專利名稱：持續(xù)釋放藥物載體組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了用于活性成分的延長釋放(extended release)的組合物，其包括具有生物可降解聚合物的基于脂質(zhì)的基質(zhì)。本發(fā)明還提供了產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法和使用基質(zhì)組合物以 在需要其的受治療者體內(nèi)提供活性成分的控制釋放的方法。
背景技術：
基于脂質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)是藥物科學領域熟知的。通常，它們用于配制具有差的生物利用度的藥物或高毒性的藥物或兩者兼具的藥物。在已經(jīng)獲得接受的普遍的劑量形式中是包括小的單層媒介物、多層媒介物和許多其它類型的脂質(zhì)體的許多不同類型的脂質(zhì)體；包括油包水乳液、水包油乳液、水包油包水雙乳液、亞微米乳液、微米乳液的不同類型的乳液；膠束和許多其它疏水性藥物載體?；谥|(zhì)的遞送系統(tǒng)的這些類型可以是高度地專門允許靶向的藥物遞送或降低的毒性或增加的代謝穩(wěn)定性以及類似的。在數(shù)天、周和更長的范圍內(nèi)的延長釋放不是通常與體內(nèi)基于脂質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)關聯(lián)的特征。理想的持續(xù)釋放(sustained release)藥物遞送系統(tǒng)應當展現(xiàn)由使用的具體的賦形劑的類型和比例容易地控制的動力學特征和其它特征。有利地，持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)應當提供親水性、兩親性以及疏水性藥物的溶液。牙周炎已經(jīng)顯示使用全身性多西環(huán)素和NSAID聯(lián)合治療抑制慢性牙周炎患者的牙齦中的組織損傷。組織損傷由致病的細菌的活動和宿主基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性聯(lián)合導致。 抗生素治療與抗炎性藥物的聯(lián)合抑制這兩種途徑。通過以受控的方式局部地釋放這些藥物的方法將獲得功效的增強和副作用的減少。骨增加要求骨增加(bone augmentation)的骨疾病包括良性和惡性骨腫瘤，位于骨中的癌癥，感染性骨疾病和涉及內(nèi)分泌學、自身免疫、營養(yǎng)不良、遺傳因素和骨生長和吸收失衡的病因?qū)W的其它骨疾病。實例是諸如骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤(PDQ)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤和惡性纖維組織肉瘤、骨巨細胞瘤、脊索瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨關節(jié)炎、佩吉特氏骨病、關節(jié)炎、退化性變化、骨質(zhì)疏松癥、成骨不全、骨刺、腎性骨營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能亢進、骨髓炎、內(nèi)生軟骨瘤、骨軟骨瘤、骨硬化癥、與糖尿病關聯(lián)的骨和關節(jié)問題的疾病。立即的和延遲的感染是矯形外科學領域中的主要并發(fā)癥。在矯形外科治療之后減少并發(fā)癥將促使效率和矯形外科治療的成功且在一些情況下其將降低死亡率。還存在對允許在感染部位的治療和誘發(fā)感染部位的治療的功效的需要。矯形外科學(orthopedics)或矯形外科(orthopedic surgery)領域中另一重要的方面是需要在修復和再生過程中加速軟組織和硬組織恢復。藥物遞送中的脂質(zhì)體和牛物可降解聚合物迄今，已經(jīng)考慮開始使用脂質(zhì)結合生物高分子，但這尚未被成功地引入臨床實踐。Boswell等人的US 3，773，919描述了來源于包括乳酸、乙醇酸及其共聚物的α -羥基羧酸的聚合物的用途，以及它們在持續(xù)釋放制劑中的用途。這些聚合物展現(xiàn)了慢的生物降解能力但通常具有有限的藥物保持能力。Lenk等人的US 4，522，803中描述了脂質(zhì)體。脂質(zhì)體通常展現(xiàn)足夠的藥物遞送藥物保持能力但相對有限的體內(nèi)半衰期。已經(jīng)開發(fā)了許多不同類型的脂質(zhì)體用于特別的應用。實例可以參見，除了別的以外，美國專利第5，043，166號；第5，316，771號；第 5，919，480 號；第 6，156，337 號；第 6，162，462 號；第 6，787，132 號；第 7，160，554 號等。Schneider等人的美國專利6，333，021和6，403, 057公開了具有包封氣體核的生物可降解膜的微膠囊。該膜包含具有的生物降解聚合物的按重量計高至75%的水不溶性脂質(zhì)，包封用空氣或氣體填充的核。微膠囊可以是非聚結的(non-coalescent)、干燥的和立即可分散的，且用作療法上活性的劑的遞送媒介物和/或用作成像身體器官的對比劑。微膠囊通過以下的方法產(chǎn)生，其中油包水乳液由包含溶解的脂質(zhì)的有機溶液和含表面活性劑的水溶液制備。將凍干的混合物再分散在水性載體中，且將微膠囊干燥。水的貫穿該程序的存在排除了耐水的、脂質(zhì)飽和基質(zhì)的形成；因此，這些材料在體內(nèi)經(jīng)受大量的降解。Sankaram的美國專利6，277，413和6，793，938公開了含生物可降解脂質(zhì)/聚合物的組合物，其由以下過程形成a)從第一含水相和揮發(fā)性有機溶劑相形成油包水乳液， 揮發(fā)性有機溶劑相包含揮發(fā)性有機溶劑、在有機溶劑中可溶解的生物可降解聚合物或共聚物和脂質(zhì)；b)將該“油包水”乳液分散入無表面活性劑的第二含水相以形成溶劑小球，和C) 從溶劑小球中除去揮發(fā)性有機溶劑以形成懸浮在第二含水相中的微球組合物。該方法公開了使用水溶液，排除耐水的、脂質(zhì)飽和的基質(zhì)的形成。Jang的美國專利4，882，167公開了用于生物活性劑的片劑或植入物的控制釋放基質(zhì)，其通過疏水性碳水化合物聚合物例如乙基纖維素和難以消化的可溶性組分即蠟，例如棕櫚蠟、脂肪酸材料或中性脂質(zhì)的干燥直接壓縮產(chǎn)生。使用的碳水化合物聚合物不適合在通過注射或植入施用之后數(shù)周或數(shù)月的范圍內(nèi)釋放。另外，組合物被制備成無任何溶劑 (水性的或有機的)，排除了均勻的脂質(zhì)飽和的基質(zhì)結構的形成。Fukuhira等人的美國專利申請2006/0189911公開了由作為生物可降解聚合物的聚乳酸和磷脂制備的蜂窩膜的抗粘連膜。無公開內(nèi)容提供對用作例如抗生素或NSAID藥物的遞送系統(tǒng)的膜的改進。另外，所公開的膜在高濕度的條件下被澆注，因此排除耐水的、月旨質(zhì)飽和的基質(zhì)的形成；這些植入物因此在體內(nèi)經(jīng)受大量的降解。Ljusberg-Wahren等人的美國專利申請2006/0073203公開了口服可施用的組合物，其包含聚合物、脂質(zhì)和生物活性劑的干燥混合物，期望與水或胃腸道流體接觸后形成包含脂質(zhì)、生物活性劑和可選擇地還有水的粒子。使用的聚合物在消化期間，例如小于一天的時間期間，在消化道中分解。這樣的組合物完全不適合在通過注射或植入施用之后數(shù)周或數(shù)月的范圍內(nèi)釋放。