將西替利嗪、多元醇和西替利嗪的溶劑混合以形成西替利嗪多元醇復(fù)合物，其 中溶劑包含水和堿化劑且PH值為約2至約7 ； (ii)將西替利嗪多元醇復(fù)合物的顆粒從所 述混合物分離；以及(iii)將顆粒形成為片劑。在另一方面，本發(fā)明主要涉及一種通過此方 法制備的包含西替利嗪的片劑。通過本發(fā)明的詳細(xì)描述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易 見。
具體實(shí)施例方式據(jù)信，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在此處描述的基礎(chǔ)上，充分利用本發(fā)明。下面的具體 實(shí)施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開內(nèi)容的其余部 分。除非另有規(guī)定，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語，具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域公知 的相同含義。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)以引用方式 并入本文中。本文所用的所有百分比均按重量計，除非另外指明。西替利嗪所謂西替利嗪是指化合物[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基] 乙酸，包括其異構(gòu)體(例如稱為左西替利嗪的2-[2-[4-[ (R) -(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙酸)及其藥用鹽(例如二鹽酸西替利嗪和二鹽酸左西替利嗪)。在一個實(shí)施例中，顆粒包含約0. 5至約20重量％的西替利嗪，例如約1至約10重 量％的西替利嗪。在一個實(shí)施例中，該片劑包含約0. 5mg至約20mg的西替利嗪，例如約Img 至約IOmg的西替利嗪。多元醇所謂多元醇是指含有兩個或更多個羥基的化合物。多元醇的例子包括(但不限 于)諸如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇之類的糖醇；諸如蔗糖、果糖、甘露糖、右旋 糖、乳糖(如一水乳糖)和異麥芽之類的糖；諸如β-環(huán)糊精和α-環(huán)糊精之類的環(huán)糊精。在一個實(shí)施例中，這些顆粒包含約25至約95重量％的一種或多種多元醇，例如約 40至約90重量％ (約45至約70重量％ )的一種或多種多元醇。在一個實(shí)施例中，該片劑 包含約50至約98重量％的一種或多種多元醇，例如約80至約95重量％的一種或多種多 元醇。翻本發(fā)明的方法涉及將西替利嗪溶解于含水溶劑中。該溶劑也可包含醇，諸如乙醇、 甲醇和異丙醇以及它們的混合物。在一個實(shí)施例中，溶劑的ρΗ值為約2至約7，例如約2. 4至約4。申請人已發(fā)現(xiàn)， 過度增加PH可導(dǎo)致西替利嗪的叔胺基中和，使得其易于氧化或發(fā)生其他形式的可被質(zhì)子 化胺鹽抑制的降解。因此，重要的是將PH(例如，所用堿化劑的量)以這樣的方式平衡，即 抑制酯化同時還保持叔胺官能團(tuán)充分質(zhì)子化，使它們的穩(wěn)定性不受影響。此外，此方法使得 西替利嗪對于向羰基碳的任何親核加成(包括(但不限于)酰胺化反應(yīng))保持穩(wěn)定。在一個實(shí)施例中，堿化劑被添加到溶劑中?？捎糜谠黾尤軇㏄H的堿化劑的例子包 括(但不限于)碳酸氫鈉和檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、磷酸、硫酸、磺酸的鈉鹽和其他鹽、堿性 鹽例如氫氧化鋁、堿式碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、堿式碳酸鋁鎂、緩血酸胺、琥珀酸 二鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸二鉀以及左型精氨酸。在一個實(shí)施例中，添加到西替利嗪和多元醇混合物中的堿化劑的量處于足以使酯 降解和氧化降解成為最小的水平。通過將片劑在40°C和75%相對濕度的加速條件下儲存3 個月后分析得到的降解量來測定降解，該降解量取決于西替利嗪初始量的百分比。在一個 實(shí)施例中，西替利嗪多元醇的酯降解物含量小于0.5%，并且最大的西替利嗪氧化降解物 含量小于0. 5%，例如小于0. 2%。在一個實(shí)施例中，以約0. 25至約1. 5摩爾當(dāng)量的西替利 嗪(例如約0. 5至約1摩爾當(dāng)量的西替利嗪)的量添加堿化劑。包含西替禾U卩泰-.^mm^mmmm^包含西替利嗪多元醇復(fù)合物的顆?？梢杂冒▏婌F干燥和濕法制粒在內(nèi)的多種 方法制備和分離(例如，通過干燥除去溶劑)。噴霧干燥方法涉及將溶劑與西替利嗪、多元 醇和堿化劑混合成漿料或懸浮液，其中將該漿料或懸浮液以一步法噴灑并干燥，該一步法 得到包含這些材料的均勻的顆粒狀物或顆粒。濕法制粒涉及多種方法，這些方法包括低剪切攪拌器(例如行星式攪拌器)、高剪 切制粒和流化床制粒。在這些方法中，將溶劑添加到多元醇和西替利嗪中，隨后將結(jié)合成的 復(fù)合物在盤式烘箱或流化床處理裝置中干燥。在高剪切濕法制粒的一個實(shí)施例中，將堿化 劑添加到包含溶劑的制粒液體中，并且噴灑或分配至包含西替利嗪和多元醇的流化床，隨后干燥該混合物。在高剪切濕法制粒的另一個實(shí)施例中，將堿化劑和西替利嗪添加到包含 溶劑的制粒液體中，隨后分配到包含多元醇的流化床中，之后接著干燥該混合物。在高剪切 濕法制粒的另一個實(shí)施例中，將多元醇、西替利嗪和堿化劑在高剪切制粒機(jī)中共混，將包含 溶劑的制粒液體分配到該混合物中，隨后干燥所得混合物。