專利名稱：：包含非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的制劑、用于制備、特別是通過熔體擠出制備所述制劑的方法，以及這些制劑用于口服施用非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的用途。非諾貝特是眾所周知的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，其已長(zhǎng)期投入市場(chǎng)。非諾貝特一般口服施用。在其吸收后，非諾貝特在體內(nèi)被代謝為非諾貝酸，其中所述吸收已知發(fā)生于十二指腸和胃腸道的其他部位。實(shí)際上，非諾貝酸代表非諾貝特的活性成分，或者換句話說(shuō)，非諾貝特是所謂的前體藥物，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性分子即非諾貝酸。在口服施用非諾貝特后，在血漿中僅發(fā)現(xiàn)非諾貝酸。已知非諾貝特幾乎不溶于水，這要求特殊的藥物制劑，以保證良好的生物利用度、特別是在口服施用后。因此，非諾貝特已經(jīng)被制備成各種不同的制劑，參見WO00/72825和其中給出的引用文獻(xiàn)，如US-A4,800,079、US-A4,895,726、US-A4,961,890、EP-A0793958和WO82/01649。其他非諾貝特制劑描述于WO02/067901和其中給出的引用文獻(xiàn)，如US-A6,074,670和US-A6,042,847。目前市場(chǎng)上的產(chǎn)品基于在膠囊和/或片劑中包含微粉化藥物物質(zhì)(TRICOR)的制劑。但是，由于非諾貝特在水中的不溶解性，所述物質(zhì)從制劑釋放過程中存在再結(jié)晶的趨勢(shì)。這可能降低藥物的生物利用度。因此，本發(fā)明的目的是提供一種使非諾貝酸可充分利用并在吸收前防止非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物再結(jié)晶的制劑。該目的通過這樣一種制劑實(shí)現(xiàn)，其包含包埋于腸溶性粘合劑中的非諾貝酸、其生理可接受的鹽或生理可接受的衍生物。因此，本發(fā)明涉及制劑、優(yōu)選固體制劑，其包含i)非諾貝酸或其生理可接受的鹽或衍生物以及任選的其他活性物質(zhì)；ii)包含至少一種腸溶性粘合劑的粘合劑組分；以及任選iii)其他生理可接受的賦形劑。對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“制劑”意味著基本上由組分i)、ii)及任選iii)組成的混合物。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“非諾貝酸”指式I的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸。在本發(fā)明情況下，生理可接受的鹽優(yōu)選是堿加成鹽。堿加成鹽包括與無(wú)機(jī)堿的鹽，例如金屬氫氧化物或堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的碳酸鹽；或與有機(jī)堿的鹽，例如氨；堿性氨基酸如精氨酸和賴氨酸；胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亞甲基四胺；具有4-6個(gè)環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀胺，如哌啶、哌嗪、吡啶和嗎啉；和其他有機(jī)堿，例如N-甲基葡糖胺、肌酸和氨基丁三醇，和季銨化合物如四甲基銨等。優(yōu)選的與有機(jī)堿的鹽是與氨基酸形成的鹽。優(yōu)選的與無(wú)機(jī)堿的鹽是與Na、K、Mg和Ca陽(yáng)離子形成的鹽。在本發(fā)明中，生理可接受的衍生物優(yōu)選是在體內(nèi)可再轉(zhuǎn)化為游離羧酸的羧酸衍生物。由此，優(yōu)選的非諾貝酸的生理可接受衍生物是非諾貝酸的前體藥物。所述前體藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化可在前體藥物于通過期間經(jīng)歷的生理?xiàng)l件下發(fā)生，或其可以涉及接受所述前體藥物作為底物的酶、特別是酯酶的裂解。根據(jù)本發(fā)明的生理可接受的衍生物特別是式II的非諾貝酸衍生物其中R代表OR1、-NR1R2、-NH-亞烷基-NR1R2或-O-亞烷基-NR1R2，R1和R2彼此相同或不同且代表氫原子、烷基、烷氧基烷基、烷酰氧基烷基(alkoyloxyalkyl)、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三烷基銨烷基、環(huán)烷基、在芳族殘基上被一個(gè)或多個(gè)鹵素、甲基或CF3基團(tuán)取代的芳基烷基或芳基，或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成5-7元脂族雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以包含第二個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、甲基和/或CF3基團(tuán)取代。特別優(yōu)選的生理可接受的衍生物是非諾貝酸酯，即其中R代表OR1且R1不是氫的式II衍生物。這些酯特別包括式II衍生物，其中-OR1中的R1代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、由具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基和苯基組成的苯基烷基、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基和二甲氨基乙基。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是非諾貝酸的烷基酯。根據(jù)一種特定的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及包含i)非諾貝酸1-甲基乙基酯(異丙基酯)即非諾貝特(INN)的制劑。本發(fā)明制劑的活性物質(zhì)組分i)包括非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物。這些形式的混合物是可能的，但僅在某些情況下被考慮。出于簡(jiǎn)化的原因，這部分活性物質(zhì)在下文被稱為非諾貝酸內(nèi)容物。除非諾貝酸內(nèi)容物之外，所述制劑的組分i)可包含其他活性物質(zhì)，特別是具有與非諾貝酸相同作用的那些，例如其他脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，如其他的貝特類(fibrates)，例如苯扎貝特、環(huán)丙貝特和吉非貝齊；或他汀類，例如洛伐他汀、美維諾林、普伐他汀、氯伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、美伐他汀、羅素他汀(rosuvastatin)、velostatin、辛伐他汀(synvinolin)、斯伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀和許多其他在例如WO02/067901和其中相應(yīng)的引用文獻(xiàn)中提到的以及其他類型的有利的活性物質(zhì)，所述專利與引用文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引用作為參考。