現(xiàn)有技術未提供這樣的組合物適合達到從脂質(zhì)飽和的聚合物基質(zhì)持續(xù)釋放或程序釋放或控制釋放以用于牙周病或矯形外科用途。上文的文獻未顯示公開的組合物在 NSAID化合物、抗生素化合物或用于骨增加的化合物的遞送中的用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于活性成分的延長釋放的組合物，其包含含有生物可降解聚合物的基于脂質(zhì)的基質(zhì)。本發(fā)明還提供了產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法和使用基質(zhì)組合物以在需要其的受治療者體內(nèi)提供活性成分的控制釋放的方法。在 一方面，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)與具有極性基團的第一脂質(zhì)締合的生物可降解的藥學上可接受的聚合物；(b)選自具有至少14個碳的烴鏈的磷脂的第二脂質(zhì)；和(c)藥學活性劑，其中基質(zhì)組合物適合提供藥學劑的持續(xù)釋放。在特別的實施方式中，聚合物和磷脂形成基本上無水的基質(zhì)組合物。根據(jù)具體的實施方式，生物可降解聚合物包括選自由以下組成的組的聚酯 PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)、PLGA(乳酸乙醇酸共聚物(poly (lactic-co-glycolic acid)))和其組合。根據(jù)具體的實施方式，具有極性基團的第一脂質(zhì)選自留醇、生育酚和磷脂酰乙醇胺。根據(jù)具體的實施方式，第一脂質(zhì)與生物可降解聚合物混合以形成非共價的締合。根據(jù)一些實施方式，第二脂質(zhì)包括磷脂酰膽堿。根據(jù)一些實施方式，第二脂質(zhì)包括磷脂酰膽堿的混合物。根據(jù)一些實施方式，第二脂質(zhì)包括磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或任何其它類型的磷脂的混合物。任何類型的藥物分子可以被并入用于持續(xù)釋放和/或控制釋放的基質(zhì)組合物中。 根據(jù)具體的實施方式，藥學活性劑選自由以下組成的組抗生素、抗真菌劑、NSAID、留類、抗癌劑、成骨因子(osteogenic factor)和骨再吸收抑制劑。根據(jù)可選的實施方式，藥學活性劑選自疏水性劑、兩親性劑或水溶性劑。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，磷脂是具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿。在另一實施方式中，組合物進一步包含具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺。在另一實施方式中，組合物進一步包含膽固醇。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以基于脂質(zhì)的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。 在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。在一些實施方式中，藥學活性劑是并入基質(zhì)組合物中的抗生素。在一些實施方式中，抗生素具有低水溶性。在另一實施方式中，抗生素是疏水性抗生素。在另一實施方式中，抗生素是兩親性抗生素。在另一實施方式中，組合物進一步包含非留體抗炎藥(NSAID)。 在另一實施方式中，NSAID也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，NSAID具有低水溶性。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在具體的實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯；(b)甾醇；(c)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；和(e)抗生素或抗真菌劑。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物包含按重量計至少50%的脂質(zhì)。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。在另一實施方式中， 基質(zhì)組合物以基于脂質(zhì)的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。根據(jù)可選的實施方式，抗生素或抗真菌劑選自疏水性劑、兩親性劑或水溶性劑。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯； (b)甾醇；(c)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；和(e)非甾體抗炎藥(NSAID)。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物包含至少50%的脂質(zhì)。在另一實施方式中，NSAID具有低水溶性。在另一實施方式中，NSAID是疏水性NSAID。在另一實施方式中，NSAID是兩親性NSAID。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以基于脂質(zhì)的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。 在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯； (b)甾醇；(c)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；和(e)成骨因子或骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物包含至少50%的脂質(zhì)。在另一實施方式中，骨再吸收抑制劑具有低水溶性。在另一實施方式中，骨再吸收抑制劑是疏水性骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，骨再吸收抑制劑是兩親性骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，組合物進一步包含NSAID。在另一實施方式中， NSAID也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以基于脂質(zhì)的基質(zhì)的形式， 其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。 在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯； (b)甾醇；(c)具有至少14個碳的飽和的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的飽和的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；(e)活性劑；和(f)能夠與靶細胞的表面分子相互作用的靶向部分。