在另一個實(shí)施例中，將單獨(dú)的粘 合劑添加到制粒液體中或流化床中，以便于材料物理地粘合成顆粒狀物。合適的濕粘合劑 包括(但不限于)羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝淀粉、熟淀粉和羥丙基纖維素。在流化床制粒的一個實(shí)施例中，將多元醇和西替利嗪添加至流化床，將堿化劑添 加到包含溶劑的制粒液體中并噴灑到流化床上，之后接著干燥所得混合物。在流化床制粒 的另一個實(shí)施例中，將多元醇和堿化劑添加至流化床，將西替利嗪添加到包含溶劑的制粒 液體中并噴灑到流化床上，之后接著干燥所得混合物。在流化床制粒的另一個實(shí)施例中，將 多元醇、堿化劑和西替利嗪添加至流化床，將包含溶劑的制粒液體噴灑到流化床上，之后接 著干燥所得混合物。在流化床制粒的另一個實(shí)施例中，將多元醇添加至流化床，將西替利嗪 和堿化劑添加到包含溶劑的制粒液體中并噴灑到流化床上，之后接著干燥所得混合物。在 流化床制粒的這些實(shí)例中，將西替利嗪溶解于制粒液體中并噴灑到多元醇基材或多元醇和 堿化劑基材上，此法在本文中也稱為藥物分層。在一個實(shí)施例中，多元醇也可與諸如微晶纖 維素之類的惰性基材組合。在一個實(shí)施例中，然后所得顆粒狀材料可被干燥，并可選地與另外的成分(例如 賦形劑，如潤滑劑和著色劑)進(jìn)行干混。最終的干混物即適用于壓制。直接壓制方法和濕 法制粒方法是本領(lǐng)域已知的。在一個實(shí)施例中，片劑基質(zhì)包含濕法制粒，其被配制成具有調(diào) 釋特性。如本文所用，術(shù)語“基質(zhì)”被定義為不包括含有西替利嗪和多元醇的顆粒狀物或?qū)?狀顆粒的片劑部分。在一個實(shí)施例中，包含西替利嗪和多元醇的復(fù)合物還包含第二活性成分。在一個 實(shí)施例中，該第二活性成分用于治療上呼吸道疾病，例如選自去氧腎上腺素、氯雷他定、非 索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和偽麻黃堿的藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，西替利嗪多元醇復(fù)合物中或基質(zhì)中的第二活性成分為止痛藥、 非甾體抗炎劑和退熱劑。合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括(但不限于)非甾 體抗炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛 芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬Λ惡丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制劑， 如塞來考昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托 美丁 ；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯羧酸衍生物，如二氟尼柳 和氟苯柳；和昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它 們的可藥用鹽和前藥。片劑的制備在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，將包含西替利嗪和多元醇的顆粒與片劑基質(zhì)混合。在 一個實(shí)施例中，載體的平均粒度為約50微米至約500微米，例如在50微米和300微米之間。 在這個大小范圍的顆粒尤其適用于直接壓制方法。在實(shí)施例中，載體組分與顆粒共混在一起(例如混合為干粉末)以形成片劑基 質(zhì)，并送入加壓而形成片劑的設(shè)備的模腔中?？墒褂萌魏魏线m的壓實(shí)設(shè)備，包括(但不限 于)常規(guī)的單沖式或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。在一個實(shí)施例中，可通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(例如，諸如Fette America Inc. (Rockaway, N. J.)或 Manesty Machines LTD (Liverpool, UK)市售的 那些)進(jìn)行壓實(shí)來形成片劑。通常，將定量體積的片劑基質(zhì)填充到旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的模腔中， 其中片劑基質(zhì)以重力或者機(jī)械方式從送料器送入，并且模腔作為“模具臺”的一部分從填充 位置旋轉(zhuǎn)至壓實(shí)位置。在壓實(shí)位置，片劑基質(zhì)在上沖頭和下沖頭之間被壓實(shí)，然后所得片劑 通過下沖頭從模腔被推出，接著通過靜止的“引離棒(take-off bar)”引導(dǎo)至注射斜槽。有 利地，當(dāng)使用直接壓制方法時，其可最小化或消除可能對溶解有負(fù)面影響的水溶性、非糖類 聚合物粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、羥乙基 纖維素。在另一個實(shí)施例中，片劑可通過在美國專利申請公布No. 20040156902中所描述 的壓制方法和設(shè)備來制備。具體地講，可用單個設(shè)備中的包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、頂出 區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備片劑，該單個設(shè)備具有雙排壓膜構(gòu)造。然后可借助真空 對壓制模塊的壓膜進(jìn)行填充，每個壓膜之中或附近設(shè)置有過濾器。