本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案包括單一藥物產(chǎn)品，其中包含的活性物質(zhì)組分i)基本上由非諾貝酸或非諾貝酸的生理可接受鹽或非諾貝酸的生理可接受衍生物或其混合物組成?；钚晕镔|(zhì)組分、特別是非諾貝酸內(nèi)容物一般構(gòu)成所述制劑的5-60重量％、優(yōu)選7-40重量％且尤其是10-30重量％。除非另有說(shuō)明，重量％數(shù)據(jù)一般基于制劑的總重量。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“基本上”一般指至少90％、優(yōu)選至少95％且尤其至少98％的百分比。本發(fā)明制劑的制劑基質(zhì)包含生理可接受的賦形劑，即至少一種粘合劑和任選其他生理可接受的賦形劑。生理可接受賦形劑是已知可用于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
和相鄰領(lǐng)域的那些，尤其是在相關(guān)藥典(例如DAB、Ph.Eur.、BP、NF、USP)列舉的那些以及其性能不削弱生理應(yīng)用的其他輔助劑(賦形劑)。本發(fā)明制劑的粘合劑組分還可理解為至少部分形成粘合劑骨架(matrix)、特別是聚合物骨架的粘合劑，其中活性物質(zhì)被包埋在所述骨架中。用于本發(fā)明目的的粘合劑特別地為固體可熔化溶劑。所述粘合劑骨架特別用于吸收并尤其是溶解至少部分活性物質(zhì)組分、尤其是非諾貝酸內(nèi)容物。為此，所述粘合劑還特別是一種溶劑。關(guān)于分子分散體和溶解形式的活性物質(zhì)，也可以稱之為活性物質(zhì)在所述粘合劑中的固溶體，所述粘合劑為晶體形式或優(yōu)選為無(wú)定形形式。有利地在使用條件下，也就是說(shuō)特別是在生理?xiàng)l件下，所述粘合劑組分優(yōu)選在含水介質(zhì)中至少部分溶解或溶脹。腸溶性粘合劑可定義為下述粘合劑其溶解性或溶脹性隨pH提高而提高，反之亦然。特別優(yōu)選的是下述粘合劑在pH為5-9、有利地6-8、更有利地6.5-7.5的水性介質(zhì)中至少部分溶解或溶脹。在本說(shuō)明書的范圍內(nèi)，含水介質(zhì)包括水和水與其他組分的混合物，其中所述混合物中包含至少50重量％、優(yōu)選至少70重量％、尤其至少90重量％的水。含水介質(zhì)特別包括體液如消化道液體，例如胃液、腸液和唾液、血液；在藥物領(lǐng)域用于藥物配劑的含水媒介，例如可口服或胃腸外施用的媒介，如飲用水或注射用水。溶脹指固體、例如本發(fā)明固體制劑的體積和/或形態(tài)在暴露于液體、蒸氣和氣體中時(shí)發(fā)生改變的過程?？扇苊浕蛉芙馓貏e地為主要通過吸收能夠至少在表面積聚水和/或在聚合物鏈之間吸收水的親水性聚合物。有限的溶脹一般導(dǎo)致凝膠形成，這就是能夠有限溶脹并根據(jù)本發(fā)明可使用的聚合物可選自普遍公知的凝膠形成聚合物的原因。無(wú)限溶脹一般導(dǎo)致形成溶液或膠體溶液，這就是能夠無(wú)限溶脹并根據(jù)本發(fā)明可使用的聚合物可選自在特定含水介質(zhì)中至少形成膠體溶液的聚合物的原因。有利的是，特別是對(duì)于體液、尤其是胃腸道體液，應(yīng)該考慮其中可能存在局部的生理?xiàng)l件特別是pH變化。根據(jù)本發(fā)明，由于優(yōu)選活性物質(zhì)主要在十二指腸、空腸和/或回腸吸收，因此主要在十二指腸、空腸和/或回腸的條件下可溶脹或溶解的粘合劑是有利的。特別有利的是，在胃腸道前部、尤其在胃中僅發(fā)生輕微或優(yōu)選基本不溶脹或溶解。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，粘合劑組分的至少一種粘合劑是聚合材料，有利地是腸溶性聚合物。術(shù)語(yǔ)“腸溶性聚合物”是一種技術(shù)術(shù)語(yǔ)，是指優(yōu)先在相對(duì)更酸性胃環(huán)境而言酸性較低的腸環(huán)境中溶解的聚合物。腸溶性聚合物是pH敏感性的。所述聚合物一般是羧化的并且在低pH下與水的相互作用(溶脹)非常小，而在高pH下，聚合物離子化導(dǎo)致其溶脹或溶解。因此粘合劑組分可設(shè)計(jì)為在酸性胃環(huán)境中保持不變(保護(hù)藥物不受該環(huán)境影響或保護(hù)胃不受該藥物影響)，但是在更堿性的腸環(huán)境內(nèi)溶解。腸溶性聚合物可以是基本上常規(guī)的材料。優(yōu)選粘合劑組分的至少一種選自腸溶性聚合物，如合適的纖維素衍生物，例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羧基烷基(烷基)纖維素和羥烷基(烷基)纖維素鄰苯二甲酸酯；合適的聚乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醋酸酯鄰苯甲二酸酯、聚乙烯丁酸醋酸酯、醋酸乙烯酯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸單酯共聚物；和合適的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸共聚物如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，和甲基丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。優(yōu)選的腸溶性粘合劑是藥學(xué)可接受的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物。其中包括具有陰離子特征的基于(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，例如(甲基)丙烯酸甲酯。這些共聚物優(yōu)選具有約50000-300000、特別是100000-150000的重均分子量，如約135000。所述共聚物的游離羧基與酯化羧基的比例優(yōu)選在約2∶1-1∶3的范圍內(nèi)、特別是1∶1-1∶2。所述共聚物的具體實(shí)例包括
