專利名稱：胍的不同取代的衍生物及其作為具有抗糖尿病和/或抗肥胖活性的藥物的用途的制作方法
在此描述的本發(fā)明涉及胍的不同取代的衍生物及其作為藥物，特別是具有抗糖尿病和/或抗肥胖活性的藥物的用途。
糖尿病是一種全世界分布廣泛的疾病并且與嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥有關(guān)，其中包括大血管損傷(動(dòng)脈粥樣硬化)和微血管損傷(視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)。上述并發(fā)癥是該病的必然后果并且對(duì)個(gè)體的生命和健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
在工業(yè)化國(guó)家，糖尿病是造成死亡的第四種最常見原因，在發(fā)展中國(guó)家其發(fā)生率在迅速增加。糖尿病與多種異常如肥胖、高血壓和高脂血癥有關(guān)。糖尿病的各種臨床形式是已知的，最常見的是2型和1型糖尿病。2型糖尿病的特征在于對(duì)胰島素的作用的敏感性降低(胰島素抵抗)和胰島素分泌減少。已有很多報(bào)道證實(shí)胰島素抵抗與除2型糖尿病本身以外的許多疾病狀況有關(guān)，如血脂異常、肥胖、動(dòng)脈高血壓等。胰島素抵抗和肥胖、高血壓及血脂異常合稱為X綜合征。
用于治療2型糖尿病的藥物是已知的。
磺酰脲類促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素(Diabetes Care，1992，15，737-754)和增加胰島素的釋放(胰島素的釋放在2型糖尿病中降低)，從而改善餐后葡萄糖的控制。
低血糖是磺酰脲類的最常見的副作用，并且可以是嚴(yán)重的和長(zhǎng)期的。而且，在心臟中，如果局部缺血，磺酰脲類可阻礙血管舒張，并且有時(shí)導(dǎo)致心律不齊。
α-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖和伏格列波糖(Ann.Int.Med.，1994，121，928-935)通過(guò)減慢碳水化合物在腸內(nèi)的吸收旨在解決餐后高血糖的問(wèn)題。這些物質(zhì)是胃腸α-葡糖苷酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，α-葡糖苷酶是將淀粉和蔗糖分解成單糖的酶。
α-葡糖苷酶抑制劑對(duì)個(gè)體患者需要進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)劑量應(yīng)高至足以減慢小腸內(nèi)的消化，但低至足以保證碳水化合物進(jìn)入大腸前消化完成(以避免腸內(nèi)副作用)。已報(bào)道的主要副作用是腸胃氣脹(19％)，其次是腹瀉(3.8％)。
α-葡糖苷酶抑制劑不能減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖，而在吸收后狀況和禁食情況下，距就餐時(shí)間很久時(shí)肝臟產(chǎn)生葡萄糖仍是活躍的。
噻唑烷二酮(曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮)是口服的降低血清葡萄糖的藥物，最近已成功進(jìn)入市場(chǎng)(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，1181-1184)。
在1998年，曲格列酮(Rezulin)J.Med.Chem.，1989，32，421-428)在美國(guó)的營(yíng)業(yè)額是7.48億美元，這個(gè)數(shù)字僅略低于二甲雙胍(Glucophage)8.61億美元的營(yíng)業(yè)額，并且二甲雙胍是美國(guó)市場(chǎng)上口服抗糖尿病藥中銷售最好的藥物。噻唑烷二酮增加組織的胰島素敏感性并且能減輕高血糖癥和部分糖尿病性高脂血癥以及降低胰島素水平。
二甲雙胍在50年代引入歐洲和1994年引入美國(guó)，被廣泛用于治療2型糖尿病，是在與肥胖有關(guān)的2型糖尿病的治療中特別好的藥物。
二甲雙胍減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖(Cusi and De Fronzo，DiabetesRev 689-131，1998；Hundal等，Diabetes 492063-2069，2000)并促進(jìn)肌肉內(nèi)胰島素刺激的葡萄糖的攝取(Galuska等，Diabetologia 37826-832，1994；Bailey等，N Engl J Med 334574-579，1996)；Kirpichnikov等，Ann Intem Med 13725-33，2002)。其作用還通過(guò)降低游離脂肪酸和甘油三酯在血液中的水平影響脂代謝(Cusi等，J Clin Endocrinol Metab 814059-4067，1996；Kim等，Diabetes 51443-448，2002)。
而且，二甲雙胍被認(rèn)為能恢復(fù)受長(zhǎng)期暴露于脂肪酸或高水平葡萄糖損傷的胰島素分泌(Patanè等，Diabetes 49735-740，2000)和抑制被脂肪組織中的兒茶酚胺刺激的脂酶(Flechtner-Mors等，Diabetes Med 161000-1006，1999)。
然而二甲雙胍的分子作用位點(diǎn)在很大程度上仍不清楚(Wiernsperger和Bailey，Drugs 5831-39，1999；Hundal等，Diabetes 492063-2069，2000；Musi等，Diabetes 512074-2081，2002；Hawley等，Diabetes 512420-2425，2002)。
似乎二甲雙胍引起的肝臟產(chǎn)生葡萄糖減少與糖原異生中的關(guān)鍵酶水平的降低有關(guān)，所述關(guān)鍵酶如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸激酶和果糖-1，6-二磷酸酶(Fulgencio等，Biochem Pharmacol 62439-446，2001；Song等，Am J Phyiol Endocrinol Metab 281E275-E282，2001)并且由脂肪酸氧化作用的抑制部分介導(dǎo)(Perriello等，Diabetes 43920-928，1994)。文獻(xiàn)最近報(bào)道了二甲雙胍對(duì)NOS(一氧化氮合成酶)的作用(Kumar VB等，Life Science 69(23)2789-2799，2001)，其中作者認(rèn)為降低食物消耗的效應(yīng)與NOS的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。
但已證實(shí)，除所涉及的機(jī)制和過(guò)程以外，二甲雙胍能改善葡萄糖的利用和脂類分布，從而降低胰島素抵抗(Bailey，Diabetes Care 15755-772，1992；Cusi和De Fronzo，Diabetes Rev 689-131，1998)。這還從最近一項(xiàng)二甲雙胍和最新的噻唑烷二酮類的對(duì)比中顯現(xiàn)出來(lái)(Kim等，Diabetes 51443-448，2002；Ciaraldi等，Diabetes 5130-36，2002)。
如比較二甲雙胍與磺酰脲類和與胰島素的UKPDS研究所證實(shí)的(UKPDS Group，Lancet 352837-853，1998)，通過(guò)改善脂類分布，二甲雙胍因此降低了心血管風(fēng)險(xiǎn)，特別是降低心肌梗塞發(fā)病率，此外，降低了肥胖的糖尿病患者的總體死亡率(O’Connor等，J Fam Pract 47Suppl 5S13-22，1998)。
考慮到糖尿病中的血脂異常增加了心血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)和由于心血管損傷導(dǎo)致的死亡率超過(guò)糖尿病患者的50％(Wilson和Poulter U Br JBio Med Sci 58248-251，2001)，必須改善脂類分布的這一方面是必要的。當(dāng)在飲食和體育鍛煉失敗后使用二甲雙胍作為單一治療時(shí)，二甲雙胍使高血糖癥降低20-30％(UKPDS II，Diabetes 34793-798，1985；De Fronzo等，J Clin Endocrinol Metab 731294-1301，1991；Howlett和Balley，Drug Saf.20489-503，1999；Ciaraldi等，Diabetes 5130-36，2002)，聯(lián)合磺酰脲類時(shí)可降低25％(Reaven等，J Clin Endocrinol Metab 741020-1026，1992)。二甲雙胍治療受其有效期衰減的限制(Guay，Pharmacotherapy 181195-1204，1998；Riddle，Am J Med 108 Suppl 6aS15-S22，2000)；Carpentier，Diabetes Metab Res Rev 18 Supl 3S70-S76，2002)。
作為副作用還值得注意的是高發(fā)病率(大約20％)的腸胃功能障礙，其降低了患者的依從性。
而且，二甲雙胍不能用于其禁忌的狀況或由于腎損傷、心功能不全、慢性肝損傷、蛋白尿、外周血管損傷或肺損傷使其應(yīng)用有風(fēng)險(xiǎn)或需要謹(jǐn)慎的狀況。
根據(jù)上文所述，旨在控制2型糖尿病的葡萄糖體內(nèi)平衡的對(duì)策彼此不同并且對(duì)應(yīng)于糖尿病中存在的不同的異常。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下文所述式(I)化合物作為降低血清葡萄糖和減低食欲劑是有效的，并且具有低毒性，因此可用作藥物，特別是用于治療高血糖癥和肥胖的藥物。
優(yōu)選的應(yīng)用是預(yù)防和治療糖尿病，特別是2型糖尿病，及其并發(fā)癥，X綜合征，各種形式的胰島素抵抗和肥胖。