壓制模塊的清除區(qū)包括 可選的片劑基質(zhì)回收系統(tǒng)，用以將過量的片劑基質(zhì)從過濾器回收并將片劑基質(zhì)返回壓膜。在一個實(shí)施例中，該片劑通過公布的美國專利No. 6，767，200中描述的壓制方法 和設(shè)備來制備，該專利的公開內(nèi)容以引用方式并入本文中。具體地講，片劑可用具有雙排壓 膜構(gòu)造的單個設(shè)備中的包括填充區(qū)、壓制區(qū)、頂出區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備，如本文圖6所 示。優(yōu)選借助真空對壓制模塊的壓膜進(jìn)行填充，每個壓膜之中或附近帶有過濾器。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，片劑可為從基本上不含水溶性聚合物粘合劑和水合聚 合物的基質(zhì)制成的直接壓制片劑。本文所用的“基本上不含”是指小于5重量％，如小于1 重量％，如小于0. 1重量％，如完全不含(例如0重量％ )。該組合物對于保持速釋溶出特 性(profile)、使加工和材料成本減至最低以及使片劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性最佳是有利的。 在一個實(shí)施例中，片劑的密度大于約0. 9g/cc。該片劑可具有多種不同形狀中的其中一種。例如，片劑可成形為多面體，如立方 體、棱椎、棱柱等；或者可具有帶一些非平坦表面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截頭圓 錐體、圓柱體、球體、圓環(huán)體等。在某些實(shí)施例中，片劑具有一個或多個主表面。例如，片劑 表面通常具有通過與壓制機(jī)器中的上沖頭表面和下沖頭表面接觸而形成的相對的上表面 和下表面。在這類實(shí)施例中，片劑表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帶”，其通 過與壓制機(jī)器中的壓膜壁接觸而形成。片劑還可以是多層片劑?；蛘?，如果相同組成的片 劑要用于劑型中，則壓制模塊可裝配有多頭壓制模具。例如，可將四頭模具用于在一個壓膜 內(nèi)制備四片片劑。片劑可具有單層或多層。在一個實(shí)施例中，片劑基質(zhì)含有第二活性成分。在一個實(shí)施例中，第二活性成分用 于治療上呼吸道疾病，其中藥物活性劑選自去氧腎上腺素、氯雷他定、非索非那定、苯海拉 明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和偽麻黃堿。在某些實(shí)施例中，可用本文所述的發(fā)明制備多層片劑(例如可制備雙層或三層片 劑)。在一個實(shí)施例中，片劑模被填充第一部分片劑基質(zhì)，并可選地首次推壓片劑基質(zhì)底座， 然后加入第二部分片劑基質(zhì)并壓制片劑，然后將片劑從壓膜頂出。在一個實(shí)施例中，第二部 分片劑基質(zhì)具有與第一部分片劑基質(zhì)相同的共混物組成。在另一個實(shí)施例中，第二部分片 劑基質(zhì)具有與第一部分片劑基質(zhì)不同的組成。在一個實(shí)施例中，第一部分片劑基質(zhì)含有藥 物活性劑(例如，本發(fā)明的西替利嗪和多元醇顆粒狀物)，而第二部分片劑基質(zhì)含有不同的藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，第一部分是為了即釋，第二部分是為了調(diào)釋。在一個實(shí)施例 中，第一部分含有第一和第二藥物活性劑的即釋劑量，而第二部分含有一部分的包覆有本 發(fā)明包衣的第一藥物活性劑并含有含第二藥物活性劑的調(diào)釋片劑基質(zhì)。在另一個實(shí)施例中，片劑被制成口腔崩解片。在此類實(shí)施例中，本發(fā)明的西替利 嗪-多元醇復(fù)合物與載體混合并形成為這種片劑。在一個實(shí)施例中，口腔崩解片符合2007 年4月出版的《食品和藥品管理指南草案》定義的口腔崩解片的標(biāo)準(zhǔn)，該草案以引用方式并 入本文中。在一個實(shí)施例中，該口腔崩解片符合包括下述標(biāo)準(zhǔn)的適用于口腔崩解片的雙重 定義1)該片劑為包含藥用物質(zhì)并且在置于舌頭上時在幾秒內(nèi)快速崩解的片劑，和2、被視 為固體口服劑型，其在根據(jù)美國藥典(USP)用于一種或多種特定藥用物質(zhì)的崩解測試方法 測試時，在口腔中在大約30秒或更短的體外崩解時間內(nèi)快速崩解。在制備口腔崩解片的實(shí)施例中，包含載體的片劑基質(zhì)和西替利嗪多元醇復(fù)合物 在預(yù)成型模具或泡罩中成形。在一個實(shí)施例中，口腔崩解片通過凍干方法制備。用于通過 凍干方法制備的片劑的合適載體包括(但不限于)諸如一水乳糖的乳糖和諸如一水右旋 糖的右旋糖。還可將樹膠或粘度調(diào)節(jié)劑(諸如黃原膠、羥丙甲纖維素、刺槐豆膠、藻酸鈉和 角叉菜膠)添加到基質(zhì)中。還可將諸如粘合劑、甜味劑和酸化劑的其他材料添加到基質(zhì)中。 在采用凍干法制備這種片劑的一個實(shí)施例中，將西替利嗪多元醇顆粒狀物與基質(zhì)載體材 料和凍干溶劑混合，引入模具或泡罩中，冷凍干燥并包裝或密封。片劑基質(zhì)如上所述，在一個實(shí)施例中，通過將顆粒與片劑基質(zhì)混合來制備片劑。載體可含有 一種或多種適用于配制片劑的賦形劑。合適的賦形劑的例子包括(但不限于)填充劑、吸 附齊 、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、調(diào)節(jié)釋放的賦形劑、甜味劑、超級崩解劑、矯味劑和 芳香劑、抗氧化劑、質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑以及它們的混合物。