專利名稱：為EudragitL和S的丙烯酸樹脂，其分別基于游離羧基與酯化羥基的比例為約1∶1和1∶2的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯。其中，EudragitL型共聚物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選EudragitL100，它是一種pH依賴性陰離子聚合物，在高于pH6.0時(shí)為空腸中的目標(biāo)藥物遞送增溶；和EudragitS100，它是一種pH依賴性陰離子聚合物，在高于pH7.0時(shí)為回腸中的目標(biāo)藥物遞送增溶。其他優(yōu)選的腸溶性粘合劑是藥學(xué)可接受的纖維素衍生物。這些包括羧甲基乙基纖維素(CMEC)和羧甲基纖維素鈉(羥乙酸纖維素鈉)，并且更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，尤其是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hypromellosephthalate)如220824和220731、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(AQOAT)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)和醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)。所述聚合物已有銷售，例如來(lái)自EastmanChemicalCo.的商品Cellacefate(醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯)、來(lái)自FMCCorp.的Aquateric(醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯水分散體)、來(lái)自ShinEtsuK.K.的HP50與HP55(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)和Aqoat(醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯水分散體)。其他腸溶性粘合劑包括酪蛋白。這些腸溶性粘合劑可以單獨(dú)或組合使用，并且任選和除上述那些之外的其他粘合劑一起使用。因此，本發(fā)明制劑的粘合劑組分包含至少一種上述腸溶性粘合劑、特別是至少一種腸溶性聚合物。其可以包含這種類型和/或其他類型的其他粘合劑。本發(fā)明制劑的性能可通過所選擇的一種或多種粘合劑或不同粘合劑的混合物的屬性加以改變。特別是，以該方式可以控制活性物質(zhì)的釋放。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述粘合劑組分基本上由上述腸溶性粘合劑中的一種組成。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述腸溶性粘合劑組分由至少兩種上述腸溶性粘合劑的混合物組成。根據(jù)這兩項(xiàng)實(shí)施方案，所述一種或多種腸溶性粘合劑構(gòu)成粘合劑組分(ii)的100重量％。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，除一種或多于一種腸溶性粘合劑之外，粘合劑組分還包含至少一種其他(非腸溶性)粘合劑。根據(jù)該實(shí)施方案，腸溶性粘合劑優(yōu)選構(gòu)成粘合劑組分(ii)的5-95重量％、更優(yōu)選10-70重量％且尤其30-60重量％。如果至少一種其他(非腸溶性)粘合劑存在，將與腸溶性粘合劑組合使用的其他(非腸溶性)粘合劑優(yōu)選選自合成聚合物如聚乙烯基內(nèi)酰胺類、特別是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；乙烯基內(nèi)酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基-ε-己內(nèi)酰胺、特別是N-乙烯基吡咯烷酮與(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯如長(zhǎng)鏈(甲基)丙烯酸酯、例如(甲基)丙烯酸硬脂酯、可以季銨化的(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯以及馬來(lái)酸酐、乙烯基酯、特別是醋酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、乙烯基磺酸或季銨化的乙烯基咪唑的共聚物；醋酸乙烯酯與巴豆酸的共聚物；部分水解的聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；(甲基)丙烯酸樹脂如聚((甲基)丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物；聚亞烷基二醇如聚丙二醇和聚乙二醇，優(yōu)選分子量高于1000、特別優(yōu)選高于2000并且非常特別優(yōu)選高于4000(例如聚乙二醇6000)；聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧丙烷和特別是聚環(huán)氧乙烷、優(yōu)選高分子量的聚環(huán)氧烷、尤其重均分子量高于100000的；聚丙烯酰胺；聚乙烯基甲酰胺(如果合適的話，部分或全部水解)；改性天然聚合物、例如改性淀粉和改性纖維素，如纖維素酯和優(yōu)選纖維素醚，例如甲基纖維素和乙基纖維素、羥烷基纖維素特別是羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素特別是羥丙基甲基纖維素或羥丙基乙基纖維素；淀粉降解產(chǎn)物、特別是淀粉糖化作用產(chǎn)物如麥芽糖糊精；天然或主要是天然的聚合物，如明膠，多羥基鏈烷酸酯、例如聚羥基丁酸和聚乳酸，聚氨基酸、例如聚賴氨酸、聚天冬酰胺、聚二噁烷(polydioxane)和多肽，和甘露聚糖、特別是半乳甘露聚糖；和非聚合粘合劑如多元醇，例如在WO98/22094和EP0435450描述的那些，特別是糖醇如麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素二糖醇(cellobiitol)、乳糖醇、木糖醇和赤蘚醇，以及異麥芽酮糖醇(isomalt，Palatinit)。在上述那些中，優(yōu)選聚合粘合劑、特別是改性天然聚合物、尤其是改性淀粉和纖維素醚，以及特別是合成聚合物、尤其是聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯基內(nèi)酰胺的共聚物。粘合劑組分中的至少一種其他粘合劑特別優(yōu)選選自聚乙烯基吡咯烷酮，例如KollidonK25；N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、尤其共聚維酮(copovidone)，例如KollidonVA64；以及纖維素衍生物如低分子量羥丙基纖維素，例如重均分子量為約45000至約70000或約80000的KlucelEF，和羥丙基甲基纖維素，例如MethocelE3、E5和E7。對(duì)于本方法，技術(shù)上優(yōu)選的粘合劑組分是可熔化加工的那些。用作聚合粘合劑有利的聚合物是K值(根據(jù)H.Fikentscher，Cellulose-Chemie13(1932)，58-64和71-74頁(yè))在10和100之間、特別在15和80之間的那些。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，粘合劑組分(ii)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于80℃、優(yōu)選高于90℃、尤其高于100℃。另外，該范圍的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的適用性取決于所述粘合劑或含粘合劑混合物的必要的熔化加工性能。粘合劑組分(ii)在本發(fā)明制劑中的含量一般為20-95重量％、優(yōu)選30-90重量％、尤其為40-85重量％。