本發(fā)明的目的是式(I)化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽、外消旋混合物、單純的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體 其中Z可選自H；飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基，該烷基由1-7個(gè)碳原子構(gòu)成，可能被烷氧基和鹵素取代；單環(huán)或雙環(huán)的芳基或含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳基，可能被鹵素、NO2、OH、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被鹵素取代；單環(huán)或雙環(huán)的芳基烷基或雜芳基烷基，其中的飽和或不飽和烷基殘基由1-7個(gè)碳原子構(gòu)成，所述雜芳基烷基含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，所述芳基烷基或雜芳基烷基可能被鹵素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被鹵素取代；或Z與W一起可形成環(huán)，該環(huán)可能含一個(gè)或多個(gè)雜原子；W可等于H，或與Z一起可形成環(huán)，該環(huán)可能含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；n＝0-10；Q可選自上文所列Z基團(tuán)；X和Y可以相同或不同并可選自上文所列Z基團(tuán)；此外，X可以是下述類型的取代的氨基-亞氨基 其中Z1可選自上文所列Z基團(tuán)；或X可以是R-CO基團(tuán)并與氮形成一種基團(tuán) 其中R可選自上文所列Z基團(tuán)，或-OZ或-NZ；當(dāng)n＝0時(shí)，X-N-Y基團(tuán)可被H替換；條件是式(I)化合物不是N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2369)或N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2527)。
后兩種化合物(ST2369和ST2527)是已知可用作降血壓劑的化合物，用在J.Med.Chem.，44，2001，2950-2958和Bioorg.Med.Chem.Letters，2，1992 415-418中所述方法制備。
本發(fā)明的另一目的是所述式(I)化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一目的是含一種或多種式(I)化合物作為其活性成分和至少一種藥理學(xué)可接受的賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
在式(I)化合物中，優(yōu)選的是具有飽和或不飽和烷基Z基團(tuán)且該Z基團(tuán)可由1-7個(gè)碳原子構(gòu)成的化合物，和其中Z是芳基烷基的化合物，所述芳基可能被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。優(yōu)選，結(jié)合于芳基形成芳基烷基的烷基由1-5個(gè)碳原子構(gòu)成。
特別優(yōu)選的是其中X和Y是H并且n等于4-7的化合物。
特別優(yōu)選的是下列化合物i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟芐基)胍二鹽酸鹽(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二鹽酸鹽(ST2525)；v.1，4-雙-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸鹽(ST2526)；vi.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(carboximidamide)(ST2601)；vii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亞胺酰胺(ST2602)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2658)；ix.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸鹽(ST2574)；x.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸鹽(ST2575)。
本發(fā)明的另一目的是式(I)化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽、外消旋混合物、單純的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和治療高血糖癥，特別是預(yù)防和治療糖尿病，優(yōu)選2型糖尿病，及其并發(fā)癥，X綜合征，各種形式的胰島素抵抗和肥胖及高脂血癥 其中Z可選自H；飽和和不飽和的直鏈或支鏈烷基，該烷基由1-7個(gè)碳原子構(gòu)成，可能被烷氧基和鹵素取代；單環(huán)或雙環(huán)的芳基或含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳基，可能被鹵素、NO2、OH、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被鹵素取代；單環(huán)或雙環(huán)的芳基烷基或雜芳基烷基，其中的飽和或不飽和烷基殘基由1-7個(gè)碳原子構(gòu)成，所述雜芳基烷基含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，所述芳基烷基或雜芳基烷基可能被鹵素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被鹵素取代；或Z與W一起可形成環(huán)，該環(huán)可能含一個(gè)或多個(gè)雜原子；W可等于H，或與Z一起可形成環(huán)，該環(huán)可能含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；n＝0-10；Q可選自上文所列Z基團(tuán)；X和Y可以相同或不同并可選自上文所列Z基團(tuán)；此外，X可以是下述類型的取代的氨基-亞氨基 其中Z1可選自上文所列Z基團(tuán)；或X可以是R-CO基團(tuán)并與氮形成一種基團(tuán)
其中R可選自上文所列Z基團(tuán)，或-OZ或-NZ；當(dāng)n＝0時(shí)，X-N-Y基團(tuán)可被H替換。
特別優(yōu)選的是下列化合物i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟芐基)胍二鹽酸鹽(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二鹽酸鹽(ST2525)；v.1，4-雙-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸鹽(ST2526)；vi.N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2369)；vii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2527)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2601)；ix.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亞胺酰胺(ST2602)；x.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2658)；xi..N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸鹽(ST2574)；xii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸鹽(ST2575)。
在式(I)化合物中，優(yōu)選的是具有飽和或不飽和烷基Z基團(tuán)的化合物，所述Z基團(tuán)可含有1-7個(gè)碳原子，和其中Z是芳基烷基的化合物，所述芳基可能被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。優(yōu)選，結(jié)合于芳基形成芳基烷基的烷基由1-5個(gè)碳原子構(gòu)成。
特別優(yōu)選的是其中X和Y是氫且n等于4-7的化合物。
通式(I)化合物可由市售原料化合物開始制備或可按照常規(guī)方法利用在通用方法A、B和C中所述反應(yīng)制備。
通用方法A W＝離去基團(tuán)如鹵素、對(duì)-甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
合成通式(I)化合物可按照上述流程由1∶1.5-1∶3當(dāng)量比、優(yōu)選1∶2.4的式1和1a化合物(步驟1)開始，其中W是離去基團(tuán)如鹵素、對(duì)-甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽，在相轉(zhuǎn)移條件下，優(yōu)選使用成對(duì)溶劑的混合物作為溶劑，優(yōu)選CH2Cl2和乙腈，優(yōu)選以19∶1比例，溫度范圍為5℃至混合物的沸點(diǎn)，優(yōu)選在室溫下，反應(yīng)時(shí)間可以是2-24小時(shí)，優(yōu)選6小時(shí)，在催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑如溴化四丁基銨和2-4當(dāng)量、優(yōu)選2.8當(dāng)量過(guò)量的有機(jī)堿優(yōu)選KOH的存在下。
在步驟2中，在步驟1中獲得的通式2化合物與通式3化合物以1∶1-1∶3、優(yōu)選1∶1的比，在質(zhì)子惰性溶劑如THF中，在5℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選50℃，反應(yīng)1-6小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)，產(chǎn)生通式4化合物。