合適的填料包括(但不限于)水溶性可壓制碳水化合物，如糖(例如右旋糖、蔗 糖、麥芽糖和乳糖)、淀粉(例如玉米淀粉)、糖醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤 蘚糖醇和木糖醇)、淀粉水解物(例如糊精和麥芽糊精)和水不溶性塑性變形材料(例如微 晶纖維素或其他纖維素衍生物)以及它們的混合物。在一個實(shí)施例中，將包含多元醇、西替 利嗪和堿化劑的預(yù)復(fù)合顆粒狀物與不含西替利嗪的合適填料共混，隨后壓制成基質(zhì)片劑。 在一個實(shí)施例中，包含填料的基質(zhì)基本上不含堿化劑。如本文所用，“基本上不含”定義為小 于約0.5(例如0.1)重量％的基質(zhì)。在一個采用多層片劑的實(shí)施例中，第二層不含西替利 嗪且基本上不含堿化劑。合適的吸附劑(例如吸附液態(tài)藥物組合物)包括(但不限于)水不溶性吸 附劑，如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅酸化微晶纖維素(例如，如以商品名PR0S0LV (Penffest Pharmaceuticals, Patterson, NY)配銷的)、偏硅酸鋁鎂(例如，如以商品名 NEUSILIN (Fuji Chemical Industries(USA)Inc. , Robbinsville, NJ)配銷的)、黏土、二 氧化硅、膨潤土、沸石、硅酸鎂、水滑石、veegum以及它們的混合物。合適的粘合劑包括(但不限于)干粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維 素；濕粘合劑如水溶性聚合物，包括親水膠體如阿拉伯膠、海藻酸鹽、瓊膠、瓜爾豆膠、刺槐 豆膠、卡拉膠、羧甲基纖維素、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥 芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海帶多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠(whelan)、鼠李膠(rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、 蔗糖和淀粉；以及它們的混合物。合適的崩解劑包括(但不限于)羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧 甲基纖維素、淀粉類、微晶纖維素，以及它們的混合物。合適的潤滑劑包括(但不限于)長鏈脂肪酸以及它們的鹽(例如硬脂酸鎂和硬 脂酸)、滑石、甘油酯、蠟，以及它們的混合物。合適的助流劑包括(但不限于)膠態(tài)二氧化硅。合適的調(diào)節(jié)釋放的賦形劑包括(但不限于)溶脹性可溶蝕親水性材料、不溶性可 食用材料、PH依賴性聚合物，以及它們的混合物。適于用作調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的溶脹性可溶蝕親水性材料包括(但不限于)水溶 脹性纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸類聚合物、親水膠體、粘土、膠 凝淀粉、溶脹交聯(lián)聚合物，以及它們的混合物。合適的水可溶脹纖維素衍生物的例子包括 (但不限于)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維 素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基 纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基乙基纖維素以及它們的混合物。合 適的聚亞烷基二醇的例子包括(但不限于)聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包 括(但不限于)聚環(huán)氧乙烷。合適的丙烯酸類聚合物的例子包括(但不限于)甲基丙烯 酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物(可從 Noveon Chemicals商購獲得，商品名為CARB0P0L (例如當(dāng)分散在堿性溶液中，采用布氏 RVT型粘度計，用7號轉(zhuǎn)子在25°C下測試時，具有大于50，000厘泊的粘度))。合適的親水 膠體的例子包括(但不限于)海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、k卡拉膠、t卡拉膠、塔 拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多 糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、明膠、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、 環(huán)糊精、殼聚糖，以及它們的混合物。合適的黏土的例子包括(但不限于)綠土如膨潤土、 高嶺土和合成鋰皂石(Iaponite)；三硅酸鎂；硅酸鎂鋁；以及它們的混合物。合適的膠化淀 粉的例子包括(但不限于)酸水解淀粉、溶脹淀粉(例如羥基乙酸淀粉鈉及其衍生物)，以 及它們的混合物。合適的溶脹交聯(lián)聚合物的例子包括(但不限于)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、 交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以及它們的混合物。適于用作調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的不溶性可食用材料包括(但不限于)水不溶性聚 合物和低熔點(diǎn)疏水性材料、它們的共聚物，以及它們的混合物。