在一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物為分子分散體形式的制劑。術(shù)語(yǔ)“分子分散體”為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知并且主要用于描述下述體系其中一種物質(zhì)、在本例中為至少部分且優(yōu)選絕大部分的非諾貝酸內(nèi)容物均勻地分散于粘合劑組分中。在分子分散體中，被分散的物質(zhì)沒有界面。在該情況下，粘合劑通常形成骨架，根據(jù)本發(fā)明，所述骨架由粘合劑組分或至少由絕大部分的粘合劑組分、有利地為腸溶性粘合劑形成。根據(jù)該實(shí)施方案，活性物質(zhì)晶體在本發(fā)明制劑中的含量?jī)?yōu)選低于15％且尤其低于10％。有關(guān)晶體含量的陳述相對(duì)于活性物質(zhì)、特別是非諾貝酸內(nèi)容物的總量。其中基本不含活性物質(zhì)晶體的本發(fā)明制劑代表本發(fā)明的一項(xiàng)特殊實(shí)施方案。晶體含量的減少與活性物質(zhì)在骨架中的均勻性增加相關(guān)。根據(jù)具體實(shí)施方案，分子分散體系在室溫(約25℃)下是固體，但是在較高溫度下可熔化加工。對(duì)于基本上任何組分都不存在晶體內(nèi)容物的本發(fā)明制劑(基本無(wú)定形或無(wú)晶體制劑)代表本發(fā)明的另一項(xiàng)特殊實(shí)施方案。所述分子分散體的狀態(tài)可通過已知分析方法、例如差示掃描量熱法(DSC)或廣角X-射線散射測(cè)量法(WAXS測(cè)量法)考察。在DSC分析中測(cè)量分子分散體，其缺乏使用晶體純物質(zhì)出現(xiàn)的通常吸熱的熔化峰。識(shí)別分子分散體的另一種可能性是WAXS分析中典型的X-射線衍射信號(hào)的強(qiáng)度降低和/或缺乏。為了由至少部分活性物質(zhì)組分于粘合劑組分中形成分子分散體和特別是固溶體，活性物質(zhì)組分基于粘合劑組分的含量有利地為1-50重量％、優(yōu)選10-40重量％且尤其20-30重量％。除粘合劑組分之外，本發(fā)明制劑可以包含其他生理可接受的賦形劑(賦形劑組分iii)。這種賦形劑可以促進(jìn)制劑生產(chǎn)和/或調(diào)整其性能。有利地選擇其屬性和量，以使它們不損害本發(fā)明制劑特殊性能的形成或不會(huì)使該系統(tǒng)不穩(wěn)定。賦形劑通常是常規(guī)的藥物賦形劑，例如，填充劑如糖醇類，例如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇、異麥芽酮糖醇(參見DE19536394)、淀粉糖化產(chǎn)物、滑石、蔗糖、谷物、玉米或馬鈴薯淀粉，存在時(shí)濃度特別為基于混合物總重0.02-50、優(yōu)選0.20-20重量％；潤(rùn)滑劑、助流劑和脫模劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋁和硬脂酸鈣、滑石和硅酮，以及動(dòng)物或植物脂肪、尤其以氫化形式以及在室溫下為固體的那些。這些脂肪的熔點(diǎn)優(yōu)選為30℃或更高。如DE19731277所述，對(duì)于熔體擠出方法，技術(shù)上優(yōu)選的是C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油三酯，或?yàn)榱烁倪M(jìn)加工性能，技術(shù)上優(yōu)選的是硬脂基富馬酸鈉、卵磷脂，如DE19536394中有關(guān)含異麥芽酮糖醇聚合物/活性物質(zhì)熔體的擠出所描述。還可以使用蠟如巴西棕櫚蠟。這些脂肪和蠟可有利地單獨(dú)混合或與甘油一酯和/或甘油二酯或磷脂、特別是卵磷脂一起混合。所述甘油一酯和/或甘油二酯優(yōu)選衍生自上述類型脂肪酸。如果存在，潤(rùn)滑劑和脫模劑形式的賦形劑總量?jī)?yōu)選基于所述混合物總重為0.1-10重量％且尤其為0.1-2重量％；流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如膠態(tài)二氧化硅(高度分散的二氧化硅)、尤其是
專利名稱：為Aerosil的高純二氧化硅，當(dāng)存在時(shí)特別以基于混合物總重的0.1-5重量％的濃度存在；染料如偶氮染料、有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料或源于天然的染料，其中優(yōu)選無(wú)機(jī)顏料、例如氧化鐵，當(dāng)存在時(shí)以基于混合物總重的0.001-10、優(yōu)選0.1-3重量％的濃度存在；穩(wěn)定劑如抗氧化劑、抗光劑、過氧化氫破壞劑、自由基清除劑、抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑；增塑劑、特別是下面描述的那些。還可以添加濕潤(rùn)劑、防腐劑、崩解劑、吸附劑和脫模劑，以及表面活性劑、特別是陰離子和非離子表面活性劑，如例如皂類或類皂表面活性劑、烷基硫酸鹽和烷基磺酸鹽、膽汁酸的鹽、烷氧基化脂肪醇、烷氧基化烷基酚、烷氧基化脂肪酸和可以是烷氧基化的脂肪酸甘油酯，以及增溶劑，如Cremophor(聚乙氧基化蓖麻油)、Gelucire、Labrafil維生素ETPGS和Tween(乙氧基化山梨糖醇酐脂肪酸酯)(參見例如H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart1978)。用于本發(fā)明的賦形劑還指用于生產(chǎn)含有活性物質(zhì)的固溶體的物質(zhì)。這些賦形劑的實(shí)例為季戊四醇和季戊四醇四乙酸酯、脲、磷脂如卵磷脂、聚合物例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷和它們的嵌段共聚物(泊洛沙姆)以及檸檬酸與琥珀酸、膽汁酸、硬脂酸甘油酯和例如由J.L.Ford于Pharm.ActaHelv.61，(1986)，第69-88頁(yè)指出的其他物質(zhì)。同樣被看作藥物賦形劑的是為了控制活性物質(zhì)的溶解度而加入的酸和堿(參見例如K.Thoma等人，Pharm.Ind.51，(1989)，第98-101頁(yè))。在本發(fā)明意義上的賦形劑還有針對(duì)劑型的特殊媒介，即適合于特定劑型、特別是經(jīng)口劑型、尤其是片劑和膠囊的媒介，還有低熔點(diǎn)或液體賦形劑如低分子量的聚亞烷基二醇、特別是重均分子量低于1000的聚乙二醇和/或聚丙二醇，水或合適的含水體系。還可以加入賦形劑如掩蔽調(diào)味劑和掩味劑、特別是甜味劑和增味劑。有關(guān)賦形劑的其他具體實(shí)施方案是基于例如Fiedler，H.B.，LexikonderHilfsstoffefurPharmazie，Kosmetik，undangrenzendeGebiete，第4版，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag(1996)所述的專業(yè)知識(shí)。對(duì)賦形劑適用性的唯一要求通常是其與活性物質(zhì)和所用賦形劑的相容性。所述賦形劑應(yīng)當(dāng)有利地不損害制劑的pH-敏感性(sensivity)和制劑的pH-敏感性(sensitivity)以及分子分散體的形成。