在步驟3中，通過(guò)有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸優(yōu)選甲磺酸或鹽酸對(duì)通式4化合物去保護(hù)，最終獲得通式I化合物，為鹽，反應(yīng)條件是在溶劑如醇類或二噁烷中，反應(yīng)1-18小時(shí)、優(yōu)選3-6小時(shí)，在25℃至溶劑的回流溫度的溫度下，優(yōu)選55℃或回流溫度下。
通用方法B 通式I化合物還可按照通用方法B合成，由通式5化合物開始，通式5化合物與氯甲酸芐酯(步驟1)以優(yōu)選1∶1的比，在偶極質(zhì)子惰性溶劑如THF中，在堿優(yōu)選堿金屬氫化物的存在下，在-55℃至-25℃溫度下，優(yōu)選-45℃，反應(yīng)1小時(shí)，然后在室溫下反應(yīng)12-48小時(shí)，優(yōu)選18小時(shí)，產(chǎn)生式6化合物。
通過(guò)通式6化合物與通式6a的醇按照Mitsunobu條件(步驟2)，優(yōu)選與三苯基膦和DIAD在THF中，在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下，反應(yīng)2-18小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)，獲得式7化合物，該化合物通過(guò)與通式8的胺醇仍按照上述Mitsunobu條件反應(yīng)(步驟3)，產(chǎn)生式9化合物，其中的X基團(tuán)也可表示芐氧羰基。隨后通過(guò)在優(yōu)選10％的Pd/C和環(huán)己烯的存在下，在溶劑如MeOH中，在25℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)的還原反應(yīng)進(jìn)行去保護(hù)(步驟4)，產(chǎn)生通式I化合物。
通用方法C 其中W＝H，或與Z一起形成環(huán)，該環(huán)可能含一個(gè)或多個(gè)雜原子。
通式I化合物的合成可按照上述流程由當(dāng)量比為1∶1-1∶2、優(yōu)選1∶1.5的結(jié)構(gòu)10a和10b化合物開始(步驟1)，通過(guò)胺與異硫氰酸酯的反應(yīng)，優(yōu)選使用CH2Cl2作為溶劑，在5℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選在室溫下，反應(yīng)時(shí)間可從2-48小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)。
在步驟2中，通過(guò)與1.2-3.0當(dāng)量、優(yōu)選1.7當(dāng)量的2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物反應(yīng)將步驟1中獲得的通式11化合物轉(zhuǎn)化成通式12的化合物，反應(yīng)條件是在有機(jī)堿的存在下，優(yōu)選2-4當(dāng)量?jī)?yōu)選3當(dāng)量的過(guò)量DIPEA，優(yōu)選使用CH2Cl2作為溶劑，在5℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選在室溫下。
在步驟3中，結(jié)構(gòu)12化合物通過(guò)與胺以1∶1-1.2當(dāng)量比，優(yōu)選1.2當(dāng)量比反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)13的化合物，反應(yīng)條件為使用甲苯作為溶劑，在5℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選在50℃下，反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)。
在步驟4中，通過(guò)有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸優(yōu)選三氟乙酸，濃度為1-10％、優(yōu)選5％，對(duì)式13化合物去保護(hù)，最終獲得通式I化合物的鹽，反應(yīng)條件是在CH2Cl2類型的溶劑中，在5℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選室溫下，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)。
實(shí)施例1N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(6-氨基己基)胍甲磺酸鹽ST2370的制備中間產(chǎn)物N.N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制備如J.Med.Chem.1993，36，2956-2963所報(bào)道，由溶解于CH2Cl2(1.5ml)的S-甲基異硫脲硫酸鹽(100mg，0.36mmol)和(Boc)2O(314mg，1.44mmol)和1.44ml NaHCO3飽和溶液開始制備該產(chǎn)物。令反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，向反應(yīng)混合物中添加CH2Cl2(2ml)，將有機(jī)相與水相分離，水相用CH2Cl2萃取。集中的有機(jī)部分用NaCl飽和溶液洗，并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，使用1∶3的AcOEt/丙醚作為洗脫劑，產(chǎn)生105mg白色固體產(chǎn)物(產(chǎn)率100％)。分析數(shù)據(jù)如該文獻(xiàn)所記錄的。
中間產(chǎn)物N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N，-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制備方法A，步驟1該產(chǎn)物的制備是通過(guò)向KOH(56mg，1.00mmol)和(n-Bu)4NBr(23mg，0.07mmol)在6ml 19∶1的CH2Cl2/CH3CN(溶液A)中形成的懸浮液中滴加溶解于4ml溶液A的N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(105mg，0.36mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，之后在1小時(shí)內(nèi)添加溶解于20ml溶液A的異戊二烯溴(99mg，0.86mmol)。將反應(yīng)體系在室溫下攪拌6小時(shí)。
將溶液用冷水稀釋，將兩相分離，水相用CH2Cl2萃取，集中的有機(jī)相用NaCl飽和溶液洗滌，并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，使用10∶1的丙醚/AcOEt作為洗脫液，產(chǎn)生129mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率100％)。IR(CHCl3)ν1720，1620cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.26(1H，m)，4.12(2H，d，J＝6.5Hz)，2.36(3H，s)，1.71，1.66(各為3H)，1.50，1.46(各為9H)。
中間產(chǎn)物4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷的制備方法A，步驟2將N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(129mg，0.36mmol)的THF(1.6ml)溶液滴加到1，6-二氨基己烷(151mg，1.3mmol)的THF(1ml)溶液中。將反應(yīng)溫度升至50℃并保持此溫度3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解于10％的CHCl3/NaHCO3的混合物中；將兩相分離，水相用CHCl3萃取。集中有機(jī)相過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過(guò)色譜純化，使用5％的CHCl3/NEt3作為洗脫液，產(chǎn)生154mg產(chǎn)物，為玻璃質(zhì)白色固體(產(chǎn)率100％)。IR(CHCl3)ν 3250，1720，1624cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.15(1H，t，J＝7.1Hz)，4.20(2H，d，J＝7.1Hz)；3.25，2.80(各為2H，J＝6.7Hz)；1.7-1.3(8H，m)；1.70，1.66(各為3H)；1.50，1.46(各為9H)。
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(6-氨基己基)胍甲磺酸鹽(ST2370)的制備方法A，步驟3該產(chǎn)物的制備由溶解于甲磺酸(34.8mg，23.5μl，0.36mmol)的無(wú)水二噁烷(10ml)溶液中的4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷(154mg，0.36mmol)開始；將所得溶液置于回流溫度下氮?dú)夥罩?小時(shí)。冷卻溶液，真空濃縮至干；所得無(wú)定形黃棕色固體用乙醚洗滌，產(chǎn)生60mg產(chǎn)物，為橡膠狀無(wú)定形固體(產(chǎn)率52％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.20-5.29(1H，m)，3.75-3.95(2H，dd)；3.11-3.24(4H，m)，2.88-2.99(4H，m)，2.68(s，3H)，1.67-1.86(6H，m)，1.39-1.49(4H，m)。