合適的水不溶性聚合物的例 子包括(但不限于)乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、乙酸纖維素及其 衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、它們的共聚物，以及它們的混合物。合適 的低熔點(diǎn)疏水性材料包括(但不限于)脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蠟，以及它們的混合物。合適 的脂肪的例子包括(但不限于)氫化植物油(例如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫 化向日葵油和氫化大豆油)、游離脂肪酸和它們的鹽，以及它們的混合物。合適的脂肪酸酯 的例子包括(但不限于)蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基二十二烷 酸酯、甘油基棕櫚酰硬脂酸酯、甘油基單硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、 甘油基肉豆蔻酸酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油 酯，以及它們的混合物。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸，以及它們的混合物。合適的蠟的例子包括(但不限于)巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小 燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力，以及它們的混合物。供用作調(diào)釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括(但不限于)腸溶纖維素衍 生物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、乙酸纖維素 鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如紫膠和玉米醇溶蛋白；腸溶乙酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯鄰 苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；及腸溶丙烯酸衍生物， 如基于聚甲基丙烯酸的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2(其可以商品 SEUDRAGIT S 市售獲得)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)Ι ι(其可以商品名 EUDRAGIT L 市售獲得)，以及它們的混合物。合適的甜味劑的例子包括(但不限于)合成或天然糖類以及高強(qiáng)度甜味劑，例 如三氯蔗糖、糖精、糖精鈉、天冬甜素、丁磺氨K或丁磺氨、乙?；前匪徕?、非洲甜果素、甘草 素、二氫查耳酮、阿力甜、奇異果素、應(yīng)樂果甜蛋白、甜菊糖以及它們的混合物。在一個實(shí)施 例中，高強(qiáng)度甜味劑被添加到包含西替利嗪、多元醇和堿化劑的預(yù)復(fù)合顆粒狀物中。在一個 實(shí)施例中，高強(qiáng)度甜味劑被添加到片劑基質(zhì)中。超級崩解劑的例子包括(但不限于)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和交 聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。在一個實(shí)施例中，片劑含有最多約5重量％的這種超崩 解劑。合適的香料和芳香劑的例子包括(但不限于)精油，包括含有醇、酯、醛和內(nèi)酯的 混合物的切花、葉子、果皮或打漿全果的蒸餾物、溶劑萃取物或冷榨出物；香精，包括精油的 稀釋溶液，或者經(jīng)共混以匹配水果(例如草莓、樹莓和黑加侖)的天然香料的合成化學(xué)品的 混合物；釀造酒和蒸餾酒(例如法國白蘭地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾 多紅葡萄酒和葡萄酒)的人造和天然香料；煙草、咖啡、茶葉、可可和薄荷；果汁，包括從洗 擦過的水果如檸檬、橙和萊母酸橙榨出的果汁；薄荷 ’姜；肉桂；可可；香草；甘草；薄荷醇； 桉樹；大茴香；堅果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可樂果)；杏仁；葡萄干；和粉末、 面粉或植物材料部分，包括煙草植物部分(例如煙草屬(Mcotiana)，其數(shù)量不顯著導(dǎo)致治 療性尼古丁的水平)，以及它們的混合物?？寡趸瘎┑睦影?但不限于)生育酚、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲 苯、丁基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽，以及它們的混合物。防腐劑的例子包括(但不 限于)檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及它們的混合物。質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑的例子包括(但不限于)果膠、聚環(huán)氧乙烷和卡拉膠以及它們的混合 物。在一個實(shí)施例中，質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑的用量為約0. 1重量％至約10重量％。在一個實(shí)施例中，片劑基質(zhì)基本上不含堿化劑。片劑包衣在一個實(shí)施例中，本發(fā)明方法還包括對片劑進(jìn)行包覆(如用外包衣進(jìn)行包覆)。在 一個實(shí)施例中，該方法還包括給片劑包覆底包衣，然后再給片劑施加外包衣。底包衣在一個實(shí)施例中，片劑包括一個或多個底衣層。在一個實(shí)施例中，底包衣層基本上 覆蓋片劑的表面。底包衣的使用為本領(lǐng)域所熟知的，并且在(例如)美國專利No. 3，185，626 中公開，該專利以引用方式并入本文。適用的底包衣的例子公開于美國專利No. 4，683，256、No 4, 543, 370,No 4, 643, 894,No 4，828，841、No 4, 725, 441,No 4, 802, 924,No. 5, 630, 871 和No 6，274，162，這些專利均以引用方式并入本文。合適的底包衣可包含以下成分中的一