在另一實施方式中，活性劑選自由以下組成的組NSAID、抗生素、抗真菌劑、 甾類、抗癌劑、成骨因子和骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，聚合物和磷脂形成基本上無水的基質(zhì)組合物。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物能夠在體內(nèi)被降解成小泡(vesicle)， 一些或所有質(zhì)量的被釋放的活性劑被整合(integrate)在小泡中。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物能夠在體內(nèi)被降解以形成小泡，活性劑和靶向部分被整合在小泡中。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的基質(zhì)組合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以微球的形式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的微球和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在另一實施方式中，藥物組合物以腸胃外可注射形式。在另一實施方式中，藥物組合物以不溶化的形式。在另一實施方式中，賦形劑適合注射。在另一實施方式中，賦形劑適合輸液。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，在有機溶劑的蒸發(fā)之后，本發(fā)明的基質(zhì)組合物以植入物的形式。在另一實施方式中，植入物是均質(zhì)的。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在一些實施方式中，本發(fā)明的生物可降解聚酯經(jīng)非共價鍵與留醇締合。在一些實施方式中，本發(fā)明的生物可降解聚酯經(jīng)氫鍵與留醇締合。在另一實施方式中，從本發(fā)明的組合物產(chǎn)生植入物的過程包括以下步驟(a)產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的方法的疏松材料形式的基質(zhì)組合物；和(b)將疏松材料轉(zhuǎn)移入具有期望形狀的模具或固體容器中。本文還提供了制備本發(fā)明的組合物的方法和使用其的方法。根據(jù)另一方面，用于藥學劑的持續(xù)釋放的基質(zhì)組合物通過包括以下的過程產(chǎn)生 提供包含生物可降解聚合物和具有極性基團的第一脂質(zhì)的揮發(fā)性有機溶劑的第一溶液或分散體；提供包含第二揮發(fā)性有機溶劑和第二脂質(zhì)的第二溶液或分散體，第二脂質(zhì)包括至少一種磷脂，和藥學活性劑；混合第一和第二溶液以形成均質(zhì)混合物；蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑以產(chǎn)生包含藥學活性劑的均質(zhì)的聚合物磷脂基質(zhì)。根據(jù)具體的制劑中使用的具體的藥物和其它物質(zhì)做出具體的溶劑的選擇，制劑意欲包入具體的活性劑并意欲將其以具體的預計的速率和持續(xù)時間釋放。在根據(jù)所獲得的溶液的性質(zhì)確定的控制溫度下進行蒸發(fā)。 根據(jù)本公開內(nèi)容，不同類型的揮發(fā)性有機溶液的使用且整個該過程不存在水使得能夠形成均質(zhì)抗水的基于脂質(zhì)的基質(zhì)組合物。根據(jù)各種實施方式，第一和第二溶劑可以是相同的或不同的。根據(jù)一些實施方式，一種溶劑可以是非極性的且另一種優(yōu)選地是可與水混合的。在另一實施方式中，本發(fā)明的方法和組合物的基質(zhì)組合物是基本上無水的。在另一實施方式中，“基本上無水的”指包含按重量計少于的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0.8%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0.6%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0.4%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0. 2%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指不存在影響組合物的抗水性質(zhì)的量的水。在另一實施方式中，該術語指不使用任何含水溶劑制備的組合物。在另一實施方式中，如本文所描述，使用基本上無水的過程產(chǎn)生組合物能夠達到脂質(zhì)飽和。脂質(zhì)飽和給予基質(zhì)組合物抵抗在體內(nèi)大量降解的能力；因此，基質(zhì)組合物展現(xiàn)了以幾天、幾周或幾個月的范圍調(diào)節(jié)延長釋放的能力。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是實質(zhì)上無水的。“實質(zhì)上無”指包含按重量計少于0. 的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0.08%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0.06%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0.04%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于0.02%的水的組合物。在另一實施方式中，該術語指包含按重量計少于 0. 01%的水的組合物。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是無水的。在另一實施方式中，術語指不包含可檢測的量的水的組合物。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法，該方法包括以下步驟 (a)將以下與非極性的揮發(fā)性有機溶劑合并(i)生物可降解聚酯和(ii)留醇；(b)將以下與可與水混合的揮發(fā)性有機溶劑合并(i)選自由以下組成的組的活性劑非留體抗炎藥 (NSAID)、抗生素、抗真菌藥、留類、抗癌劑以及成骨因子和骨再吸收抑制劑；(ii)磷脂酰乙醇胺；和(iii)磷脂酰膽堿；和(c)將步驟(a)和(b)產(chǎn)生的產(chǎn)物混合并均質(zhì)化。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺被包含在非極性揮發(fā)性有機溶劑中，而不是可與水混合的揮發(fā)性有機溶劑中。在另一實施方式中，生物可降解聚酯選自由PLA、PGA和PLGA組成的組。在另一實施方式中，生物可降解聚合物是本領域已知的任何其它合適的生物可降解聚酯。在另一實施方式中，包含非極性有機溶劑的混合物在將其與混合物有機溶劑混合之前被均質(zhì)化。在另一實施方式中，包含可與水混合的有機溶劑的混合物在將其與包含非極性有機溶劑的混合物混合之前被均質(zhì)化。在另一實施方式中，步驟(a)的混合物中的聚合物是脂質(zhì)飽和的。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的(lipid saturated)。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明的基質(zhì)組合物可以被用于完全地或部分地涂覆不同基材的表面。