實(shí)施例2N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)的制備方法B，步驟1中間產(chǎn)物N，N’，N”-三(芐氧羰基)胍的制備如J.O.C.，1998，63(23)，8432-8439所述制備該產(chǎn)物，由溫度達(dá)到-45℃的N，N’-雙(芐氧羰基)胍(如J.O.C.，1988，63(23)，8432-8439所述制備)(3g，9.17mmol)的無(wú)水THF溶液開始，之后分批少量逐步添加NaH(濃度60％，在礦物油中，728mg，18.1mmol)。將此懸浮液在-45℃保持1小時(shí)，之后添加氯甲酸芐酯(1.55g，9.17mmol)，在氮?dú)夥障率箲腋∫旱臏囟然貜?fù)至室溫，并置于攪拌下18小時(shí)。減壓濃縮混合物，然后用CH2Cl2和水稀釋；將兩相分離，有機(jī)相用1N HCl、NaCl飽和溶液洗滌，并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，使用CH2Cl2/Et2O作為洗脫液，產(chǎn)生810mg產(chǎn)物(產(chǎn)率19％)。分析數(shù)據(jù)如該文獻(xiàn)所記錄的。
中間產(chǎn)物N-(肉桂基)-N，N’，N”-三(芐氧羰基)胍的制備方法B，步驟2該產(chǎn)物由溶于無(wú)水THF(12ml)的N，N’，N”-三(芐氧羰基)胍(810mg，1.75mmol)制備；向此溶液中添加PPh3(298mg，1.14mmol)和肉桂醇(140mg，1.05mmol)。將反應(yīng)混合物的溫度降至0℃，分批少量逐步地添加DIAD(227mg，1.14mmol)。加料完成后，使溶液的溫度升至回流溫度，并在此溫度下保持12小時(shí)。先減壓濃縮反應(yīng)物，然后用CHCl3和水稀釋。將兩相分離，有機(jī)相用NaCl飽和溶液洗滌，并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。通過(guò)硅膠色譜(使用4∶1的丙醚/AcOEt作為洗脫液)純化殘余物后，獲得443mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率74％)。IR(CHCl3)ν1760，1712，1655，1615cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ11.11(brs，1H)；7.39-7.30(m，20H)；6.58(d，1H，J＝15.8Hz)；6.30(dd，1H，J1＝15.7Hz，J2＝6.3Hz)；5.17(s，6H)；4.68(d，2H，J＝6.2Hz)。
N-(4-氨基丁基)-N’-(肉桂基)-N，N’，N”，N_-四(芐氧羰基)胍的制備方法B，步驟3向N-(肉桂基)-N，N’，N”-三(芐氧羰基)胍(443mg，0.767mmol)的無(wú)水THF(6ml)溶液中添加PPh3(301mg，1.15mmol)和4-(N-芐氧羰基)氨基丁醇(223mg，0.998mmol)。將反應(yīng)混合物的溫度降至0℃，滴加DIAD(232mg，1.15mmol)。加料完成后，將反應(yīng)置于回流溫度下12小時(shí)。先減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后用CHCl3和水稀釋；將有機(jī)相與水相分離，用NaCl飽和溶液洗滌，并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過(guò)色譜純化，使用98∶2的CH2Cl2/Et2O作為洗脫液。獲得176mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率29％)。IR(CHCl3)ν1766，1722，1655，1633cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.32-7.22(m，25H)；6.41(d，1H，J＝15.8Hz)；6.16(dd，1H，J1＝15.8Hz，J2＝6.6Hz)；5.07-4.96(m，8H)；4.23(d，2H，J＝6.6Hz)；3.47(t，2H，J＝6.7Hz)；2.97(t，2H，J＝6.1Hz)；1.47-1.33(m，4H)。
N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)的制備方法B，步驟4通過(guò)用10％Pd/C(215mg)和環(huán)己烯(347mg，4.5mmol)還原溶解于無(wú)水MeOH(20ml)中的N-(4-氨基丁基)-N’-(肉桂基)-N，N’，N”，N_-四(芐氧羰基)胍(176mg，0.225mmol)來(lái)制備該產(chǎn)物。使反應(yīng)混合物達(dá)到回流溫度并在該溫度下保持8小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用MeOH充分洗滌。濾液真空濃縮至干，產(chǎn)生49mg產(chǎn)物，為玻璃質(zhì)固體(產(chǎn)率87.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.23-7.18(5H，m)，326-3.13(4H，m)，2.61(2H，t)，1.90-1.24(8H，m)。
實(shí)施例3N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟芐基)胍二鹽酸鹽ST2524的制備方法A中間產(chǎn)物N-4-氟芐基-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制備該產(chǎn)物的制備采用如實(shí)施例1中合成N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲所述相同的方法由N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(400mg，1.37mmol)、對(duì)-氟芐基溴(616mg，3.3mmol)與溴化四丁基銨(82mg，0.256mmol)和KOH(220mg，3.93mmol)在19/1的CH2Cl2/CH3CN(45ml)中開始。獲得469mg無(wú)定形白色固體(產(chǎn)率86％)。熔點(diǎn)156-158℃；IR(CHCl3)ν1720，1625，1H-NMR(CDCl3)δ7.21(2H，t)；7.05(2H，t)；4.76(2H，s)；1.48-1.54(各為s，9H)。
中間產(chǎn)物4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(4-氟芐基)-胍基]-1-氨基丁烷的制備該產(chǎn)物的制備采用如實(shí)施例1所述合成4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷的方法由N-4-氟芐基-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(468mg，1.178mmol)、1，4-二氨基丁烷(105mg，3.07mmol)在7ml THF中開始。獲得116mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率22％)。IR(CHCl3)ν3260，1720，1632cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H，t)；6.84(2H，t)；4.67(2H，s)；2.90(2H，t)；2.44(2H，t)，1.35-1.19(22H，m)。
N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟芐基)胍二鹽酸鹽(ST2524)的制備該產(chǎn)物的制備由溶解于EtOH(1.5ml)的4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(4-氟芐基)-胍基]-1-氨基丁烷(116mg，0.26mmol)開始。每2小時(shí)添加1ml 12N HCl；4小時(shí)后，將溶液置于室溫下15分鐘，然后達(dá)到T＝55℃，并保持此溫度6小時(shí)。減壓濃縮溶液，殘余的水相用CH2Cl2和AcOEt洗滌。水相真空濃縮至干，產(chǎn)生46mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率57％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.31-7.24(2H，m)；7.03-7.12(2H，m)；4.34(2H，s)；3.26(2H，t)；3.17(2H，t)，1.58-1.53(2H，m)。
實(shí)施例4N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二鹽酸鹽(ST2525)的制備方法A
中間產(chǎn)物N-烯丙基-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制備該產(chǎn)物的制備由N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(1.5g，5.1mmol)、蒸餾過(guò)的烯丙基溴(1.48mg，12.37mmol)、溴化四丁基銨(309mg，0.57mmol)、KOH(825mg，14.73mmol)在99ml 19/1的CH2Cl2/CH3CN中開始，采用如實(shí)施例1中用于制備N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲所述的合成方法。獲得950mg產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率55％)。熔點(diǎn)38-40℃；IR(CHCl3)ν 1720，1618cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.92-5.76(1H，m)，5.29-5.12(2H，m)，4.09(2H，d)，2.34(3H，s)，1.47-1.43(各為9H)。
中間產(chǎn)物4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(烯丙基)-胍基]-1-氨基丁烷的制備按照實(shí)施例1所述方法，由N-烯丙基-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(950mg，2.8mmol)、1，4-二氨基丁烷(657mg，7.54mmol)在THF(22ml)中制備該產(chǎn)物。獲得322mg產(chǎn)物，為油(產(chǎn)率32.5％)；IR(CHCl3)ν3256，1720，1618cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.80-5.72(1H，m)，5.17-5.04(2H，m)，4.18(2H，d)，3.15(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(2H，t，J＝6.6Hz)，1.65-1.50(4H，m)，1.42-1.40(各為9H)。