種或多種纖維素醚如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化合物 如黃原膠、淀粉和麥芽糊精；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬 酸三乙酯，植物油如蓖麻油，表面活性劑如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸鈉和二辛基硫化 琥珀酸鈉；聚碳水化合物；色素；和遮光劑。在一個實(shí)施例中，基于底包衣的總重量，底包衣包含約2重量％至約8重量％ (例 如約4重量％至約6重量％ )的水溶性纖維素醚和約0. 1重量％至約1重量％的蓖麻油， 如美國專利No. 5，658，589中詳細(xì)公開，該專利以引用方式并入本文。在另一個實(shí)施例中， 基于底包衣的總重量，底包衣包含約20重量％至約50重量％ (如約25重量％至約40重 量％ )的HPMC ；約45重量％至約75重量％ (如約50重量％至約70重量％ )的麥芽糖糊 精；和約1重量％至約10重量％ (如約5重量％至約10重量％ )的PEG 400?；谄瑒┑母芍?，底包衣的存在量通常為約0重量％至約5重量％?；谄瑒┖?任選的底包衣的干重，干燥的浸涂層的存在量通常為約1. 5重量％至約10重量％。在一個 實(shí)施例中，片劑基本上無底包衣。外包衣所謂外包衣是指包衣片的外表面上的包衣。在一個實(shí)施例中，外包衣基本上覆蓋 片劑的表面(例如覆蓋90重量％ )。干燥的浸涂層的平均厚度通常為約40至約400微米。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將 無需過多實(shí)驗(yàn)就會容易地認(rèn)識到，浸涂包衣厚度可以變化，以提供更光滑、更容易吞咽的片 劑，或者實(shí)現(xiàn)所需的溶出特性。此外，視基材的形狀而定，浸膜包衣的厚度可在基材上的不 同位置變化。例如，基材邊緣或拐角處的包衣厚度可比基材主表面的中央處的包衣厚度小 50重量％至70重量％。該差異可例如通過使用較厚的底包衣或者使用能導(dǎo)致在基材上的 增重較高的浸漬組合物來減至最低。在其中需要更厚的浸涂包衣的實(shí)施例中，可將有效量的增重提升劑(例如西甲硅 油、聚山梨醇酯80和它們的混合物)加到含有成膜劑和任選的增稠劑(如親水膠體)的成 膜組合物。增重增強(qiáng)劑的用量要足以提升當(dāng)干燥時基材上的包覆液體的增重例如達(dá)至少約 10重量％、達(dá)至少約20重量％或達(dá)至少約30重量％。增重提升百分?jǐn)?shù)是基于以下兩個總 重量之差測定的用包含增重加強(qiáng)劑的包衣組合物涂覆的基材的總重量，和在相似處理條 件下用不包含有效量的增重加強(qiáng)劑的包衣組合物涂覆的等同基材的總重量。在一個實(shí)施例中，該方法還包括在片劑的未涂覆外包衣的部分的底包衣中形成一 個或多個開口，以在包衣片劑的表面上使片劑暴露，如美國專利申請No. 2005/0152970中 所描述。在一個實(shí)施例中，該方法還包括在外包衣中形成一個或多個開口以暴露片劑，但 開口未穿透底包衣，這在美國專利申請No. 2005/0152970所公開。由于明膠不適宜于激光 鉆孔，因此在具有這種明膠包衣的片劑中有必要先暴露底包衣再用激光鉆開口。在一個實(shí)施例中，外包衣僅覆蓋片劑的一部分，如僅覆蓋包衣片的一半。片劑的另 一半可含有另一類型的外包衣例如明膠，或者專門暴露底包衣或片劑。在某些其中需要藥物活性劑的調(diào)釋的實(shí)施例中，藥物活性劑或片劑可以可選地使用已知的調(diào)釋包衣包覆。這有利地提供對藥物活性劑從片劑的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)的附加手段 (例如除了顆粒上的調(diào)釋包衣之外)。在一個實(shí)施例中，包衣含有PH依賴性成膜加合物，如 腸溶聚合物。在一個實(shí)施例中，外包衣是調(diào)釋包衣，而片劑中的活性顆粒具有不同的調(diào)釋， 以表現(xiàn)出可變的釋放速度；包括片劑包衣所表現(xiàn)的脈沖式釋放和包覆的藥物活性劑所表現(xiàn) 的一級釋放。在另一個實(shí)施例中，將外調(diào)釋包衣放在片劑上，以便以調(diào)釋方式從片劑釋放第 二包覆的藥物活性劑顆粒，而以另一調(diào)釋方式釋放第一顆粒包覆藥物活性劑。本文所用的“基本上包覆”應(yīng)意指小于約20重量％、例如小于約15重量％或小于 約1. 0重量％的片劑表面積被暴露，例如不被所需的包衣覆蓋。在一個實(shí)施例中，片劑包衣含有熱塑性水溶性成膜聚合物，如羥丙基甲基纖維素 化合物。這種化合物的一個例子是“HPMC 291 “，其是取代度為約1.9、羥丙基摩爾取代度 為0. 23，且基于化合物的總重量含有約四重量％至約30重量％的甲氧基基團(tuán)和約7重 量％至約12重量％的羥丙基基團(tuán)的纖維素醚。HPMC四10可從Dow Chemical公司市售獲 得，商品名為METHOCEL E 。METHOCEL E5 是適用于本發(fā)明的一種類別的HPMC-2910，其通 過WDbelohde粘度計在2重量％水溶液中在20C下測得的粘度為約4至6厘泊G至6毫 帕斯卡-秒)。