在另一實施方式中，待涂覆的基材包括選自由以下組成的組的至少一種材料碳纖維、不銹鋼、鈷-鉻、鈦合金、鉭、陶瓷和膠原或明膠。在另一實施方式中，基材可以包括任何醫(yī)療裝置，如矯形手術中使用的矯形釘、矯形螺絲、矯形U形釘(orthopedic staples)、 矯形線和矯形針(orthopedic pins)，矯形手術和牙周手術中都使用的金屬或聚合物植入物，骨填充粒子(bone filler particle)和可吸收的明膠海綿。骨填充粒子可以是同種異體的骨粒子(即，來自人來源)、異種的骨粒子(即，來自動物來源)和人造骨粒子中的任何一種。在另一實施方式中，使用涂覆過的基材的治療和涂覆過的基材的施用將遵循本領域已知的用于相似的未涂覆過的基材的治療和施用的過程。在另一實施方式中，涂覆有本發(fā)明的生物可降解基質(zhì)的骨填充粒子基本上作為單成分被施用(不作為與其它成分的混合物的部分被施用)?？蛇x地，涂覆過的骨填充粒子在施用前與任何其它商業(yè)上可獲得的骨填充粒子或自體的骨混合。在另一實施方式中，骨填充粒子的混合物包括以下至少一種未涂覆的粒子，涂覆有并入藥學活性劑的基質(zhì)組合物的粒子，涂覆有并入多種藥學活性劑或其組合的基質(zhì)組合物的粒子。在另一實施方式中，形成本發(fā)明的基質(zhì)組合物的成分的量、比和類型是變化的，以根據(jù)藥學活性劑的生物物理性質(zhì)/生物化學性質(zhì)，藥學活性劑的治療有效劑量和期望的持續(xù)釋放時間周期(通常在數(shù)天至數(shù)月范圍內(nèi))調(diào)節(jié)聚合物-脂質(zhì)基地(polymer-lipid basis)。將強調(diào)的是，使用本發(fā)明的組合物的持續(xù)釋放時期可以考慮兩個主要因素來設定(i)聚合物與脂質(zhì)含量(特別是具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂)之間的重量比， 和(ii)生物聚合物和脂質(zhì)的生物化學和/或生物物理學性質(zhì)。特別地，應當考慮聚合物的降解速率和脂質(zhì)的流動性。例如，PLGA(85:15)聚合物將比PLGA(5050)聚合物降解得更緩慢。磷脂酰膽堿(14:0)比磷脂酰膽堿(18:0)在體溫下流動性高(更小剛性和更無序)。 因此，例如，并入到包含PLGA(85:15)和磷脂酰膽堿(18:0)的基質(zhì)組合物的藥物的釋放速率將比并入到包含PLGA(50:50)和磷脂酰膽堿(14:0)的基質(zhì)的藥物的釋放速率更緩慢。將決定釋放速率的另一方面是被包入(entrap)的或被浸漬的藥物的物理特性。另外，藥物的釋放速率可以進一步通過將其它脂質(zhì)加入第二溶液的制劑中來控制。這可以包括具有不同長度的脂肪酸，如月桂酸(C12:0)，膜活性留醇(如膽固醇)或其它磷脂，如磷脂酰乙醇胺。 根據(jù)各種實施方式，活性劑在范圍在幾天至幾個月之間的期望的時 期內(nèi)從組合物釋放。從以下的對本發(fā)明的詳細描述將更容易地理解和認識本發(fā)明的這些和其它的特征和優(yōu)勢。附圖簡述

圖1(A和B)包封在本發(fā)明的制劑中的鹽酸多西環(huán)素(DOX)被持續(xù)地釋放持續(xù)至少3周。A)從包含PLGA 85:15、膽固醇、α -生育酚和DSPC(180)的基質(zhì)釋放的DOX ;Β) 從包含PLGA 85:15、膽固醇和05 ((18:0)的基質(zhì)釋放的D0X。圖2 包封在本發(fā)明的制劑中的DOX的大多數(shù)(70% )按照零級動力學被釋放。Y 軸以μ g/ml/小時表示DOX的釋放速度。圖3 骨粒子的宏觀結構不受用本發(fā)明的制劑涂覆的影響。(A)骨粒子的最初的結構；(B)涂覆有包封DOX的本發(fā)明的制劑的骨粒子；(C)在血清中孵化60天之后的(B)的骨粒子。圖4 涂覆骨粒子的表面的基質(zhì)制劑經(jīng)歷逐漸的表面降解。(A)未處理的表面；(B)涂覆過的骨粒子的表面；(C)在37°C在10% FBS中1天之后的涂覆過的骨粒子的表面；(D) 在37 °C在10% FBS中30天之后的涂覆過的骨粒子的表面；(E)在37 °C在10% FBS中60天之后的涂覆過的骨粒子的表面。 圖5:基質(zhì)制劑$11^(85:15)、0 ((16:0)、膽固醇10%)的有序結構由電子顯微鏡法(X 18，000)顯示。亮色線表示聚合物，而脂質(zhì)由聚合物材料之間的暗的填充表示。圖6 本發(fā)明的制劑的具體的聚合物/脂質(zhì)組合物確定了給定藥物的釋放速率。以制劑的給定的不同濃度的月桂酸(LA)和磷脂酰乙醇胺(PE)對90%的被包入的藥物的釋放時間的影響。圖7 本發(fā)明的制劑中二甲基磷脂酰乙醇胺(DMPE)對膽固醇的使用。比較DOX從在制備期間用在第一有機溶劑中包含二甲基二肉豆蔻?；字Ｒ掖及?DMPE)的制劑涂覆過的骨粒子的釋放曲線(菱形)與在相同的制備階段在骨粒子的水合(37°C，5%血漿) 之后用包含膽固醇的制劑涂覆過的骨粒子的釋放曲線(方形)。圖8 聚合物和磷脂的性質(zhì)決定了被包入的藥學活性劑的釋放速率。氟比洛芬從包含PLGA(50:50)和DMPC(14:0)的基質(zhì)釋放，而鹽酸多西環(huán)素從包含PLGA(85 15)和 DSPC(18:0)的基質(zhì)組合物釋放。圖9 =DOX從涂覆有包含DOX的制劑的并以1 4的比與相似的未涂覆的骨粒子混合的骨粒子的釋放特征(菱形)對骨粒子水合(37°C，5%血清)之后與相同量的未涂覆的骨粒子混合的游離DOX的釋放特征。圖10 從涂覆有本發(fā)明的制劑的骨粒子釋放藥物的持續(xù)時間線性地依賴于制劑質(zhì)量。將骨粒子(12mg/樣品)用不同質(zhì)量的包含DOX的制劑涂覆(X-軸以mg反映制劑質(zhì)量)。在骨粒子水合之后，監(jiān)測DOX從制劑的釋放。Y軸反映其中包入的DOX的積累釋放超過總的包入劑量的90%的那天。圖11 抗真菌藥噻苯咪嗶(TBZ)從涂覆有包含TBZ(制劑的總質(zhì)量的10% )的制劑(PLGA 50:50、膽固醇和DMPC(14:0))的骨粒子的釋放特征。圖12 抗生素從涂覆有本發(fā)明的基質(zhì)制劑(PLGA 75:25、PC 16:0、膽固醇10%和 DOX 10% )的可吸收性明膠海綿(Gelatamp. R0EK0)釋放。DOX從用具有相似藥物劑量的 DOX溶液預濕潤的可吸收性明膠海綿的釋放用作對照。圖13 骨粒子涂覆制劑的降解如表面元素分析所反映。在涂覆過的骨粒子的水合之后，涂覆過的骨粒子的表面的碳、鈣和磷原子的百分比通過SEM監(jiān)測。X軸表示涂覆過的骨樣品的水合之后的時間。圖14 水合的骨粒子的上清液溶液(5%血清)的濁度分析分析4種不同類型的骨粒子(i)普通的未涂覆的骨粒子(ii)涂覆有具有DOX作為藥學活性劑的本發(fā)明的基質(zhì)組合物的骨粒子(iii)涂覆有DPPC和DOX的骨粒子和(iv)涂覆有PLGA的骨粒子。在水合后1小時且在37°C測量骨粒子浸漬其中的上清液的濁度(A)。在一小時孵化之后將水合介質(zhì)用新的介質(zhì)代替且在37°C在23小時的孵化之后測定濁度(B)。在37°C水合之后24小時采集涂覆有本發(fā)明的基質(zhì)制劑的骨粒子浸漬其中的水合溶液的電子顯微鏡圖像(C)。從水合的骨粒子釋放的材料的尺寸分布(D)和ζ電勢(E)分析。圖15 包封的DOX和熒光標記的磷脂酰膽堿(NBD-PC)按照零級動力學從涂覆過的骨粒子的表面共同釋放進入周圍的介質(zhì)中(5% FBS，在37°C )。
