專利名稱：：不適合二甲雙胍治療的患者的糖尿病的治療的制作方法不適合二甲雙胍治療的患者的糖尿病的治療本發(fā)明涉及用于某些DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防不適合正常二甲雙胍治療(由于對二甲雙胍不耐受或禁忌)的患者的代謝疾病(metabolicdiseases)，尤其是糖尿病(尤其II型糖尿病)及其相關病癥，以及涉及這些DPP-4抑制劑在所述治療和/或預防中的用途。本發(fā)明還包含用于治療和/或預防這些患者的代謝疾病(特別是糖尿病)的藥物組合物(composition)及組合(combination)，其包含如本文所定義的DPP-4抑制劑以及任選地一種或多種其它活性物質。II型糖尿病為世界范圍內患病率日益增加的常見疾病，且伴隨有大血管并發(fā)癥(例如，心血管疾病)和/或微血管并發(fā)癥(例如，失明、腎病和/或腎損傷或衰竭)。患糖尿病的人群出現(xiàn)腎損傷的原因有許多。糖尿病的典型長期并發(fā)癥中一種為糖尿病性腎病，其可在一些情形下發(fā)展成腎衰竭。盡管高血糖的強化治療可降低慢性損害的發(fā)病率，但許多患有II型糖尿病的患者仍不能得以充分治療，部分地是由于現(xiàn)有抗高血糖療法在長期功效、耐受性及給藥不便方面的限制。飲食療法和鍛煉療法對糖尿病的治療至關重要。當這些療法不足以控制患者的病癥(特別是他們的血糖濃度)時，需要額外使用口服或非口服的抗糖尿病藥物治療糖尿病。常規(guī)的抗糖尿病或抗高血糖藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲類(sulphonylureas)、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)、列奈類(glinides)、α-糖苷酶阻斷劑類、GLP-1和GLP-I類似物，及胰島素和胰島素類似物。然而，使用這些常規(guī)抗糖尿病和抗高血糖藥物可伴隨多種副作用。例如，二甲雙胍可伴隨乳酸性酸中毒或胃腸道副作用；磺酰脲類、列奈類和胰島素和胰島素類似物可伴隨低血糖和體重增加；噻唑烷二酮類可伴隨水腫、骨折、體重增加或心力衰竭/心臟副作用；和α-糖苷酶阻斷劑類和GLP-I和GLP-I類似物可伴隨胃腸道副作用(例如，消化不良、腸胃氣脹或腹瀉、或惡心或嘔吐)。二甲雙胍為改良患有II型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的抗高血糖藥物。二甲雙胍可單獨使用或與其它抗高血糖藥物組合使用，以在二甲雙胍響應的II型糖尿患者中改良血糖控制。二甲雙胍還可在治療肥胖或超重糖尿患者或患有多囊卵巢綜合癥的患者中頗具價值。然而，利用二甲雙胍治療伴隨有副作用，例如，胃腸癥狀或(有時)嚴重副作用乳酸性酸中毒(其可致命)，對其而言一個公認的危險因素為降低腎功能。此外，由于二甲雙胍在很大程度上由腎經腎小球過濾及腎小管分泌而無變化的消除，故其對患有腎疾病或腎損傷的患者禁忌。因此，常規(guī)的二甲雙胍治療由于(例如)對二甲雙胍不耐受或禁忌而不適于一些患者。因此不符合二甲雙胍的患者的數(shù)量相當大，而且包括相當大百分比的原本將受益于此藥物的患者。因此，本領域仍需要為這些不符合二甲雙胍治療的糖尿患者提供有效、安全及可耐受的抗糖尿病療法。在糖尿病治療的監(jiān)測中，HbAlc值(血紅蛋白B鏈的非酶促糖化作用的產物)異常重要。由于其形成基本上依賴于血糖濃度及紅細胞壽命，故HbAlc在“血糖記憶”意義上反映前4-12周的平均血糖濃度。其HbAlc濃度通過更強化糖尿病治療長期得以良好控制的糖尿患者(即，在樣本中總血紅蛋白<6.5%)明顯較好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的現(xiàn)有治療可在糖尿患者中產生大約1.0-1.5%的HbAlc濃度的平均改良。該HbAlc濃度減少并不足以在所有糖尿患者中使其達成<7.0%、優(yōu)選<6.5%且更優(yōu)選<6%HbAlc的期望目標范圍。在血糖控制內，除改良HbAlc濃度外，對II型糖尿患者的其它建議治療目標為改良空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)濃度至正?；虮M可能接近正常。餐前(空腹)血糖的建議期望目標范圍為90-130毫克/dL或<110毫克/dL，且餐后2小時血糖的建議期望目標范圍為<180毫克/dL或<140毫克/dL。在本發(fā)明含義內，不充足或不充分的血糖控制特別是指患者顯示HbAlc值超過6.5%,特別超過7.0%，甚至更優(yōu)選超過7.5%，尤其超過8%的病癥。不充足或不充分的血糖控制的患者的實施方案，包括但不限于，患者具有7.5至10%(在其他實施方案中為7.5%至11%)的HbAlc值。不充分控制的患者的特別亞實施方案涉及患者具有不良的血糖控制，包括但不限于患者具有彡9%的HbAlc值。