N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二鹽酸鹽(ST2525)的制備使用實(shí)施例3合成ST2524所述相同的方法，由4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(烯丙基)-胍]-1-氨基丁烷(322mg，0.91mmol)在EtOH(3ml)和12N HCl(3ml)中制備該產(chǎn)物。獲得63mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率28.4％)；1H-NMR(CD3OD)δ5.93-5.80(1H，m)，3.86(2H，d)，3.29-3.24(2H，m)，3.05-2.90(2H，m)，1.85-1.60(4H，m)。
實(shí)施例51，4-雙[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸鹽ST2526的制備方法A中間產(chǎn)物1，4-雙[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷的制備該產(chǎn)物的制備如實(shí)施例1中合成4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷所述由N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(493mg，1.37mmol)和1，4-二氨基丁烷(48.2mg，0.55mmol)在THF(1.23ml)中開始。獲得195mg產(chǎn)物，為無(wú)色油(產(chǎn)率50.2％)。IR(CHCl3)ν1724，1610cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.15(2H，t，J＝6.3Hz)，4.22(4H，d，J＝6.9Hz)，3.22(4H，m)，1.66(12H，d，J＝4.7Hz)，1.58(4H，m)，1.48(18H，s)，1.39(18H，s)。
1，4-雙[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸鹽(ST2526)的制備如實(shí)施例1中ST2370的制備所述，由如上所述制備的1，4-雙-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷(195mg，0.276mmol)和甲磺酸(53mg，0.552mmol)在二噁烷(11ml)中開始制備該產(chǎn)物。獲得109mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率78.9％)。1H-NMR(CD3OD)5.31(2H，m)，3.61(4H，m)，3.26(4H，m)，2.72(6H，s)，1.91-1.72(12H，m)。
實(shí)施例6N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-N(4)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2601)的制備中間產(chǎn)物1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲的制備方法C，步驟1該產(chǎn)物的制備由對(duì)-氟苯基異硫氰酸酯(641mg，4.19mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液開始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基己烷(1.36g，6.29mmol)。將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將溶液濃縮至干，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，使用1∶1的AcOEt/丙醚作為洗脫液，產(chǎn)生1.32g產(chǎn)物，為淺黃色固體(產(chǎn)率85％)。熔點(diǎn)127-129℃；IR(CHCl3)ν3312，2931，1686，1533，1507，1365，1167cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，brs)；7.18(2H，t，J＝8.3Hz)；7.06(2H，t，J＝8.3Hz)；6.04(1H，brs)；4.57(1H，brs)；3.55(2H，q，J＝6.6Hz)；3.03(2H，t，6.6Hz)；1.71-1.30(17H，m)。
中間產(chǎn)物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基碳二亞胺的制備方法C，步驟2該產(chǎn)物的制備由1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲(1.3g，3.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液開始，向其中添加2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(1.5g，6.0mmol)和DIPEA(1.8ml，10.71mmol)。將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，固體用CH2Cl2洗滌；濾液用水萃取，有機(jī)相用NaCl飽和溶液洗滌并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，使用1∶9的丙醚/Et2O作為洗脫液，產(chǎn)生1.0g產(chǎn)物，為無(wú)色油(產(chǎn)率90％)。IR(CHCl3)ν2928，2134，1690cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.02-6.92(4H，m)；4.51(1H，brs)；3.36(2H，t，J＝6.5Hz)；3.03(2H，q，6.5Hz)；1.66-1.60(2H，m)；1.56-1.28(15H，m)。
中間產(chǎn)物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基-4-甲基-1-哌嗪子基-甲酰亞胺酰胺的制備方法C，步驟3該產(chǎn)物的制備由N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基-碳二亞胺(125mg，0.37mmol)的甲苯(4ml)溶液開始，向其中添加N-甲基哌嗪(44.2mg，0.44mmol)。將反應(yīng)溫度升至50℃并保持此溫度4小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，向溶液中添加3-(異硫氰基)-丙基硅膠(250mg，0.12-0.35mmol)。將混合物在50℃保持12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將混合物通過(guò)古氏漏斗過(guò)濾，溶液蒸發(fā)至干，獲得145mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率92％)。IR(CHCl3)ν3453，1707，1620cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝8.7Hz)；6.65(2H，t，J＝8.6Hz)；4.62(1H，brs)；3.16(4H，t，J＝4.5Hz)；2.99(2H，q，J＝7.0Hz)；2.88(2H，t，J＝7.0Hz)；2.35(4H，t，J＝4.5Hz)；2.23(3H，s)；1.42-1.17(17H，m)。
N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2601)的制備方法C，步驟4該產(chǎn)物的制備由N-(4-氟苯基)-N’-[6’-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(120mg，0.27mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液開始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml，3.24mmol)。將溶液置于室溫下4小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將溶液蒸發(fā)至干，產(chǎn)生150mg產(chǎn)物，為油(產(chǎn)率100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ10.26(1H，br)；7.29-7.15(4H，m)；3.96-3.49(6H，m)；3.41-3.30(6H，m)；2.94(3H，s)；1.60-1.26(6H，m)；HPLCZorbaxEclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流動(dòng)相MeOH∶H2O 60∶40，流速0.5ml/min；檢測(cè)器UV254nm，保留時(shí)間＝2.36分鐘。