本發(fā)明固體制劑中的賦形劑組分優(yōu)選包含至少一種上述賦形劑。其可以包含這些類型和/或其他類型的其他賦形劑。本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案包括具有賦形劑組分iii)的制劑。在這種情況下，其他生理可接受賦形劑在本發(fā)明制劑中的含量可達(dá)到75重量％、優(yōu)選達(dá)到60重量％并且尤其達(dá)到40重量％。本發(fā)明的一項(xiàng)特殊實(shí)施方案包括一種制劑，該制劑包含i)非諾貝酸或非諾貝特；ii)至少一種選自腸溶性聚合物的粘合劑；和iii)任選的其他生理可接受賦形劑、特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、例如高分散硅膠。本發(fā)明制劑優(yōu)選包含低于7重量％且尤其低于4重量％的水。低于2重量％的水代表一項(xiàng)特殊實(shí)施方案。從可口服施用制劑的角度而言，特別優(yōu)選至少部分粘合劑組分被設(shè)計(jì)成使活性物質(zhì)在酸性pH下的釋放被延遲。本發(fā)明制劑具有固體稠度。就此而論，術(shù)語(yǔ)“固體”具有相關(guān)藥典在藥物制備物方面所規(guī)定的意義。從廣義上講，本發(fā)明固體制劑還包括具有半固體稠度的那些，它們可特別以高非諾貝特含量形成。由此意味著粘性和高粘性制劑可以在室溫下模制。半固體制劑對(duì)于便利加工、根據(jù)本發(fā)明特別是借助擠出加工的適用性是重要的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明制劑作為劑型優(yōu)選用于口服施用非諾貝酸或其生理可接受的鹽或衍生物的用途。因此，本發(fā)明制劑主要用于人類和動(dòng)物的生理、特別是醫(yī)療領(lǐng)域。從這個(gè)意義上講，本發(fā)明制劑用作劑型或在劑型中使用，即本發(fā)明制劑具有適合生理實(shí)踐的便利形式，必要時(shí)與其他賦形劑一起使用。因此，術(shù)語(yǔ)“劑型”指用于將活性物質(zhì)施用于有機(jī)體、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、特別是人類、農(nóng)用或家養(yǎng)動(dòng)物的任何劑型。常規(guī)劑型包括特別是(按子母順序)膠囊劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、混懸劑、栓劑、片劑。顆粒劑由本發(fā)明制劑的固體顆粒組成，每個(gè)顆粒代表粉末微粒的聚集體。平均顆粒尺寸在0.1(例如0.12)-2mm、優(yōu)選0.2-0.7mm范圍的顆粒劑是有利的。顆粒作為劑型優(yōu)選用于口服使用?？梢韵蚴褂谜咛峁﹩蝿┲破?，例如包裝在小袋(小囊)、紙袋或小瓶中的顆粒劑，或需要適當(dāng)計(jì)量的多劑制品。但是，在許多情況下，這種顆粒不代表實(shí)際劑型，而是制備具體劑型的中間體，例如待壓制成片劑的片劑顆粒、待裝入硬明膠膠囊的膠囊顆粒或用于攝入前放入水中的即溶顆?；蚩诜鞈覄╊w粒。對(duì)于膠囊，一般將本發(fā)明制劑裝入由適配在一起的兩片組成的硬殼或單片密閉軟殼中，所述殼的形狀和尺寸可以改變。同樣可以將本發(fā)明制劑裝入或封入或包埋于合適聚合物的骨架中，也就是微囊或微球。硬膠囊和軟膠囊主要由明膠組成，而后者具有合適量的增塑物質(zhì)如甘油或山梨糖醇。硬明膠膠囊用于容納具有固體稠度的本發(fā)明制品，例如顆粒、粉末或小丸。軟明膠膠囊特別適合于具有半固體稠度和如果需要的話粘性液體稠度的制劑。丸劑是粒度約0.5-2mm的本發(fā)明制劑的顆粒。優(yōu)選同時(shí)具有窄粒度分布、優(yōu)選0.8-1.2mm和基本圓形的形狀。在半固體制品中，本發(fā)明制劑被吸收于合適的媒介中。合適的基質(zhì)是制藥技術(shù)人員公知的。栓劑是用于直腸、陰道或尿道施用的固體制品。為了與此施用途徑相適應(yīng)，本發(fā)明制劑在這些藥物形式中通常被吸收于合適的媒介中，例如在體溫下熔化的脂肪如硬脂、聚乙二醇類(macrogols)即各種比例的分子量為1000-3000的聚乙二醇、甘油明膠等。片劑是特別用于口服的固體制品。在本發(fā)明范圍內(nèi)，口服的意義特別是術(shù)語(yǔ)“經(jīng)口”的含義，即在胃腸道內(nèi)吸收并發(fā)揮活性物質(zhì)作用的片劑。具體的實(shí)施方案有包衣片劑、分層片、疊層片(laminatedtablets)、活性物質(zhì)改性釋放的片劑、骨架片、泡騰片或咀嚼片。本發(fā)明制劑通常包含至少部分必要的片劑賦形劑，如粘合劑、填充劑、助流劑和潤(rùn)滑劑以及崩解劑。如果必要，本發(fā)明制劑的片劑還可以包含其他合適的賦形劑。在這方面，應(yīng)該提及有助于壓片的賦形劑，例如潤(rùn)滑劑和助流劑，例如前面描述的那些，特別對(duì)于促進(jìn)壓制方面，優(yōu)選流動(dòng)調(diào)節(jié)劑如二氧化硅和/或潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。包衣片劑額外地還包含合適的包衣材料，例如具有包衣助劑的薄膜包衣劑，尤其下面描述的那些。包衣片劑特別包括糖包衣片劑和薄膜包衣片劑。粉劑是粒度一般小于1mm的本發(fā)明制劑的精細(xì)分散的固體。以上有關(guān)顆粒的陳述也相應(yīng)適用。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選填充有本發(fā)明制劑的顆粒、粉末或小丸的膠囊劑；由本發(fā)明制劑添加掩蔽調(diào)味劑組成的即溶顆?；蚩诜鞈覄╊w粒；以及特別是片劑或包衣片劑。本發(fā)明的劑型通常以合適的形式包裝。對(duì)于固體劑型經(jīng)常使用由塑料和/或金屬制成的推出(pushout)(泡罩)包裝。本發(fā)明還涉及通過混合(摻合)組分i)、ii)和任選iii)以形成塑性混合物而制備本發(fā)明制劑的方法。由此，為形成塑性混合物，至少兩種措施是必要的，一方面混合(摻合)各組分形成混合物，另一方面是其塑化，即將它們轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)。這些措施可對(duì)一種或多種組分或部分組分以連續(xù)、互相交錯(cuò)、交替或另外方式進(jìn)行。因此，對(duì)于向塑性狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，原則上可以在混合過程期間并行進(jìn)行，或首先混合所述混合物，然后將其轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)。在處理過程中可以形成組成不同的多種塑性混合物并且混合在一起和/或與其他組分或部分組分混合。例如，可以將一部分組分、例如賦形劑組分和/或粘合劑組分的預(yù)混物配制形成顆粒，該顆粒然后可以在添加其他組分、例如活性物質(zhì)組分下轉(zhuǎn)化為組成可以與制劑相對(duì)應(yīng)的塑性混合物。也可以首先合并所有組分，然后在混合的同時(shí)轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)或首先混合然后再轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)。