圖16 對涂覆有本發(fā)明的基質(zhì)制劑(PLGA 85:15，DPPC 16:0，D0X)的骨粒子的小角X射線散射(SAXS)分析揭示基質(zhì)具有有序的結構。作為對照，記錄干燥過的D0PS(18:1) 粉末和普通的未涂覆的骨粒子的散射曲線。圖17 :A.差示掃描量熱分析(DSC)表明膽固醇降低了加熱時PLGA的熱量攝取。 B.在其他脂質(zhì)如抗氧化劑α-生育酚的存在下PLGA熱量攝取降低是明顯的，但在諸如礦物油(包含具有C12-C18的碳鏈的烴)的脂質(zhì)的存在下不是這樣。圖18 用涂覆有包含PLGA (18:15)、DSPC (18:0)、膽固醇10%和10% DOX的基質(zhì)制劑的鈦制作的牙科金屬植入物。A.未涂覆的牙科植入物B.涂覆過的植入物。涂覆過的植入物在UV光下的亮色歸因于DOX的熒光發(fā)射。發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供了用于活性成分的延長釋放的組合物，其包含含有生物可降解聚合物的基于脂質(zhì)的基質(zhì)。本發(fā)明還提供了產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法和使用基質(zhì)組合物以在需要其的受治療者體內(nèi)提供活性成分的控制釋放的方法。術語“控制釋放”指對通過本發(fā)明的基質(zhì)組合物遞送的藥學活性劑的速率和/或量的控制?？刂漆尫趴梢允沁B續(xù)的或不連續(xù)的，和/或線性的或非線性的。術語“持續(xù)釋放”意指藥學活性劑在延長的時間期間內(nèi)釋放。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯； (b)具有至少14個碳的烴部分的磷酸甘油酯；和(C)藥學活性劑。根據(jù)一些實施方式，藥學劑選自由以下組成的組抗生素、抗真菌劑、NSAID、留類、抗癌劑、成骨因子和骨再吸收抑制劑。在某些實施方式中，磷酸甘油酯是磷脂。在一些實施方式中，磷脂是具有至少14 個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿。在另一實施方式中，組合物進一步包含具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺。在另一實施方式中，組合物進一步包含留醇。在一些實施方式中，留醇是膽固醇。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的。如本文所用，“脂質(zhì)飽和”指基質(zhì)組合物的聚合物用結合基質(zhì)中存在的任何疏水性藥物和靶向部分的脂質(zhì)(包括磷脂)和任何其它可能存在的脂質(zhì)飽和。基質(zhì)組合物由存在的任何脂質(zhì)飽和。本發(fā)明的脂質(zhì)飽和的基質(zhì)展現(xiàn)了另外的優(yōu)勢，即不需要合成乳化劑或表面活性劑，如聚乙烯醇；因此，本發(fā)明的組合物通?；旧蠠o聚乙烯醇。用于確定達到脂質(zhì)飽和的聚合物脂質(zhì)比的方法和確定基質(zhì)的脂質(zhì)飽和度的方法在下文描述。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以脂質(zhì)飽和的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。優(yōu)選地，聚酯、磷脂酰乙醇胺和留醇被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，抗生素也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，抗生素具有低水溶性。在另一實施方式中，抗生素是疏水性抗生素。在另一實施方式中，抗生素是兩親性抗生素。在另一實施方式中，組合物進一步包含非甾體抗炎藥(NSAID)。在另一實施方式中，NSAID也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，NSAID具有低水溶性。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。 在一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯；(b)甾醇；(C)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；和(e)抗生素或抗真菌劑。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的。優(yōu)選地，聚酯、磷脂酰乙醇胺和留醇被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，抗生素也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，抗生素具有低水溶性。在另一實施方式中，抗生素是疏水性抗生素。在另一實施方式中，抗生素是兩親性抗生素。在另一實施方式中，組合物進一步包含非留體抗炎藥(NSAID)。在另一實施方式中，NSAID也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，NSAID 具有低水溶性。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以脂質(zhì)飽和的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界受生物可降解聚合物的性質(zhì)的影響。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯； (b)甾醇；(c)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；(e)非留體抗炎藥(NSAID)。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的。優(yōu)選地，聚酯、磷脂酰乙醇胺和留醇被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中， 磷脂酰膽堿也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，NSAID也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，NSAID具有低水溶性。在另一實施方式中，NSAID是疏水性NSAID。在另一實施方式中，NSAID是兩親性NSAID。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以脂質(zhì)飽和的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯； (b)甾醇；(c)具有具至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；和(e)成骨因子或骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是脂質(zhì) 飽和的。優(yōu)選地，聚酯、磷脂酰乙醇胺和留醇被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，骨再吸收抑制劑也被并入基質(zhì)組合物中。在另一實施方式中，骨再吸收抑制劑具有低水溶性。