實(shí)施例7N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基-甲酰亞胺酰胺(ST2602)的制備中間產(chǎn)物1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲的制備方法C，步驟1該產(chǎn)物的制備由對(duì)-氟苯基異硫氰酸酯(641mg，4.19mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液開始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基己烷(1.36g，6.29mmol)。將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將溶液濃縮至干，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，使用1∶1的AcOEt/丙醚作為洗脫液，產(chǎn)生1.32g產(chǎn)物，為淺黃色固體(產(chǎn)率85％)。熔點(diǎn)127-129℃；IR(CHCl3)ν3312，2931，1686，1533，1507，1365，1167cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，brs)；7.18(2H，t，J＝8.3Hz)；7.06(2H，t，J＝8.3Hz)；6.04(1H，brs)；4.57(1H，brs)；3.55(2H，q，J＝6.6Hz)；3.03(2H，t，J＝6.6Hz)；1.71-1.30(17H，m)。
中間產(chǎn)物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基碳二亞胺的制備方法C，步驟2此產(chǎn)物的制備由1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲(1.3g，3.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液開始，向其中添加2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(1.5g，6.0mmol)和DIPEA(1.8ml，10.71mmol)。將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，固體用CH2Cl2洗滌；濾液用水萃取，有機(jī)殘余物用NaCl飽和溶液洗滌并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，使用1∶9的丙醚/Et2O作為洗脫液，產(chǎn)生1.0g產(chǎn)物，為無(wú)色油(產(chǎn)率90％)。IR(CHCl3)ν2928，2134，1690cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.02-6.92(4H，m)；4.51(1H，brs)；3.36(2H，t，J＝6.5Hz)；3.03(2H，q，J＝6.5Hz)；1.66-1.60(2H，m)；1.56-1.28(15H，m)。
中間產(chǎn)物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基-1-哌啶子基甲酰亞胺酰胺的制備方法C，步驟3該產(chǎn)物的制備由N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基-碳二亞胺(150mg，0.44mmol)的甲苯(5ml)溶液開始，向其中添加哌啶(44.7mg，0.53mmol)。將反應(yīng)溫度升至50℃并保持此溫度4小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，向溶液中添加3-(異硫氰基)-丙基硅膠(250mg，0.12-0.35mmol)，將混合物在50℃保持12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將混合物通過(guò)古氏漏斗過(guò)濾，溶液蒸發(fā)至干，獲得145mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率90％)。IR(CHCl3)ν3448，1709，1627cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝7.3Hz)；6.69(2H，t，J＝7.3Hz)；4.58(1H，brs)；3.40(1H，brs)；3.10-2.88(8H，m)；1.52-1.10(23H，m)。
N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基-甲酰亞胺酰胺(ST2602)的制備方法C，步驟4該產(chǎn)物的制備由N-(4-氟苯基)-N’-[6’-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基-1-哌啶子基甲酰亞胺酰胺(120mg，0.28mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液開始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml，3.24mmol)。將溶液置于室溫下4小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將溶液蒸發(fā)至干，產(chǎn)生120mg產(chǎn)物，為油(產(chǎn)率100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ8.17(1H，brs)；7.20-7.12(4H，m)；3.75-3.68(2H，m)；3.50-3.26(6H，m)；3.02-2.99(2H，m)；2.49(2H，brs)；1.81-1.01(12H，m)；HPLCZorbax Eclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流動(dòng)相MeOH∶H2O 60∶40，流速0.5ml/min；檢測(cè)器UV254nm，保留時(shí)間＝2.32分鐘。
實(shí)施例8N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2658)的制備中間產(chǎn)物1-(4-氟苯基)-3-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-2-硫脲的制備方法C，步驟1該產(chǎn)物的制備由對(duì)-氟苯基異硫氰酸酯(272mg，1.78mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液開始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基丁烷(502mg，2.67mmol)。將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌5小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將形成的沉淀用布氏漏斗過(guò)濾，固體用石油醚(50ml)洗滌，獲得592mg產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率95％)。熔點(diǎn)152-153℃；IR(CHCl3)ν3294，2924，1699，1166cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，brs)；7.21(2H，t)；7.09(2H，t)；6.03(1H，brs)；4.59(1H，brs)；3.61(2H，q，J＝6.3Hz)；3.10(2H，q，J＝6.3Hz)；1.63-1.47(4H，m)；1.39(9H，s)。
中間產(chǎn)物N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)氨基]丁基碳二亞胺的制備方法C，步驟2此產(chǎn)物的制備由1-(4-氟苯基)-3-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-2-硫脲(580mg，1.69mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液開始，向其中添加2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(734mg，2.87mmol)和DIPEA(0.86ml，5.07mmol)。將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將混合物通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，固體用CH2Cl2洗滌；濾液用水萃取，有機(jī)相用NaCl飽和溶液洗滌并過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，使用1∶9的丙醚/Et2O作為洗脫液，產(chǎn)生441mg產(chǎn)物，為無(wú)色油(產(chǎn)率85％)。IR(CHCl3)ν2979，2132，1708cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.98-6.83(4H，m)；4.68(1H，brs)；3.35(2H，t，J＝6.2Hz)；3.08(2H，t，J＝6.2Hz)；1.65-1.48(4H，m)；1.36(9H，s)。
中間產(chǎn)物N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)氨基]丁基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺的制備方法C，步驟3該產(chǎn)物的制備由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-碳二亞胺(175mg，0.56mmol)的甲苯(4ml)溶液開始，向其中添加N-甲基哌嗪(67.7mg，0.67mmol)。將反應(yīng)溫度升至50℃并保持此溫度4小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，向溶液中添加3-(異硫氰基)-丙基硅膠(250mg，0.12-0.35mmol)；將混合物在50℃保持12小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將混合物通過(guò)古氏漏斗過(guò)濾，溶液蒸發(fā)至干，獲得145mg產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率90％)。IR(CHCl3)ν3451，1710，1624cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝8.6Hz)；6.69(2H，t，J＝8.7Hz)；4.64(1H，brs)；3.17(4H，t，J＝4.7Hz)；3.01-2.92(4H，m)；2.36(4H，t，J＝4.7Hz)；2.24(3H，s)；1.37-1.19(13H，m)。