塑性混合物的形成可通過熔化或在低于混合物熔點(diǎn)下通過輸入附加的機(jī)械能如捏和、混合或均化進(jìn)行。塑性混合物優(yōu)選在低于220℃的溫度下形成。塑性混合物的形成一般不由轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)或用液體或溶劑部分溶解的一種或多種組分進(jìn)行，而是主要或完全通過作用于所述組分的熱或熱/機(jī)械作用進(jìn)行，即通過熱增塑作用進(jìn)行。所述塑性混合物優(yōu)選通過擠出、特別優(yōu)選通過熔體擠出形成。塑化作用的工藝步驟可以以本身公知的方式進(jìn)行，例如EP-A-0240904、EP-A-0337256、EP-A-0358108、WO97/15290和WO97/15291所述。這些公開內(nèi)容、特別是其中有關(guān)熔體擠出的陳述在此引入作為參考。原則上，存在兩種可能的方式可在熔體擠出過程中實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)的增溶。一方面，擠出過程在高于活性物質(zhì)熔點(diǎn)且粘合劑足以塑化的高溫下進(jìn)行。在該情況下，熔化的活性物質(zhì)可以借助擠出過程中的混合和捏和而增溶于塑化的粘合劑中(方法A)。另一方面，如果活性物質(zhì)的溶解性良好，在塑化粘合劑中的增溶可無(wú)需熔化活性物質(zhì)而進(jìn)行。這種情況相當(dāng)于水溶性化合物(例如糖)在水中的溶解作用，后者也可以無(wú)需預(yù)先熔化化合物而進(jìn)行(方法B)。非諾貝特是一種具有較低熔點(diǎn)(大約80℃)的活性物質(zhì)，因此，可以預(yù)期活性物質(zhì)在依照方法A通常在高于80℃的溫度下進(jìn)行的擠出期間發(fā)生熔化。非諾貝酸的熔點(diǎn)為184℃(參見Arzneimittel-Forschung26，885-909(1976)，第887頁(yè))，遠(yuǎn)高于非諾貝特的熔點(diǎn)。因此，非諾貝酸在粘合劑中的增溶可根據(jù)方法B進(jìn)行。而且，方法B甚至對(duì)于加工非諾貝特都可能是有利的，以便避免非諾貝特在超過其熔點(diǎn)下發(fā)生任何化學(xué)降解。除了熔體擠出技術(shù)之外，存在著其他用于將活性物質(zhì)以分子分散形式包埋于粘合劑的公知技術(shù)。最常用的技術(shù)使用一種或多種活性物質(zhì)和賦形劑(粘合劑)在其中都溶解的有機(jī)溶劑。將兩種化合物(活性物質(zhì)和一種或多種粘合劑)的溶液合并，然后完全除去溶劑。該方法具有許多缺點(diǎn)，因?yàn)樾枰褂糜袡C(jī)溶劑，這在制造期間引起許多問題。這種方法雖然可行，但是根據(jù)本發(fā)明不是優(yōu)選的方法。尤其在低熔點(diǎn)化合物如非諾貝特的情況下，可將活性物質(zhì)放入燒杯中并與粘合劑一起加熱，同時(shí)攪拌整個(gè)混合物。該技術(shù)也不使用有機(jī)溶劑，但是其基于一種分批式方法，與連續(xù)方法如熔體擠出情況相同需要非常長(zhǎng)時(shí)間的攪拌和加熱。這就意味著藥物在高溫下的停留時(shí)間非常長(zhǎng)，增加了活性物質(zhì)和粘合劑兩者可能降解的危險(xiǎn)。而且，該方法通常需要通過使用例如PEG獲得的低粘度熔體。盡管是可行的，但是根據(jù)本發(fā)明該方法不是優(yōu)選的方法。在30-200℃、優(yōu)選40-170℃范圍內(nèi)，在所有組分的完全混合物中將粘合劑組分轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)應(yīng)該是可行的。因此，混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度應(yīng)該低于220℃、優(yōu)選低于180℃。如果必要，該溫度通過常規(guī)的生理可接受的塑化賦形劑降低。這種增塑劑的實(shí)例是有機(jī)、優(yōu)選不揮發(fā)化合物，例如C7-C30鏈烷醇、乙二醇、丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、三甘醇、丁二醇、戊醇如季戊四醇和己醇、聚亞烷基二醇、優(yōu)選分子量為200-1000的聚亞烷基二醇，例如聚乙二醇(例如PEG300、PEG400)、聚丙二醇和聚亞乙/亞丙基二醇；硅酮；芳族羧酸酯(例如鄰苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯二酸酯)或脂族二羧酸酯(例如己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸和酒石酸酯、特別是檸檬酸三乙酯)、脂肪酸酯如甘油一、二或三乙酸酯或二乙基磺化琥珀酸鈉。如果存在的話，增塑劑的濃度一般基于聚合物和增塑劑的總重為0.5-30重量％、優(yōu)選0.5-10重量％，并且基于擠出制劑總重為0.1-40重量％、特別是0.5-20重量％、更特別1-10重量％。它們可以在擠出期間通過泵送液體直接加入擠出機(jī)。作為替代選擇，它們可以在擠出前與制劑的一種或所有其他固體組分制粒。增塑劑的量基于聚合物和增塑劑總重有利地不超過30重量％，由此，在固體形式領(lǐng)域，形成顯示無(wú)冷流的儲(chǔ)存穩(wěn)定的制劑和劑型。因此，優(yōu)選最終制劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少40℃、優(yōu)選至少50℃。本發(fā)明方法可有利地在低于220℃且優(yōu)選低于180℃但高于室溫(25℃)、優(yōu)選高于40℃的溫度下進(jìn)行。擠出本發(fā)明制劑的優(yōu)選溫度范圍為80-180℃。該方法特別在自組分混合物的軟化點(diǎn)向上或向下延伸40℃、優(yōu)選30℃且特別優(yōu)選20℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。在某些情況下，加入組分或部分組分在溶劑中的溶液或懸液可能是有利的。特別便利的溶劑是低分子量揮發(fā)性溶劑，例如水、C1-C6單醇及其醚、C1-C6單鏈烷醇與C1-C6羧酸的酯、烷烴。另一種可以使用的溶劑是液體CO2。水溶性活性物質(zhì)可以作為水溶液使用或任選地被吸收于粘合劑組分或其部分的水溶液或懸液中。如果所用組分的液體形式是基于有機(jī)溶劑，相應(yīng)的陳述適用于可溶于上述一種溶劑的活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明使用的組分可例如因?yàn)槲鼭裥?、截留溶劑或結(jié)晶水而包含少量溶劑。塑性混合物中總?cè)軇┖績(jī)?yōu)選低于15％、特別是低于10％、特別優(yōu)選低于5％。塑性混合物優(yōu)選不加入溶劑而形成，即特別通過無(wú)溶劑熔體擠出形成。組分即活性物質(zhì)和/或粘合劑和適合時(shí)的其他賦形劑可首先混合、然后轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)并均化。這可以通過交替地操作設(shè)備如攪拌容器、攪動(dòng)器、固體混合器等來(lái)進(jìn)行。然后可以將敏感性活性物質(zhì)以非常短的停留時(shí)間混入(均化)優(yōu)選“強(qiáng)烈混合機(jī)”中的塑性相中?