在本發(fā)明含義內，無資格選用二甲雙胍治療的患者(patientsineligibleformetformintherapy)包括-禁忌使用二甲雙胍治療的患者，例如，具有一種或多種標簽指明的二甲雙胍治療禁忌癥的患者，例如具有至少一種選自以下的禁忌癥的患者腎疾病(renaldisease)、腎損傷(renalimpairment)或腎功能障礙(renaldysfunction)(例如，如當?shù)嘏鷾实亩纂p胍的產品信息所規(guī)定)，脫水(dehydration)，不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭(unstableoracutecongestiveheartfailure),急性或慢性代謝性酸中毒(acuteorchronicmetabolicacidosis)，禾口遺傳性半乳糖不耐受(hereditarygalactoseintolerance)；知-遭受一種或多種由二甲雙胍引起的不能容忍的副作用，特別是與二甲雙胍相關的胃腸副作用的患者，例如遭受至少一種選自下列的胃腸副作用的患者惡心，嘔吐，腹瀉，腸積氣，和嚴重腹部不適。此外，由于對副作用的敏感性增加，故老年患者(例如，彡60-70歲)的治療應經常伴隨有腎功能的謹慎監(jiān)測。除非肌酸酐清除率的測量證實不會降低腎功能，否則通常不建議二甲雙胍用于老年個體，特別是>80歲的個體。因此，不符合二甲雙胍治療的患者還可包括但不限于(例如)彡60-65歲或特別是彡80歲的老年患者。在本發(fā)明含義內，無資格選用二甲雙胍治療的患者的具體實施方案涉及患有腎疾病、腎功能障礙或腎功能不全或損傷(insufficiencyorimpairementofrenalfunction)(包括輕度、中度及重度腎損傷)的患者，如由血清肌酸酐濃度升高(例如，血清肌酸酐濃度高于其年齡所具有的正常上限，例如，在男性中>130-150μmol/Ι，或≥1.5mg/dl(^136μmol/1)，在女性中彡1.4mg/dl(^124μmol/1))或異常肌酸酐清除率(例如，腎小球濾過率(GFR)^30-60ml/min，例如中度或重度腎損傷，包括ESRD)所表7J\ο上下文中，為了更詳細，輕微腎損傷可由(例如)50-80ml/min的肌酸酐清除率(大約對應于男性中<1.7mg/dL及女性中<1.5mg/dL的血清肌酸酐濃度)表示；中度腎損傷可由(例如)30-50ml/min的肌酸酐清除率(大約對應于男性中>1.7至彡3.Omg/dL及女性中>1.5至彡2.5mg/dL的血清肌酸酐濃度)表示；且重度腎損傷可由(例如)<30ml/min的肌酸酐清除率(大約對應于男性中>3.Omg/dL及女性中>2.5mg/dL的血清肌酸酐濃度)表示。患有晚期腎疾病的患者需要透析(例如，血液透析或腹膜透析)。為了更詳細，患有腎疾病、腎功能障礙或腎損傷的患者包括患有慢性腎功能不全或損傷的患者，可根據腎小球濾過率(GFR，ml/min/1.73m2)將其分成5個疾病階段階段1的特征在于正常GFR>90加上持久蛋白尿或已知的結構性或遺傳性腎疾?。浑A段2的特征在于GFR輕微降低(GFR60-89)，說明輕微腎損傷；階段3的特征在于GFR中度降低(GFR30-59)，說明中度腎損傷；階段4的特征在于GFR嚴重降低(GFR15-30)，說明重度腎損傷；最終階段5的特征在于需要透析或GFR<15，說明腎衰竭確定(晚期腎疾病，ESRD)。由二甲雙胍引起的一些其它不能容忍的(胃腸)副作用(例如，惡心、嘔吐、積氣、腹瀉)可與藥物的劑量相關，因此若減少二甲雙胍的劑量可使這些副作用最小化。在本發(fā)明患者內，除那些不應或不能使用二甲雙胍的患者外，還存在僅可以以降低劑量使用二甲雙胍的大量患者，因此二甲雙胍的劑量必須基于有效性、安全性及耐受性高度單獨調節(jié)(例如，通過劑量滴定)，經常作為有效性及安全性/耐受性間的折中方法。因此，本領域還仍需要為由于對二甲雙胍耐受性降低、不耐受或禁忌而需要低劑量二甲雙胍治療的這些糖尿患者提供較好(例如，更有效)的抗糖尿病療法。二甲雙胍通常以約500毫克至2000毫克，高達2500毫克/天變化的劑量使用，約100毫克至500毫克或200毫克至850毫克(每天1_3次)、或約300毫克至1000毫克(每天一次或兩次)的多種給藥方案給予，或以約100毫克至1000毫克或優(yōu)選500毫克至1000毫克(每天一次或兩次)，或約500毫克至2000毫克(每天一次)的劑量給予延遲釋放的(delayed-release)二甲雙胍。具體的劑量強度可為250、500、625、750、850及1000毫克的鹽酸二甲雙胍。酶DPP_4(二肽基肽酶IV，還稱為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導致二肽自N末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白的N-末端解離。