N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2658)的制備方法C，步驟4該產(chǎn)物的制備由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(210mg，0.51mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液開始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml，3.24mmol)。將溶液置于室溫下4小時(shí)。此段時(shí)期結(jié)束時(shí)，將溶液蒸發(fā)至干，產(chǎn)生268mg產(chǎn)物，為橙色油(產(chǎn)率100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ7.37-7.12(4H，m)；4.23(1H，brs)；3.79-3.77(4H，m)；3.53-3.29(4H，m)；3.03(4H，m)；2.96(3H，s)；1.65-1.43(4H，m)；HPLCZorbax Eclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流動(dòng)相MeOH∶H2O 60∶40，流速0.5ml/min；檢測(cè)器UV254nm，保留時(shí)間＝3.01分鐘。
實(shí)施例9N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸鹽(ST2574)的制備中間產(chǎn)物4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-1-氨基戊烷的制備方法A，步驟2將如實(shí)施例1所述制備的N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(250mg，0.97mmol)的THF(7.5ml)溶液滴加到1，5-二氨基戊烷(297mg，2.9mmol)的THF(1ml)溶液中。將反應(yīng)溫度升至50℃并保持此溫度3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解于10％的CHCl3/NaHCO3的混合物中；將兩相分離，水相用CHCl3萃取。集中有機(jī)相過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過(guò)色譜純化，使用5％的CHCl3/NEt3作為洗脫液，產(chǎn)生250mg產(chǎn)物，為玻璃質(zhì)白色固體(產(chǎn)率70％)。IR(CHCl3)ν3248，1721，1627cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.17(1H，t，J＝7.OHz)，4.20(2H，d，J＝7.OHz)；3.27，2.80(各為2H，d)；1.70-1.30(12H，m)；1.50，1.46(各為9H，m)。
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸鹽(ST2574)的制備方法A，步驟3該產(chǎn)物的制備由4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基戊烷(250mg，0.60mmol)在含甲磺酸(57.6mg，38.9μl，0.60mmol)的無(wú)水二噁烷(25ml)中形成的溶液開始；將所得溶液置于回流溫度下氮?dú)夥罩?小時(shí)。然后冷卻溶液，并真空濃縮至干；所得黃棕色無(wú)定形固體用乙醚洗滌，產(chǎn)生110mg產(chǎn)物，為橡膠狀無(wú)定形固體(產(chǎn)率62％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.20-5.28(1H，m)，3.74-3.93(2H，dd)；3.11-3.26(4H，m)，2.93-2.99(2H，m)，2.68(3H，s)，1.66-1.84(6H，m)，1.39-1.49(4H，m)。
實(shí)施例10
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，-(7-氨基庚基)胍甲磺酸鹽(ST2575)的制備中間產(chǎn)物4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基庚烷的制備方法A，步驟2將如實(shí)施例1所述制備的N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(350mg，0.97mmol)的THF(9.5ml)溶液滴加到1，7-二氨基庚烷(379mg，2.9mmol)的THF(1ml)溶液中。將反應(yīng)溫度升至50℃并保持此溫度34時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解于10％的CHCl3/NaHCO3的混合物中；將兩相分離，水相用CHCl3萃取。集中有機(jī)相過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過(guò)色譜純化，使用5％的CHCl3/NEt3作為洗脫液，產(chǎn)生200mg產(chǎn)物，為玻璃質(zhì)白色固體(產(chǎn)率50％)。IR(CHCl3)ν3248，1721，1627cm-2，1H-NMR(CDCl3)δ5.15(1H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，d，J＝7.2Hz)；3.25，2.78(各為2H，d，J＝6.9Hz)；1.70-1.30(16H，m)；1.50，1.46(各為9H)。
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸鹽(ST2575)的制備方法A，步驟3該產(chǎn)物的制備由4-[N2，N3-雙(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基庚烷(200mg，0.45mmol)在含甲磺酸(43.2mg，29μl，0.45mmol)的無(wú)水二噁烷(20ml)中形成的溶液開始。將溶液置于回流溫度下氮?dú)夥罩?小時(shí)。然后冷卻溶液，并真空濃縮至干；所得黃棕色無(wú)定形固體用乙醚洗滌，產(chǎn)生130mg產(chǎn)物，為橡膠狀無(wú)定形固體(產(chǎn)率85％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.26-5.20(1H，m)，3.90-3.73(2H，dd)；3.15-3.27(4H，m)，2.93-2.99(4H，m)，2.68(3H，s)，1.84-1.66(6H，m)，1.52-1.39(6H，m)。
實(shí)施例11胍化合物的降低血清葡萄糖和降低食欲活性試驗(yàn)動(dòng)物的突變使得開發(fā)出呈現(xiàn)伴有肥胖、高脂血癥和胰島素抵抗的非胰島素依賴型糖尿病的模型成為可能，并且這使得我們能試驗(yàn)新的抗糖尿病化合物的效力(Reed和Scribner，Diabetes，obesityand metabolism 175-86，1999)。
廣泛用于這些研究的遺傳性糖尿病小鼠模型是ob/ob小鼠和db/db小鼠。
這些模型的遺傳基礎(chǔ)是苗條蛋白基因缺陷(ob/ob小鼠)或苗條蛋白受體缺陷(db/db小鼠)，導(dǎo)致苗條蛋白抗性和引起飲食過(guò)多、肥胖、高胰島素血癥和胰島素抵抗，繼發(fā)胰島素分泌不足和高血糖癥狀(Hummel等，Science 1531127-1128，1996；Coleman，Diabetologia14141-148，1978；Kodama等，Diabetologia 37739-744，1994；Zhang等，Nature 372425-432，1994；Halaas等，Science 269543-546，1995；Chen等，Cell 84491-495，1996)。
由于高血糖癥伴有肥胖和胰島素抵抗，ob/ob和db/db小鼠具有類似人的2型糖尿病的特征。
用于下文所記錄的試驗(yàn)的C57BL/KsJ db/db小鼠由JacksonLab(經(jīng)Ch.River)提供。
文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(Meglasson等，J Pharmacol Exp Ther 2661454-1462，1993)顯示口服二甲雙胍劑量900mg/kg/天能有效降低KKAy小鼠的高血糖達(dá)50％，KKAy小鼠是一種與db/db和ob/ob小鼠相似的肥胖、高胰島素血癥和高血糖癥的遺傳性糖尿病模型。
在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，已觀察到口服二甲雙胍劑量600mg/kg/天能有效降低ob/ob小鼠的高血糖癥達(dá)22％。
文獻(xiàn)數(shù)據(jù)還顯示二甲雙胍在大鼠中的LD50是皮下給藥300mg/kg，和口服給藥1000mg/kg(The Merck Index 12thed.，第1014頁(yè))。
根據(jù)此信息，在試驗(yàn)中，向標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境條件下并正常飲食(4 RF 21，Mucedola)的db/db小鼠皮下給藥物量為100mg/kg的二甲雙胍和劑量為25mg/kg的本發(fā)明化合物，每天兩次，持續(xù)4天。
在第5天時(shí)，在吸收完畢狀態(tài)下(從上午9.00到下午4.00禁食)和最后處理后7小時(shí)，從尾靜脈取血樣，用于監(jiān)測(cè)血清葡萄糖。
例如，我們報(bào)告了本發(fā)明的化合物ST2370的結(jié)果，該結(jié)果顯示在所用試驗(yàn)劑量下，該化合物有顯著的血清葡萄糖降低活性，與此相比的是以4倍更高劑量給藥二甲雙胍后未觀察到此效果(表1)。
而且，如此處作為實(shí)例提供的化合物ST2370和ST2369的數(shù)據(jù)所示，證實(shí)本發(fā)明化合物能減少食物和水的攝取(表2)。
