專利名稱：治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于治療糖尿病藥物，具體涉及一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑及其應用。
現(xiàn)有的治療基本均以口服或注射藥物為主。
口服藥物有許多缺陷，藥物受到胃腸道生理因素的影響，一次給藥不能維持較長時間的血藥濃度；肝臟“首過效應”的影響，代謝幅度的影響，生物利用度不太高，副作用明顯。
同時下述文獻提及，在釩和雙胍之間形成的絡合物，能降糖、降脂，并能防止糖尿病的并發(fā)癥1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218341-344；Syamal(1983)；2.Ind J.Pure & Applied Phys.21130-132；Calatayud et al.(1981)；3.Afinidad XXXVIII537-540；Babykutty et al.(1974)；4.Thermochimica Acta 8271-282；5.Ray(1961)Chem.Rev.61313-359。
體外的釩酸鹽離子(VO43-)的類胰島素效果從1980年已被發(fā)現(xiàn)(Nature 284556-558 )，當時認為在鼠脂肪細胞內(nèi)類胰島素促進葡萄糖氧化的是氧釩根離子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 2271474-1477，報導了當飲用服用時，釩酸鹽降低了升高的血糖，防止了利用鏈脲菌(Streptozotocin，簡稱STZ)素造成的糖尿病鼠心臟性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96293-298披露釩酸鹽在體內(nèi)被還原成氧釩根以后，就很重視釩酸鹽和氧釩根的模仿胰島素效果。
McNeill et al.(見Am.J.Physiol 257H904-H911(1989)，Metabolism 381022-1028(1985)，Diabetes 381390-1395(1989)和Can.J.Physiol&Pharmacol.68486-491(1990)；美國專利第5527790號；第5300496號)的工作披露將氧釩根作為硫酸氧釩或麥芽酚氧釩絡合物來口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并發(fā)癥如白內(nèi)障和心功能異常。
US 6,287,586提供了本發(fā)明提及的主要活性成分相關化合物的制備方法，及其對利用鏈脲菌素(Streptozotocin，簡稱STZ)造成的糖尿病鼠的治療活性。
本發(fā)明的技術方案是研制一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是(1)該藥物貼劑中含有結構如下式的化合物作為主要活性成分其中R1和R2分別選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)烷基、苯基或苯乙基； 活性絡合物包括雙胍螯合劑，優(yōu)選1位取代的雙胍螯合劑，能夠螯合釩來形成一個六元不飽和含釩環(huán)；絡合物中的釩與氧、硫或氮配位，優(yōu)選與氧配位；(2)該藥物貼劑中，除含有治療有效量的主要活性成分外，還含有透皮吸收促進劑、透皮吸收助透劑和軟化劑。
上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其中所述的主藥是1，1-二甲基雙胍釩絡合物；上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其中所述的主藥是1-苯乙基雙胍釩絡合物；上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其中所述的主藥是1-丁基雙胍釩絡合物；上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其中所述的釩是以V(IV)或V(V)形式存在；上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其中所述的透皮吸收促進劑是月桂氮酮、薄荷腦、龍腦或桉油，其中的一種或一種以上的混合物；上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其中所述的透皮吸收助透劑是乙醇、丙醇、丁醇或丙二醇，其中的一種或一種以上的混合物；上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其中所述的軟化劑是甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮或羊毛脂，其中的一種或一種以上的混合物；上述治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑的用途，其特征是除制備治療糖尿病的藥物用途外，還可以用于制備降血壓制劑、肥胖癥食欲抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調(diào)節(jié)制劑的用途。