在另一實施方式中，骨再吸收抑制劑是疏水性骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，骨再吸收抑制劑是兩親性骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，組合物進一步包含NSAID。在另一實施方式中，NSAID 也被并入基質(zhì)組合物。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以脂質(zhì)飽和的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了包含以下的基質(zhì)組合物(a)生物可降解聚酯； (b)甾醇；(c)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿；(e)活性劑；和(f)能夠與靶細胞的表面分子、靶分子或靶表面相互作用的靶向部分。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的。在另一實施方式中，活性劑選自由以下組成的組NSAID、抗生素和骨再吸收抑制劑。在另一實施方式中，聚合物和磷脂形成基本上無水的基質(zhì)組合物。在另一實施方式中，活性劑和靶向部分被整合入脂質(zhì)小泡中。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以脂質(zhì)飽和的基質(zhì)的形式，其形狀和邊界由生物可降解聚合物確定。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物以植入物的形式。在另一實施方式中，基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，本發(fā)明的方法和組合物的生物可降解聚酯經(jīng)氫鍵與留醇締合。如本文所提供，本發(fā)明的方法和組合物的基質(zhì)組合物能夠被塑型成具有不同厚度和形狀的三維構型。因此，可以生產(chǎn)所形成的基質(zhì)，以得到具體的形狀，包括球、立方體、棒、 管、片或線。在凍干的情況下，形狀由模具或支持物的形狀確定，模具或支持物可以由任何惰性材料制成且對于球或立方體來說可以在所有的側(cè)面與基質(zhì)接觸，或?qū)τ谄膩碚f在有限數(shù)目的側(cè)面與基質(zhì)接觸。根據(jù)植入物設計所需要的，基質(zhì)可以體腔的形式被成形。用剪刀、解剖刀、激光束或任何其它剪切工具除去基質(zhì)的部分可產(chǎn)生三維結構中需要的任何精細加工。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。有利地，本發(fā)明的基質(zhì)組合物由不包括乳液的形成且可避免一起使用水性介質(zhì)的方法制備?；旧细稍锏娜橐旱漠a(chǎn)生必定產(chǎn)生小泡或微球。相反，不用水性介質(zhì)產(chǎn)生的基質(zhì)形成均質(zhì)的液體混合物，均質(zhì)的液體混合物可以被塑形或形成為具有任何形狀的三維物品或可以涂覆不同基材的表面。為了產(chǎn)生被塑形的或被涂覆的物品，聚合物和脂質(zhì)和活性成分在合適的所選擇的揮發(fā)性有機溶劑中的混合物將被用于涂覆期望的表面或適合期望的形狀。本發(fā)明的方法和組合物的基質(zhì)組合物能夠涂覆不同基材的表面。待涂覆的基材包括選自由以下組成的組的材料碳纖維、不銹鋼、鈷-鉻、鈦合金、鉭、陶瓷和膠原或明膠。 特別地，基材可以包括任何醫(yī)療裝置，如矯形手術中使用的矯形釘、矯形螺絲、矯形U形釘、 矯形線和矯形針，矯形手術和牙周手術中使用的金屬或聚合物植入物，骨填充粒子和可吸收的明膠海綿。骨填充粒子可以選自同種異體的骨粒子(即，來自人來源)、異種的骨粒子 (即，來自動物來源)和人造骨粒子中的任何一種。根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明的基質(zhì)組合物用作骨移植材料。這一術語指如下天然或合成材料，其支持新的成骨細胞和骨原細胞的附著或可以誘導未分化干細胞或骨原細胞分化成成骨細胞。在另一實施方式中，骨移植物材料選自由以下組成的組同種異體移植物、異體移植物(alloplast)、異種移植物和自體骨移植物。在其它實施例中，本發(fā)明的脂質(zhì)基質(zhì)也可以被用于結合膠原膜或膠原海綿或明膠海綿或類似的。脂質(zhì)“磷脂”是在甘油骨架上具有單個磷脂酰鍵(linkage)且在剩余的兩個位置具有脂肪酸的磷酸甘油酯。然而，應當明確地理解，具有除了脂肪酸殘基之外的至少14個碳的烴鏈，包括烷基鏈、烯基鏈或任何其它烴鏈，的磷酸甘油酯被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。鍵可以是代替磷脂中的?；I的醚鍵?！傲字Ｄ憠A”指具有磷酸酰膽堿首基(head group)的磷酸甘油酯。磷在另一實
施方式中，脂酰膽堿化合物具有以下結構R和R1 =脂肪酸殘基
N+(CH3)3R和R'部分是脂肪酸，通常是天然存在的脂肪酸或天然存在的脂肪酸的衍生物。 在一些實施方式中，脂肪酸部分是飽和的脂肪酸部分。在一些實施方式中，脂肪酸部分是不飽和的脂肪酸部分?！帮柡偷摹敝冈跓N鏈中不存在雙鍵。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有至少14個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有16個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有18個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有16-18個碳原子。在另一實施方式中，選擇脂肪酸部分，使得所產(chǎn)生的基質(zhì)的凝膠向液晶轉(zhuǎn)變溫度是至少40°C。 在另一實施方式中，脂肪酸部分都是棕櫚?；Ｔ诹硪粚嵤┓绞街?，脂肪酸部分都是硬脂?；?。在另一實施方式中，脂肪酸部分都是花生?；?arachidoyl)。在另一實施方式中，脂肪酸部分是棕櫚?；陀仓；?。在另一實施方式中，脂肪酸部分是棕櫚?；突ㄉ；?。 在另一實施方式中，脂肪酸部分是花生?；陀仓；Ｃ總€可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿是天然存在的磷脂酰膽堿。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿是合成的磷脂酰膽堿。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿包含天然存在的同位素分布。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿是氘化的磷脂酰膽堿。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿用任何其它同位素或標記物標記。優(yōu)選地，磷脂酰膽堿是對稱的磷脂酰膽堿(即，其中兩個脂肪酸部分是相同的磷脂酰膽堿)。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿是不對稱的磷脂酰膽堿。磷脂酰膽堿的非限制性的實例是1，2_ 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿 (DSPC)、二油?；?磷脂酰膽堿(DOPC)、1-棕櫚?；?2-油?；?磷脂酰膽堿，和被上文列舉的任何脂肪酸部分修飾的磷脂酰膽堿。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿選自由DSPC和 DOPC以及1-棕櫚?；?2-油?；?磷脂酰膽堿組成的組。在另一實施方式中，磷脂酰膽堿是本領域已知的任何其它磷脂酰膽堿。每個磷脂酰膽堿代表了本發(fā)明的單獨的實施方式?！傲字Ｒ掖及贰敝妇哂辛姿嵋掖及肥谆牧姿岣视王?。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺化合物具有以下結構