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾包括肽GLP-I在內的生物活性肽的血漿濃度，且將其視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途、特別是其在代謝疾病(尤其糖尿病)中的用途公開于WO2002/068420,WO2004/018467,WO2004/018468,WO2004/018469,WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769或WO2007/014886中；或公開在WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901或WO2005/097798中；或公開在WO2006/068163、WO2007/071738或WO2008/017670中；或公開在WO2007/128721或WO2007/128761中。作為其它DPP-4抑制劑，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下結構式A，其為(3R)_3_氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，還稱為(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2，4，5-三氟苯基)丁_2_胺，權利要求1.口服給藥的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防由于對二甲雙胍不耐受或禁忌而不適合二甲雙胍治療的患者的代謝疾病。2.權利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防由于對二甲雙胍不耐受或禁忌而無資格選用二甲雙胍治療的患者的代謝疾病。3.權利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防由于對二甲雙胍耐受性降低、不耐受或禁忌而需要降低劑量的二甲雙胍治療的患者的代謝疾病。4.權利要求1至3中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防具有至少一種選自下列禁忌癥的患者的II型糖尿病腎疾病、腎損傷或腎功能障礙，脫水，不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭，急性或慢性代謝性酸中毒，和遺傳性半乳糖不耐受。5.權利要求4的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防患有腎疾病、腎損傷或腎功能障礙的患者的II型糖尿病。6.權利要求1至5中任一項的DPP-4抑制劑，其為在第一個實施方案(實施方案A)中，式⑴或式(II)或式(III)7.權利要求1至6中任一項的DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑制劑選自1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，1-[([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤，1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶基)-黃嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤，1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)_8_((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，或其可藥用鹽。8.權利要求1至7中任一項的DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑制劑為1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤。9.權利要求1至6中任一項的DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑制劑選自沙格列汀、阿格列汀、(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-喝唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(S)-1-((2S，3S，IlbS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(3，3-二氟吡咯烷-1-基)_((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，(1((3S，4S)-4"氨基-ι-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮，(2S，4S)-l-{2-[(3S，lR)-3-(lH