類似地，METHOCEL E6 是適用于本發(fā)明的另一種類別的HPMC-2910，其通過 Ubbelohde粘度計在2重量％水溶液中在20C下測得的粘度為約5至7厘泊(5至7毫帕斯 卡-秒)。METHOCEL E15 是適用于本發(fā)明的另一種類別的HPMC-2910，其通過Ubbelohde 粘度計在2重量％水溶液中在20C下測得的粘度為約15000厘泊(15毫帕斯卡-秒)。本 文所用的術(shù)語“取代度”意指附接到脫水葡萄糖環(huán)上的取代基的平均數(shù)目，而術(shù)語“羥丙基 摩爾取代”意指每摩爾脫水葡萄糖的羥丙基摩爾數(shù)。在一個實(shí)施例中，包衣含有聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。一種供用作片劑包衣 的合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物可以商品名K0LLIC0AT IR 從BASF公司市售獲得。在一個實(shí)施例中，包衣含有改性淀粉。如本文所用，用于片劑包衣的“改性淀粉”包 括已通過交聯(lián)進(jìn)行改性，化學(xué)改性(用于改善穩(wěn)定性或優(yōu)化性能)或物理改性(用于改善 溶解特性或優(yōu)化性能)的淀粉?；瘜W(xué)改性淀粉的例子是本領(lǐng)域所熟知的，通常包括那些已 通過化學(xué)處理以導(dǎo)致其某些羥基被酯基或醚基替代的淀粉。當(dāng)相鄰淀粉分子上的兩個羥基 基團(tuán)發(fā)生化學(xué)連接時，會在改性淀粉中出現(xiàn)如本文所用的交聯(lián)。本文所用的術(shù)語“預(yù)膠凝淀 粉”或“速溶淀粉”指已經(jīng)預(yù)先濕潤然后干燥以提高其冷水溶解度的改性淀粉。供用于片劑包衣的合適的改性淀粉可從若干個供應(yīng)商商購獲得，例如從 A. E. Staley Manufacturing Company禾口National Starch & Chemical Company 商購獲得。 一種合適的成膜改性淀粉包括預(yù)糊化的糯玉米衍生淀粉(它們可以商品名PURITY GUM 和 FILMSET 從National Starch & Chemical公司市售獲得)以及它們的混合物。基于淀粉 的總重量，這種糯玉米淀粉通常含有約O重量％至約18重量％的直鏈淀粉和約100重量％ 至約88重量％的支鏈淀粉。其他適用于片劑包衣的成膜改性淀粉包括羥丙基化淀粉，其中該淀粉的羥基基團(tuán) 中的一些已經(jīng)用羥丙基基團(tuán)醚化，通常是通過用環(huán)氧丙烷處理來醚化。具有成膜性質(zhì)的合 適的羥丙基淀粉的一個例子可以商品名PURE-COTE B790 從Grain I^rocessing公司市售獲得。在一個實(shí)施例中，片劑包衣含有木薯糊精。供作為成膜劑用作片劑包衣的合適的木薯糊精包括(但不限于)可以商品名CRYSTAL GUM 或K-4484 獲自National Starch & Chemical公司的那些木薯糊精，以及它們的衍生物，如可以商品名PURITY GUM 40 獲自 National Starch and Chemical的木薯衍生的改性食品級淀粉，以及它們的共聚物和混合 物。在一個實(shí)施例中，片劑包衣含有增稠劑。這類增稠劑的例子包括(但不限于)親 水膠體(在本文中也稱為膠凝聚合物)、粘土、膠凝淀粉和可結(jié)晶碳水化合物，以及它們的 混合物。適于用作片劑包衣的親水膠體(本文又稱凝膠聚合物)的例子包括海藻酸鹽、瓊 月旨、瓜爾膠、刺槐豆膠、卡拉膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糊 精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、威蘭膠、鼠李 膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的黏土的例子包括綠土如膨潤土、高嶺 土和合成鋰皂石(Iaponite)；三硅酸鎂；硅酸鎂鋁；以及它們的混合物。合適的膠凝淀粉 的例子包括酸水解淀粉以及它們的混合物。另外的合適增稠親水膠體包括低水分的聚合 物溶液，如明膠和其他親水膠體的水分含量最多約30重量％的混合物，例如那些用于制備 “gummi”糖果形式的混合物。另外的合適增稠劑包括(但不限于)可結(jié)晶碳水化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，片劑包衣含有明膠。明膠是天然的熱膠凝聚合物。它是 白蛋白類衍生蛋白質(zhì)的無味無色混合物，通?？扇苡跍厮?。通常使用兩種類型的明膠-A 型和B型。A型明膠是經(jīng)酸處理的原材料的衍生物。B型明膠是經(jīng)堿處理的原材料的衍生 物。明膠的含水量以及其Bloom強(qiáng)度、組成和初始明膠加工條件決定其在液體和固體之間 的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠的強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，與分子量大致相關(guān)。Bloom定義為將半 英寸直徑的塑料柱塞移動進(jìn)入已在10C下保持17小時的6. 67重量％明膠凝膠中4mm所需 的重量，以克為單位。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，可流動材料是含有20% 275Bloom豬皮明膠、 20% 250Bloom骨明膠和60%水的水溶液。片劑的用途在一個實(shí)施例中，本發(fā)明主要涉及一種治療疾病的方法，該方法包括口服上述片 劑，其中該片劑包含一定量的對治療該疾病有效的西替利嗪。這類疾病的例子包括(但不 限于)在該實(shí)施例中，“單位劑量”通常隨附有給藥說明，該說明指導(dǎo)患者根據(jù)(例如)該 患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個該單位劑量。