；钚晕镔|(zhì)可以以本身形式使用即特別以固體形式使用，或作為溶液、懸液或分散體使用。增塑、熔化和/或混合在通常用于此目的的設(shè)備中進(jìn)行。具有攪拌器的擠出機(jī)或可加熱容器、例如捏和機(jī)(如以下所述類型的那些)特別合適。還可以使用在塑料技術(shù)中用于混合的那些設(shè)備作為混合設(shè)備。合適的設(shè)備已經(jīng)例如描述于“MischenbeimHerstellenundVerarbeitenvonKunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986中。特別合適的混合設(shè)備是擠出機(jī)和動(dòng)態(tài)與靜態(tài)混合機(jī)以及攪拌容器、具有脫錠機(jī)構(gòu)的單軸攪拌機(jī)、尤其是調(diào)漿機(jī)、多軸攪拌機(jī)、尤其是PDSM混合機(jī)、固體混合機(jī)，且優(yōu)選混合/捏和反應(yīng)器(例如來(lái)自List的ORP、CRP、AP、DTB或來(lái)自Krauss-Maffei的Reactotherm或來(lái)自Buss的Ko-Kneader)、槽式混合器或密閉式混合器或轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)(例如來(lái)自IKA的Dispax)。混合和增塑工藝步驟、更確切地說(shuō)是熔化工藝步驟可以在同一設(shè)備中進(jìn)行或在兩個(gè)或多個(gè)彼此單獨(dú)操作的設(shè)備中進(jìn)行。預(yù)混物的制備可以在上述且通常特別用于制粒的混合設(shè)備中的一種中進(jìn)行。然后可將該預(yù)混物直接送入例如擠出機(jī)中，然后酌情添加其他組分一起擠出。在本發(fā)明方法中，可以使用單螺桿壓出機(jī)、齒合螺桿壓出機(jī)或多螺桿壓出機(jī)作為擠出機(jī)，尤其是同向旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機(jī)，其特別適合生產(chǎn)溶解或分散于聚合物中的藥物固體分散體(參見EP0580860A)，如果合適的話，裝配有捏和盤。如果有必要在擠出中蒸發(fā)溶劑，擠出機(jī)一般裝配蒸發(fā)部件。可以使用的擠出機(jī)的實(shí)例是那些來(lái)自Werner&Pfleiderer的ZSK系列。取決于混合設(shè)備的設(shè)計(jì)，將混合設(shè)備以常規(guī)方式連續(xù)或分批裝料。粉末組分可以以自由進(jìn)料引入，例如經(jīng)由定量加料器。塑性組合物可以由擠出機(jī)或經(jīng)由齒輪泵直接送入，如果粘度和壓力較高，其將特別有利。液體介質(zhì)可通過合適的泵單元計(jì)量加入。已經(jīng)通過混合并將聚合物組分、活性物質(zhì)和合適時(shí)的其他賦形劑轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)所獲得的混合物是高粘度或低粘度(熱塑性)漿體，因此也可以擠出?；旌衔锏牟ＡЩD(zhuǎn)變溫度有利地低于該混合物中存在的所有組分的分解溫度。對(duì)于所有用于制備常規(guī)口服劑型、特別是藥物形式的常規(guī)方法，本發(fā)明制劑適合作為塑性混合物—如果合適在冷卻或固化后—特別是作為擠出物。本發(fā)明還涉及制備基于本發(fā)明制劑的劑型的方法。因此，其中所述制劑可通過上述方法制備，并且該制劑可以酌情添加其他賦形劑而轉(zhuǎn)化為所需劑型。這可以通過使用成型工藝措施進(jìn)行，例如特別是通過擠出或熔體擠出使塑性混合物成型，和例如通過制粒、研磨、壓縮、澆模成型、注模、壓力下壓片、在壓力和加熱下壓片使塑性混合物、特別是擠出物—如果合適在冷卻或固化之后—成型。還可以通過將制劑引入合適的媒介將制劑轉(zhuǎn)化為期望的劑型。由此還可以通過加入合適的媒介將固體制劑加工為半固體或液體制劑。大量的(特別是)固體劑型可以按照此方法制備。例如，粉劑或顆粒劑可通過研磨或切碎固化或至少部分固化的塑性混合物制備，并且可以直接用于治療，或如果合適添加常規(guī)賦形劑進(jìn)—步加工成以上藥劑、特別是藥物形式、尤其是片劑。劑型優(yōu)選在塑性混合物固化之前成型，獲得可用于治療的形式，如果合適在以常規(guī)方式包衣后使用。取決于塑性混合物的粘度，固化之前的劑型成型可以以多種方式進(jìn)行，例如通過澆模成型、注模、壓縮或壓延。這通過將上述塑性混合物在依照本發(fā)明的方法中輸送到一個(gè)或多個(gè)成型步驟進(jìn)行。所述輸送可通過加壓、泵送、例如用齒輪泵或優(yōu)選用擠出機(jī)進(jìn)行。塑性混合物特別優(yōu)選在一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)擠出機(jī)內(nèi)形成，并且通過后者或下游擠出機(jī)輸送到成型步驟。已經(jīng)證實(shí)，在許多情況下在向下的斜坡上擠出和/或如果合適提供用于輸送擠出物的導(dǎo)槽是有利的，以確保安全輸送并防止擠出物破裂。根據(jù)要使用的活性物質(zhì)的數(shù)量和相容性，在本發(fā)明方法中使用多層擠出物、例如如WO96/19963所述的共擠出物也可能是有利的。多層固體劑型可特別通過共擠出制備，在這種情況下，一種或多種上述組分的多個(gè)混合物被一起輸送到擠出模具中，由此形成所需的層狀結(jié)構(gòu)。不同的粘合劑優(yōu)選用于不同層。多層劑型優(yōu)選包含兩或三層。它們可以處于開放或閉合形式、特別是開放或閉合多層片劑。如果成型通過共擠出進(jìn)行，來(lái)自各個(gè)擠出機(jī)或其他單元的混合物被送入共同的共擠出模具中并擠出。共擠出模具的形狀取決于所需劑型。合適模具的實(shí)例是那些具有平孔(flatorifice)的模具，稱作縫模；和具有圓孔橫斷面的模具。模具的設(shè)計(jì)取決于所用的制劑基質(zhì)和特別是粘合劑組分和所需劑型。第一成型步驟有利地在當(dāng)擠出物通過合適的型模、拉模板或其他?？?、例如通過分散板(breakerplate)、圓形沖模或縫膜自擠出機(jī)中脫出時(shí)進(jìn)行。該步驟通常形成連續(xù)的擠出物，優(yōu)選具有恒定的橫截面，例如呈帶狀或股狀，優(yōu)選具有圓形、橢圓、滾圓(rounded)或扁平且寬的橫截面。合適的擠出物的下游成型步驟為例如冷切，即在至少部分固化后切斷或切碎擠出物；熱切，即在仍處于塑性狀態(tài)的同時(shí)切斷或切碎擠出物，或用鉗裝置夾斷仍然塑性的擠出物。使用熱切或冷切能夠獲得例如顆粒(熱或冷制粒)或丸劑。熱制粒一般形成直徑0.5-3mm的劑型(丸)，而冷制粒通常導(dǎo)致長(zhǎng)徑比1-10且直徑0.5-10mm的圓柱產(chǎn)物。按照該方法不僅可以生產(chǎn)單層劑型而且使用共擠出可以生產(chǎn)開放或閉合多層劑型，例如橢圓型片劑、錠劑和丸劑?？赏ㄟ^常規(guī)方法在下游處理步驟中將劑型包衣。適合用于薄膜包衣的材料是所述作為腸溶性粘合劑的聚合物。隨后可進(jìn)行進(jìn)一步成型步驟，例如使用如DE-A-19629753所述的成圓裝置對(duì)通過熱切或冷切獲得的丸劑進(jìn)行成圓處理。特別優(yōu)選所有成型步驟均在仍然塑性混合物或仍然塑性擠出物上進(jìn)行。