O
O HX-O-B-R1
Il I
Rs-C-O-CH O
JL Il+
H2C-O-I^-O-CH2CH2NH3 0_R1和Ii2部分是脂肪酸，通常是天然存在的脂肪酸或天然存在的脂肪酸的衍生物。 在另一實施方式中，脂肪酸部分是飽和的脂肪酸部分。在另一實施方式中，“飽和的”指在烴鏈中不存在雙鍵。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有至少14個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有至少16個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有14個碳原子。 在另一實施方式中，脂肪酸部分具有16個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有18 個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有14-18個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有14-16個碳原子。在另一實施方式中，脂肪酸部分具有16-18個碳原子。在另一實施方式中，選擇脂肪酸部分，使得所產(chǎn)生的基質(zhì)的凝膠向液晶轉(zhuǎn)變溫度是至少40°C。在另一實施方式中，脂肪酸部分都是肉豆蔻?；Ｔ诹硪粚嵤┓绞街?，脂肪酸部分都是棕櫚酰基。在另一實施方式中，脂肪酸部分都是硬脂?；?。在另一實施方式中，脂肪酸部分都是花生?；?。在另一實施方式中，脂肪酸部分是肉豆蔻?；陀仓；?。在另一實施方式中，脂肪酸部分是肉豆蔻?；突ㄉ；?。在另一實施方式中，脂肪酸部分是肉豆蔻?；妥貦磅；Ｔ诹硪粚嵤┓绞街?，脂肪酸部分是棕櫚酰基和硬脂?；Ｔ诹硪粚嵤┓绞街?，脂肪酸部分是棕櫚?；突ㄉ；?。在另一實施方式中，脂肪酸部分是花生酰基和硬脂?；?。每個可能性代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺是天然存在的磷脂酰乙醇胺。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺是合成的磷脂酰乙醇胺。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺是氘化的磷脂酰乙醇胺。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺用任何其它同位素或標記物標記。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺包含天然存在的同位素分布。優(yōu)選地，磷脂酰乙醇胺是對稱的磷脂酰乙醇胺。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺是不對稱的磷脂酰乙醇胺。磷脂酰乙醇胺的非限制性的實例是二甲基二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)和二棕櫚?；字Ｒ掖及?DPPE)，和被上文列舉的任何脂肪酸部分修飾的磷脂酰乙醇胺。 在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺選自由DMPE和DPPE組成的組。在另一實施方式中，磷脂酰乙醇胺是本領域已知的任何其它磷脂酰乙醇胺。每個磷脂酰乙醇胺代表了本發(fā)明的單獨的實施方式。在一種實施方式中，“留醇”指在A環(huán)的3-位具有羥基的留類。在另一實施方式中，該術語指具有以下結構的甾類
權利要求
1.一種基質(zhì)組合物，其包含與具有極性基團的第一脂質(zhì)締合的生物可降解聚合物；包含具有至少14個碳的烴鏈的至少一種磷脂的第二脂質(zhì)；藥學活性劑；其中所述基質(zhì)組合物適合用于提供所述藥學活性劑的持續(xù)釋放。
2.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其中所述磷脂是具有具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿。
3.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其中所述生物可降解聚合物是選自由PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)和PLGA(乳酸乙醇酸共聚物)組成的組的生物可降解聚酯。
4.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其中所述藥學活性劑選自抗生素、抗真菌劑、 非甾體抗炎藥、留類、抗癌劑、成骨因子和骨再吸收抑制劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其中所述具有極性基團的第一脂質(zhì)包括甾醇。
6.根據(jù)權利要求4所述的基質(zhì)組合物，其中所述藥學活性劑選自抗生素或抗真菌劑。
7.根據(jù)權利要求4所述的基質(zhì)組合物，其中所述藥學活性劑是抗癌劑。
8.根據(jù)權利要求4所述的基質(zhì)組合物，其中所述藥學活性劑是非留體抗炎藥(NSAID)。
9.根據(jù)權利要求4所述的基質(zhì)組合物，其中所述藥學活性劑是甾類。
10.根據(jù)權利要求4所述的基質(zhì)組合物，其中所述藥學活性劑選自成骨因子或骨再吸收抑制劑。
11.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其中總脂質(zhì)與所述生物可降解聚合物的重量比在1.5 1至9 1之間，包括端值在內(nèi)。
12.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其包含多種選自以下的藥學活性劑抗生素、 抗真菌劑、非留體抗炎藥(NSAID)、留類、抗癌劑、成骨因子和骨再吸收抑制劑。
13.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其中所述基質(zhì)組合物是均質(zhì)的。
14.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其包含鞘脂。
15.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其包含生育酚。
16.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其中所述基質(zhì)組合物基本上沒有水。
17.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其還包含選自由磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇組成的組的另外的磷脂。
18.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其還包含具有14個或更多個碳原子的游離脂肪酸。