-l，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈，5-{⑶-2-[2-(⑶-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚三烯_2，8-二甲酸雙-二甲基酰胺，3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷，[(2R)-1-{[(3R)_吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸，(2S，4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠_4_氟吡咯烷-2-甲腈，2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟芐腈，和6-[(3幻-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-芐基)-1，3-二甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，或其可藥用鹽。10.權利要求1至9中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防患有腎疾病、腎損傷或腎功能障礙的患者的II型糖尿病，其中該DPP-4抑制劑以與具有正常腎功能的患者相同的劑量用于所述患者。11.權利要求1至10中任一項的DPP-4抑制劑，其特征在于該DPP-4抑制劑及其主要活性代謝產物具有相對較寬的治療窗和/或主要經肝臟代謝或膽汁分泌消除。12.權利要求1至11中任一項的DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑制劑主要經肝排泄。13.權利要求1至12中任一項的DPP-4抑制劑，其中經腎排泄代表次要消除途徑。14.權利要求1至13中任一項的DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑制劑主要無變化地排泄。15.權利要求1至14中任一項的DPP-4抑制劑，其中經新陳代謝的消除代表次要消除途徑。16.權利要求1至15中任一項的DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑制劑具有與安慰劑相似的安全性/耐受性和/或主要經肝以母體藥物消除。17.權利要求1至16中任一項的DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑制劑的主要代謝產物在藥理上無活性或具有相對較寬的治療窗。18.權利要求1至17中任一項的DPP-4抑制劑，其用于患有輕度、中度或重度腎損傷或晚期腎疾病的患者。19.權利要求1至18中任一項的DPP-4抑制劑，其用于與一種或多種選自下列的其它活性物質組合使用抗糖尿病藥、降低血糖濃度的活性物質、降低血液中脂質濃度的活性物質、升高血液中HDL濃度的活性物質、降低血壓的活性物質、適應癥為治療動脈粥樣硬化的活性物質，以及適應癥為治療肥胖癥的活性物質。20.權利要求1至19中任一項的DPP-4抑制劑，其用于與一種或多種選自以下的其它活性物質組合使用磺酰脲類、噻唑烷二酮類、列奈類、α-糖苷酶阻斷劑類、GLP-I和GLP-I類似物，以及胰島素和胰島素類似物。21.權利要求1至20中任一項的DPP-4抑制劑，其用于與一種或多種選自瑞格列奈、批格列酮、及胰島素及胰島素類似物的其它活性物質組合使用。22.權利要求1至21中任一項的DPP-4抑制劑，其用于與吡格列酮組合使用。23.權利要求1至3中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防正在遭受與二甲雙胍相關的胃腸副作用的患者的II型糖尿病，例如至少一種選自下列的胃腸副作用惡JL·、j嘔吐，腹瀉，腸積氣，和嚴重腹部不適。24.糖尿病患者口服治療使用的DPP-4抑制劑，其特征在于<10%，優(yōu)選<7%所給予的口服劑量經腎排泄。25.權利要求24的DPP-4抑制劑，其特征在于其主要經膽汁無變化地排泄。26.權利要求24或25的DPP-4抑制劑，其特征在于>80%，優(yōu)選彡90%所給予的口服劑量以母體藥物無變化地排泄。27.權利要求24至26中任一項的DPP-4抑制劑，其特征在于其主要代謝產物在藥理上無活性。全文摘要本發(fā)明涉及某些DPP-4抑制劑，其特別適于治療和/或預防由于對二甲雙胍不耐受或禁忌而不適合二甲雙胍治療的患者的代謝疾病，特別是糖尿病。文檔編號A61K31/403GK102105145SQ200980129309公開日2011年6月22日申請日期2009年8月5日優(yōu)先權日2008年8月6日發(fā)明者伊娃.U.格雷夫莫迪,克勞斯.杜吉,漢斯-于爾根.沃勒,魯絲.哈珀申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司