透皮治療系統(tǒng)(TTS)是一種新穎、可行、有相當潛力的藥物制劑，現(xiàn)已成為第三代制劑開發(fā)研究的中心課題之一；被稱為“第三代制劑”，具有廣闊的誘人前景。
現(xiàn)有的透皮治療系統(tǒng)可分為1.膜控釋型(Membrane Permeation-Controlled)、2.骨架控釋型(Matrix Doffusion-Controlled)、3.微小貯庫溶解控釋型(MicroreservioirDissolusion-Controlled)或4.粘合劑中分散型(Adhesive Dispersion Type)。
藥物有效成分，進入皮下毛細血管的途徑，有通過細胞間隙穿透，經(jīng)附屬器官包括毛囊、皮脂腺、汗腺的通道。但若通過脂質(zhì)體改變其脂溶性或在相應透皮吸收增強劑的輔助下，即能有效克服皮膚角質(zhì)層中角蛋白絲和脂質(zhì)的屏障，使更多的成分滲入皮層，進入血液循環(huán)的過程，達到一定的血藥濃度或者達到一定的局部濃度，從而達到全身藥效的治療目的。
本發(fā)明是對上述美國專利(US 6,287,586)的發(fā)展和延伸，提出了制備相關具體制劑，具體是一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑。
本發(fā)明的優(yōu)點是1.可避免口服給藥，藥物受胃腸道生理因素和肝臟“首過效應”的影響，且吸收、代謝的個體差異性較?。淮x幅度減少，生物利用度高，副作用相對減輕；2.可提供一個治療所需要的、接近零級的釋藥速率；使用方便，病人易于接受并可隨時移去給藥系統(tǒng)，終止給藥。
覆蓋著體表的皮膚僅有3mm厚，卻是人體中最大的組織，皮膚是外界環(huán)境和機體之間的一道屏障。透皮吸收促進劑，系指可以加快藥物穿透皮膚的速度而不對皮膚形成嚴重刺激和損害的物質(zhì)。促透劑的作用機制主要是通過可逆性改變皮膚結構來滲透進入皮膚并降低藥物經(jīng)過皮膚所受阻力，達到促進藥物全身吸收或局部治療的目的。
天然促透劑如簿荷腦、龍腦、桉油等，常用于皮膚外用制劑中，發(fā)揮局部止癢、清涼及輕微局麻作用。近年來發(fā)現(xiàn)其具有顯著促透作用；合成促透劑中最有代表性的是月桂氮酮(氮酮Azone)，作為一種能夠加快藥物透皮吸收速度而對皮膚不造成嚴重刺激和損害的透皮促進劑而受到廣泛關注和應用。其特點是對許多親水、親油合成藥物均有較好促運作用。作用機理可能是通過使皮膚角質(zhì)層中類脂質(zhì)產(chǎn)主不規(guī)則的排列和溶解皮膚類脂質(zhì)來達到增加藥物吸收的目的。現(xiàn)代藥劑學研究認為。透皮給藥不僅要起到局部治療作用，而且要經(jīng)皮膚給藥發(fā)揮全身治療作用；助透劑如丙二醇、乙醇等與促透劑之間也有良好的協(xié)同作用。軟化劑能增加藥物的通透性和藥膜的柔軟性，促進藥物的吸收；二元或多元促透劑有時往往會得到比單一促透劑更好的效果。
實施例1選取的化合物是1，1-二甲基雙胍釩絡合物，絡合物中的釩與氧配位；該藥物制劑中，除主要活性成分外，使用的透皮吸收促進劑是月桂氮酮(氮酮Azone)或薄荷腦；吸收助透劑是乙醇或丙醇；兩者的用量均為3.0％；軟化劑是甘油或聚乙烯醇，用量為5.0％。除主要活性成分由美國專利方法制備外，其余均市售商品。
具體重量配比為1，1-二甲基雙胍釩絡合物100kg，月桂氮酮或薄荷腦3kg，乙醇或丙醇3kg，甘油或聚乙烯醇5kg，香精0.5kg。
依配量稱取諸料(固體事先粉碎成需要的細度，并干燥至含水量≤0.5％)，置容器中充分混勻，即可與橡膠制成的基質(zhì)混勻，均勻涂布在棱背材料上制成的一種“橡皮膏”式貼劑；厚度為250～500μm，每片面積為2.5～5.0cm2，每兩片相對附著于塑料膜兩側(cè)。按照藥典項下常規(guī)檢驗均勻度、粘著強度耐熱、耐寒等項目合格后鋁塑箔袋包裝，每包10片。
建議敷貼的穴位是1.腎俞、氣海、三陰交；2.關元、水道、陰陵泉；兩組交替使用。耳針使用肺、腎、脾、內(nèi)分泌。直接貼于相應穴位表皮，具有針灸穴位、通經(jīng)貫絡的特點和效應?；蜃襻t(yī)囑敷貼在需要用藥的其他穴位或臟器的體表相應部位，作用時間可長達24小時。
本品基本屬于粘合劑中分散型，亦可按現(xiàn)有技術制成膜控釋型、骨架控釋型、微小貯庫溶解控釋型。
它們基本由幾種不同的層次組成最外面是包裝層，向內(nèi)是藥物貯池，再向內(nèi)是一層多孔的膜，里面是一粘性附著層，此層上附有一保護膜，臨用前撕下。
貼劑貼上后，通過多孔膜，控制藥物釋放的速度，只要(貼劑)貯庫中有一定量的藥物，就按零級過程恒速釋放，其中藥物主要通過微孔膜擴散釋放后再透過皮膚進入毛細血管叢，進而擴散到全身，發(fā)揮治療效用。
患者的病情和個體差異有別，建議作為主要活性成分的上述結構的雙胍釩絡合物的用量請遵醫(yī)囑。
本發(fā)明除主要應用于治療糖尿病的藥物雙胍釩絡合物貼劑制備外，還可以用于治療降血壓制劑、肥胖癥食欲抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調(diào)節(jié)貼劑制備的用途。
具體重量配比為1，1-二甲基雙胍釩絡合物100kg，月桂氮酮5kg，乙醇或丙二醇2.5kg，甘油或聚乙烯醇3kg，香精0.5kg。