通常，單位劑量 將含有對最小的患者治療有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可包括一個 片劑。^M通過以下實(shí)例來舉例說明本發(fā)明的具體實(shí)施例。本發(fā)明并不受限于在這些實(shí)例中 所示出的具體限定。實(shí)例1 包含西替利嗪的流化床制粒A部分包含西替利嗪的制粒溶液的制備通過將MOOg的25°C的純化水加入合適的容器中來制備10%的聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)的制粒溶液。在實(shí)驗(yàn)室用旋轉(zhuǎn)混合器中加入水，并一邊以100RPM的速度攪拌一邊加 入600g的PVP。然后將攪拌速度降至50RPM，并且混合大約30分鐘。
B部分西替利嗪顆粒狀物的制備如表1所示，將二鹽酸西替利嗪、β -環(huán)糊精、丁二酸鈉和玉米淀粉裝入流化床制 粒機(jī)中。然后，用2巴的霧化空氣壓力將約3000g純化水以約75至125克/分的速率噴 入流化床中，入口空氣溫度為約^°C。然后，用2巴的霧化空氣壓力，將步驟A中制備的約 5680g溶液以約75至125克/分的速率噴灑在顆粒狀物上，入口空氣溫度約為55°C。噴灑 后，將顆粒狀物干燥至約30°C的產(chǎn)品最終溫度或約7. 5%的干燥失重分析(LOD)值。表1 西替利嗪顆粒狀物配方
權(quán)利要求
1.一種制備包含西替利嗪的片劑的方法，所述方法包括以下步驟(i)將西替利嗪、多元醇和所述西替利嗪的溶劑混合以形成西替利嗪多元醇復(fù)合物， 其中所述溶劑包含水和堿化劑并且具有約2. 5至約4的PH值；( )將所述西替利嗪多元醇復(fù)合物的顆粒從所述混合物分離；以及(iii)將所述顆粒形成為片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多元醇為環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿化劑選自碳酸氫鈉和檸檬酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述西替利嗪為二鹽酸西替利嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述西替利嗪為二鹽酸左西替利嗪。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述多元醇和所述西替利嗪混合在一起，然后 與所述溶劑混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述多元醇、所述西替利嗪和所述堿化劑混合 在一起，然后與所述溶劑混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多元醇、所述西替利嗪和所述溶劑通過流化 床方法混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多元醇、所述西替利嗪和所述溶劑通過高剪 切制粒方法混合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多元醇、所述西替利嗪和所述溶劑通過噴霧 干燥方法混合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法還包括在形成所述片劑之前將所述顆 粒與片劑基質(zhì)共混的步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述片劑基質(zhì)包含多元醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述片劑基質(zhì)中包含的所述多元醇選自甘露糖 醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇和右旋糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述片劑為口腔崩解片劑基質(zhì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述片劑通過壓制所述顆粒而形成。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述片劑通過凍干所述顆粒而形成。
17.一種包含西替利嗪的片劑，所述片劑通過權(quán)利要求1所述的方法制備。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的片劑，其中所述多元醇為β-環(huán)糊精。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的片劑，其中所述堿化劑選自碳酸氫鈉和檸檬酸鈉。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的片劑，其中所述西替利嗪為二鹽酸西替利嗪。
全文摘要
在一個方面，本發(fā)明主要涉及一種制備包含西替利嗪的片劑的方法，其包括以下步驟(i)將西替利嗪、多元醇和西替利嗪的溶劑混合以形成西替利嗪多元醇復(fù)合物，其中溶劑包含水和堿化劑且pH值為約2至約7；(ii)將西替利嗪多元醇復(fù)合物的顆粒與混合物分離；以及(iii)將顆粒形成為片劑。
文檔編號A61K9/16GK102143737SQ200980135095
公開日2011年8月3日 申請日期2009年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月5日
發(fā)明者I·沙阿, K·戴, S·卡馬斯, 肖康平 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司