19.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其還包含能夠與選自由膠原分子、纖維蛋白分子和肝素組成的組的靶分子相互作用的靶向部分。
20.根據(jù)權利要求19所述的基質(zhì)組合物，其中所述靶向部分是纖連蛋白肽。
21.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其還包含聚乙二醇化脂質(zhì)。
22.根據(jù)權利要求5所述的基質(zhì)組合物，其中所述留醇是膽固醇。
23.根據(jù)權利要求22所述的基質(zhì)組合物，其中所述膽固醇以所述基質(zhì)組合物的總脂質(zhì)含量的5-50摩爾百分比的量存在。
24.根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物，其用于所述藥學活性劑的持續(xù)釋放，其中所述藥學活性劑的至少50%以零級動力學從所述組合物釋放。
25.根據(jù)權利要求M所述的基質(zhì)組合物，其用于所述藥學活性劑的持續(xù)釋放，其中所述藥學活性劑的至少60%以零級動力學從所述組合物釋放。
26.根據(jù)權利要求25所述的基質(zhì)組合物，其用于所述藥學活性劑的持續(xù)釋放，其中所述藥學活性劑的至少65%以零級動力學從所述組合物釋放。
27.—種植入物，其包含根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物。
28.一種用于活性劑的持續(xù)釋放的藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物。
29.根據(jù)權利要求觀所述的藥物組合物，其中所述活性劑選自抗生素、抗真菌劑、非甾體抗炎藥、留類和抗癌劑、成骨因子和骨再吸收抑制劑。
30.一種將抗生素施用于需要其的受治療者的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求6 所述的基質(zhì)組合物施用于所述受治療者，由此將抗生素施用于需要其的受治療者的步驟。
31.一種在需要其的受治療者中治療牙周炎的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求6 所述的基質(zhì)組合物施用于所述受治療者，由此在需要其的受治療者中治療牙周炎的步驟。
32.—種將非留體抗炎藥(NSAID)施用于需要其的受治療者的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求8所述的基質(zhì)組合物施用于所述受治療者，由此將非留體抗炎藥施用于需要其的受治療者的步驟。
33.一種在需要其的受治療者中治療牙周炎的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求8 所述的基質(zhì)組合物施用于所述受治療者，由此在需要其的受治療者中治療牙周炎的步驟。
34.一種將骨再吸收抑制劑施用于需要其的受治療者的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求10所述的基質(zhì)組合物施用于所述受治療者，由此將骨再吸收抑制劑施用于需要其的受治療者的步驟。
35.一種在需要其的受治療者中刺激骨增加的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求10 所述的基質(zhì)組合物施用于所述受治療者，由此在需要其的受治療者中刺激骨增加的步驟。
36.一種醫(yī)療裝置，其包括基材和沉積在所述基材的至少一部分上的生物相容的涂層，其中所述生物相容的涂層包含根據(jù)權利要求1所述的基質(zhì)組合物。
37.根據(jù)權利要求36所述的醫(yī)療裝置，其中所述生物相容的涂層包括多層。
38.根據(jù)權利要求36所述的醫(yī)療裝置，其中所述基材包括選自由以下組成的組的至少一種材料羥基磷灰石、不銹鋼、鈷-鉻、鈦合金、鉭、陶瓷和明膠。
39.根據(jù)權利要求36所述的醫(yī)療裝置，其中所述基材選自矯形釘、矯形螺絲、矯形U 形釘、矯形線、矯形針、金屬或聚合物植入物、骨填充粒子、膠原和非膠原膜、縫合材料、矯形粘固劑和海綿。
40.根據(jù)權利要求39所述的醫(yī)療裝置，其中所述骨填充粒子選自同種異體、異種的和人造的骨粒子。
41.根據(jù)權利要求1-22中任一項所述的組合物用于選自以下的基質(zhì)的涂覆的用途矯形釘、矯形螺絲、矯形釘、矯形線、矯形針、金屬或聚合物植入物、骨填充粒子、膠原和非膠原膜、縫合材料、矯形粘固劑和海綿。
42. 一種產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法，所述方法包括以下步驟a.向第一揮發(fā)性有機溶劑中混合入(i)生物可降解聚合物和(ii)具有極性基團的第一脂質(zhì)；b.向第二揮發(fā)性有機溶劑中混合入(i)至少一種藥學活性劑；(ii)選自具有至少14 個碳的烴鏈的磷脂的第二脂質(zhì)；及c.將步驟(a)和(b)產(chǎn)生的產(chǎn)物混合以產(chǎn)生均質(zhì)的混合物；且d.蒸發(fā)所述揮發(fā)性有機溶劑； 由此產(chǎn)生均質(zhì)的基質(zhì)組合物。
43.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述磷脂是具有含有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿。
44.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述第一脂質(zhì)是含有具有至少14個碳的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺。
45.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是選自由PLA(聚乳酸)、PGA (聚乙醇酸)、和PLGA (乳酸乙醇酸共聚物)組成的組的聚酯。
46.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述第一脂質(zhì)是甾醇。
47.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述第一脂質(zhì)是磷脂酰乙醇胺。
48.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述方法的每個步驟基本上無水溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于活性成分的延長釋放的組合物，其包含由生物可降解聚合物形成的脂質(zhì)飽和的基質(zhì)。本發(fā)明還提供了產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法和使用基質(zhì)組合物以在需要其的受治療者體內(nèi)提供活性成分的控制釋放的方法。
文檔編號A61F13/00GK102159163SQ200980133937
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月14日 優(yōu)先權日2008年7月14日
發(fā)明者摩西·紐曼, 沙洛莫·巴拉克, 諾姆·伊曼紐爾 申請人:波利皮得有限公司