經(jīng)常規(guī)壓膠、制膏、涂布、干燥、剪切、包裝得粘合劑中分散型的貼劑；余同實施例1。實施例3主要活性成分是1-苯乙基雙胍釩絡合物，絡合物中的釩與氧配位；該藥物制劑中，除主要活性成分外使用的透皮吸收促進劑是龍腦或桉油；吸收助透劑是異丙醇或異丁醇；軟化劑是乙烯吡咯酮或羊毛脂。
具體重量配比為1-苯乙基雙胍釩絡合物100kg，龍腦或桉油7kg，異丙醇或異丁醇3.5kg，乙烯吡咯酮或羊毛脂4kg。
經(jīng)常規(guī)制備膜控釋型或骨架控釋型貼劑；其余同實施例1。
具體重量配比為1，1-二二丁基雙胍釩絡合物100kg，桉油6kg，正丙醇5kg，羊毛脂4.5kg，香精0.35kg。經(jīng)常規(guī)制備膜控釋型貼劑；其余同實施例1。
具體重量配比為1，1-二丙基雙胍釩絡合物100kg，月桂氮酮5kg，龍腦3kg，正丙醇5kg，乙醇3kg羊毛脂2.5kg，聚乙烯吡咯酮3.5kg。經(jīng)常規(guī)制備骨架控釋型貼劑；其余同實施例1。
具體重量配比為1，1-二丙基或二異丙基雙胍釩絡合物100kg，月桂氮酮5kg，龍腦3kg，正丙醇5kg，乙醇3kg羊毛脂2.5kg，聚乙烯吡咯酮3.5kg。經(jīng)常規(guī)制備骨架控釋型貼劑；其余同實施例1。
具體重量配比為1，1-二乙基雙胍釩絡合物100kg，月桂氮酮3kg，薄荷腦5kg，乙醇8kg羊毛脂2.5kg，聚乙烯吡咯酮3.5kg。經(jīng)常規(guī)制備骨架控釋型貼劑；其余同實施例1。
具體重量配比為1-環(huán)烷基雙胍釩絡合物100kg，龍腦或桉油8kg，異丙醇或異丁醇5.5kg，乙烯吡咯酮或羊毛脂4.5kg。經(jīng)常規(guī)制備膜控釋型或骨架控釋型貼劑；余同例1。
具體重量配比為1-苯基雙胍釩絡合物100kg，桉油6kg，正丙醇7kg，羊毛脂4.5kg。經(jīng)常規(guī)制備膜控釋型貼劑；其余同實施例1。
依常規(guī)制得粘合劑中分散型的貼劑；其余同實施例1。
經(jīng)常規(guī)制備膜控釋型貼劑；其余同實施例1。
依常規(guī)制成微小貯庫溶解控釋型貼劑；其余同實施例1。
依常規(guī)制得粘合劑中分散型的貼劑；其余同實施例1。
權利要求
1.一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是(1)該藥物貼劑中含有結構如下式的化合物作為主要活性成分 其中R1和R2分別選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)烷基、苯基或苯乙基；活性絡合物包括雙胍螯合劑，優(yōu)選1位取代的雙胍螯合劑，能夠螯合釩來形成一個六元不飽和含釩環(huán)；絡合物中的釩與氧、硫或氮配位，優(yōu)選與氧配位；(2)該藥物貼劑中，除含有治療有效量的主要活性成分外，還含有透皮吸收促進劑、透皮吸收助透劑和軟化劑。
2.按照權利要求1所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基雙胍釩絡合物。
3.按照權利要求1所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是其中所述的主要活性成分是1-苯乙基雙胍釩絡合物。
4.按照權利要求1所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是其中所述的主要活性成分是1-丁基雙胍釩絡合物。
5.按照權利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是其中所述的釩是以V(IV)或V(V)形式存在。
6.按照權利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是所述的透皮吸收促進劑是月桂氮酮、薄荷腦、龍腦或桉油，其中的一種或一種以上的混合物。
7.按照權利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是所述的透皮吸收助透劑是乙醇、丙醇、丁醇或丙二醇，其中的一種或一種以上的混合物。
8.按照權利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑，其特征是所述的軟化劑是甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮或羊毛脂，其中的一種或一種以上的混合物。
9.按照權利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑的應用，其特征是除制備治療糖尿病的藥物用途外，還可以用于制備降血壓制劑、肥胖癥食欲抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調(diào)節(jié)制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的貼劑及其應用。特征是該貼劑中含有結構如右式的化合物作為主要活性成分。其中R
文檔編號A61P9/00GK1460472SQ03112520
公開日2003年12月10日 申請日期2003年6月6日 優(yōu)先權日2003年6月6日
發(fā)明者樂益, 徐亮 申請人:樂益