表1每天兩次(上午8.30和下午5.30)持續(xù)4天用產(chǎn)品皮下處理的雄性db/db小鼠在吸收完畢條件下(從上午8.00至下午5.30禁食)和最后處理后8小時(shí)時(shí)的葡萄糖水平。相對(duì)對(duì)照的變異(％)。
每組的病例數(shù)4。
Student’s t檢驗(yàn)p顯示相對(duì)對(duì)照P＜0.05、表2每天兩次(上午8.30和下午5.30)持續(xù)4天用產(chǎn)品皮下處理的雄性db/db小鼠對(duì)水和食物的消耗。相對(duì)對(duì)照的變異(％)。
每組的病例數(shù)4(單籠)。
本發(fā)明的目的是含至少一種式(I)化合物作為其活性成分的藥物組合物，所述式(I)化合物是單獨(dú)的或與一種或多種式(I)化合物組合，或所述單一或多種式(I)化合物與可用于治療本發(fā)明所述疾病的其他活性成分組合，其他活性成分例如具有降低血清葡萄糖和降低血清脂質(zhì)活性的其他產(chǎn)品；為單獨(dú)分開的劑型或適用于聯(lián)合療法的形式。本發(fā)明活性成分將呈與藥劑學(xué)常規(guī)使用的適宜的載體和/或賦形劑(如最新版的“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”中所述的那些載體或賦形劑)的混合物形式。本發(fā)明組合物含治療有效量的活性成分。劑量由本部門專家例如臨床醫(yī)生或初級(jí)保健護(hù)理醫(yī)生根據(jù)待治療的疾病類型和患者的狀況或伴隨給藥其他活性成分來(lái)確定。例如可以指示0.1-4000mg/天的劑量范圍，優(yōu)選100-3000mg/天。
藥物組合物的實(shí)例是允許經(jīng)口或腸道外-靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和經(jīng)皮給藥的組合物。適用于此目的的藥物組合物是片劑、硬膠囊或軟膠囊、粉劑、溶液、混懸液、糖漿劑、和用于當(dāng)場(chǎng)配成液體藥物的固體形式。腸道外給藥的組合物是例如所有的肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下可注射形式，或溶液、混懸液或乳液形式。還可提及脂質(zhì)體制劑。其他形式是用于控制釋放活性成分的片劑，或用于口服給藥的片劑，用適宜的層包衣的片劑，微囊化粉劑，與環(huán)糊精的復(fù)合物，和例如皮下類型的貯存(depot)形式如長(zhǎng)效針劑或植入物。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽、外消旋混合物、單純的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及互變異構(gòu)體 其中Z可選自H；飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基，該烷基由1-7個(gè)碳原子構(gòu)成，可能被烷氧基和鹵素取代；單環(huán)或雙環(huán)的芳基或含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳基，可能被鹵素、NO2、OH、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被鹵素取代；單環(huán)或雙環(huán)的芳基烷基或雜芳基烷基，其中的飽和或不飽和烷基殘基由1-7個(gè)碳原子構(gòu)成，所述雜芳基烷基含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，所述芳基烷基或雜芳基烷基可能被鹵素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被鹵素取代；或Z與W一起可形成環(huán)，該環(huán)可能含一個(gè)或多個(gè)雜原子；W可等于H，或與Z一起可形成環(huán)，該環(huán)可能含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；n＝0-10；Q可選自上述Z基團(tuán)；X和Y可以相同或不同并可選自上述Z基團(tuán)；此外，X可以是下述類型的取代的氨基-亞氨基 其中Z1可選自上述Z基團(tuán)；或X可以是R-CO基團(tuán)并與氮形成一種基團(tuán) 其中R可選自上述Z基團(tuán)，或-OZ或-NZ；當(dāng)n＝0時(shí)，X-N-Y基團(tuán)可被H替換；條件是式(I)化合物不是N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2369)或N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2527)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中的Z基團(tuán)是可含1-7個(gè)碳原子的飽和或不飽和的烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中的Z基團(tuán)是芳基烷基，所述芳基可能被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，其中優(yōu)選結(jié)合于所述芳基形成芳基烷基的烷基由1-5個(gè)碳原子構(gòu)成。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y是氫，n等于4-7。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自下組i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟芐基)胍二鹽酸鹽(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二鹽酸鹽(ST2525)；v.1，4-雙-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸鹽(ST2526)；vi.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2601)；vii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亞胺酰胺(ST2602)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2658)；ix.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸鹽(ST2574)；x.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸鹽(ST2575)。
6.如權(quán)利要求1-5所述的化合物作為藥物。
7.含至少一種權(quán)利要求1-5所述的化合物與一種或多種藥用可接受的載體和/或賦形劑混合的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其形式為片劑、硬膠囊或軟膠囊、粉劑、溶液、混懸液、糖漿劑、用于當(dāng)場(chǎng)配成液體藥物的固體形式、乳劑、脂質(zhì)體制劑、用于控制釋放活性成分的形式，用適宜的層包衣的片劑、微囊化粉劑、與環(huán)糊精的復(fù)合物、貯存形式例如皮下類型的貯存形式如長(zhǎng)效針劑或植入物。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，可口服或腸道外給藥。
10.如權(quán)利要求1-5所述的化合物的用途，用于制備具有降低血清葡萄糖和降低血清脂質(zhì)活性的藥物。
11.如權(quán)利要求1-5所述的化合物的用途，用于制備預(yù)防和治療糖尿病、特別是2型糖尿病、及其并發(fā)癥、X綜合征、各種形式的胰島素抵抗、高脂血癥和肥胖的藥物。
12.如權(quán)利要求10或11所述的用途，其中的化合物選自下組i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟芐基)胍二鹽酸鹽(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二鹽酸鹽(ST2525)；v.1，4-雙-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸鹽(ST2526)；vi.N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2369)；vii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸鹽(ST2527)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2601)；ix.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亞胺酰胺(ST2602)；x.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亞胺酰胺(ST2658)；xi..N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸鹽(ST2574)；xii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸鹽(ST2575)。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)化合物，其中的基團(tuán)如正文所述，及其作為藥物的用途，特別是作為抗糖尿病藥、降低血清葡萄糖藥物和抗肥胖藥物的用途。所述藥物可用于預(yù)防和治療糖尿病、特別是2型糖尿病，及其并發(fā)癥，X綜合征，各種形式的胰島素抵抗和高脂血癥，以及用于治療肥胖。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1729172SQ200380106732
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月17日
發(fā)明者F·吉安尼斯, E·塔索尼, M·O·丁迪, P·佩索托, M·伯塔, F·克雷利 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司