除熱切以及適合時(shí)的后續(xù)成圓之外，特別合適的方法還有其中將塑性混合物在模制壓延機(jī)中成型為劑型的方法。這通過將仍然塑性的混合物或仍然塑性的擠出物輸送到模制壓延機(jī)中進(jìn)行。合適的模制壓延機(jī)一般具有用于成型的模制輥和/或帶，其中模制輥中的至少一個(gè)和/或帶中的至少一個(gè)具有凹陷以容納并成型塑性混合物。優(yōu)選使用模制輥反向旋轉(zhuǎn)的模制壓延機(jī)，其中模制輥中至少一個(gè)在其表面具有凹陷以容納并成型塑性混合物。合適的模制壓延機(jī)和包含模制輥的裝置概括公開于例如EP-A-0240904、EP-A-0240906和WO96/19962，并且合適的帶和包含帶的裝置概括公開于例如EP-A-0358105中，這些明確在此引入作為參考。仍然塑性的混合物或仍然塑性的擠出物的成型優(yōu)選在熔體溫度低于220℃、特別優(yōu)選低于180℃且非常特別優(yōu)選低于150℃下進(jìn)行，例如在形成塑性混合物必需的溫度范圍或較低溫度下。如果成型在較低溫度下進(jìn)行，其優(yōu)選在比形成塑性混合物中達(dá)到的最高溫度低5-70℃、優(yōu)選10-50℃且特別優(yōu)選15-40℃但優(yōu)選高于該塑性混合物固化溫度的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選通過上述方法之一可獲得的制劑和劑型。將本發(fā)明制劑、適合時(shí)作為劑型并由此將有效量的活性物質(zhì)施用于要治療的個(gè)體、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、特別是人、農(nóng)用或家養(yǎng)動(dòng)物。該治療是否適用與采取何種形式取決于個(gè)體情況并且可以進(jìn)行醫(yī)療評(píng)估(診斷)，所述醫(yī)療評(píng)估包括所存在的體征、癥狀和/或機(jī)能障礙，發(fā)生某些體征、癥狀和/或機(jī)能障礙的危險(xiǎn)以及其他因素。本發(fā)明制劑一般與其他產(chǎn)品一起或交替施用，采用的方式使得待治療個(gè)體每日經(jīng)口服施用約50mg-250mg日劑量的非諾貝特。本發(fā)明制劑和劑型主要用于制藥、例如在藥學(xué)領(lǐng)域作為脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。術(shù)語(yǔ)“烷基、烷氧基等”包括直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基，如果沒有另外指明，優(yōu)選具有1-18、尤其1-12和特別優(yōu)選1-6個(gè)碳原子；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括單環(huán)或雙環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，如果沒有另外指明，優(yōu)選具有3-9、尤其3-7和特別優(yōu)選5或6個(gè)碳原子?！胺蓟眱?yōu)選是萘基且尤其是苯基?！半s環(huán)基”特別是5-或6-元雜環(huán)基，其可以是芳族或非芳族(脂族)單或雙環(huán)和/或苯并稠合環(huán)。所述非芳族基團(tuán)包括含氮雜環(huán)基，如哌啶基和哌嗪基。這些還包括包含兩個(gè)或多個(gè)不同雜原子的雜環(huán)基，如嗎啉基。本發(fā)明現(xiàn)將通過實(shí)施例闡述，但是并不受限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1將非諾貝特(120g，相當(dāng)于15％w/w)、HP55S(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，ShinEtsu，672g，相當(dāng)于84％w/w)和膠態(tài)二氧化硅(Aerosil200，8g，相當(dāng)于1％w/w)在湍流混合器中混合4分鐘。然后，將該粉末混合物以1.0kg/h的進(jìn)料速率、在165℃熔體溫度下于雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)擠出。厚度大約1.0cm的澄清、透明繩狀熔體被擠出。該材料通過在兩個(gè)同向旋轉(zhuǎn)的輥之間壓延而直接形成片劑(橢圓形)。通過該方法獲得片重約550mg的高硬度澄清、透明片劑。實(shí)施例2將實(shí)施例1的片劑在實(shí)驗(yàn)室磨機(jī)內(nèi)研磨，然后通過DSC在20和250℃之間對(duì)所得粉末進(jìn)行分析(MettlerToledoDSC-820；8.45mg，于封閉盤中，10K/分鐘)。沒有觀察到吸熱熔化峰，說(shuō)明非諾貝特以非晶體形式存在于聚合物骨架中。實(shí)施例3對(duì)研磨實(shí)施例2的片劑獲得的粉末進(jìn)行WAXS(廣角X-射線散射；BrukerAXSD-5005)分析。在WAXS中未見明顯的峰，說(shuō)明該制劑中不存在晶體非諾貝特。實(shí)施例4按照歐洲藥典中對(duì)fenobibratum所述的方法、通過HPLC對(duì)實(shí)施例1片劑的可能的藥物降解進(jìn)行分析。兩種根據(jù)USP已知的雜質(zhì)量如下雜質(zhì)A＝0.067％，雜質(zhì)B＝0.071％。雖然擠出在遠(yuǎn)高于非諾貝特熔點(diǎn)(大約80℃)的溫度(165℃)下進(jìn)行，但僅有非常少量發(fā)生降解。實(shí)施例5依照美國(guó)藥典漿法、在37℃下于900ml十二烷基硫酸鈉水溶液(SDS，0.05mol/l)中以75rpm的轉(zhuǎn)速測(cè)量實(shí)施例1片劑的藥物溶出。在該介質(zhì)中，非諾貝特從所述片劑中的溶出極其緩慢。甚至在90分鐘后，僅有約1％非諾貝特被釋放。實(shí)施例6將實(shí)施例2的研磨的片劑材料進(jìn)行篩分(63＜x＜500微米)。用包含篩分材料(555mg/膠囊)以及甘露糖醇(75mg/膠囊)和Aerosil200(5.55mg/膠囊)的粉末混合物填充硬明膠膠囊(規(guī)格00，平均膠囊總重740mg)。這些膠囊包含83.25mg非諾貝特。實(shí)施例7通過美國(guó)藥典漿法、依照實(shí)施例5在0.05mol/lSDS溶液中對(duì)實(shí)施例6膠囊的藥物溶出進(jìn)行分析。與未研磨的片劑相比，非諾貝特的釋放顯示較快，但是仍然較慢(90分鐘后溶出16％)。實(shí)施例8依照美國(guó)藥典漿法、在37℃下于900ml另外包含十二烷基硫酸鈉(SDS，0.05mol/l)的磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中以75rpm的轉(zhuǎn)速分析實(shí)施例6膠囊的藥物溶出。在該pH下，溶出顯著快于未經(jīng)緩沖的含水介質(zhì)(在90分鐘后溶出91％)。實(shí)施例9依照實(shí)施例8進(jìn)行溶出分析，但是使用pH7.2的磷酸鹽緩沖液與0.05mol/lSDS。90分鐘后藥物溶出接近100％。實(shí)施例10在狗模型中對(duì)實(shí)施例6膠囊就生物利用率進(jìn)行試驗(yàn)(該研究中使用n＝4只狗，禁食)。市售產(chǎn)品(Tricor膠囊，67mg非諾貝特/膠囊)用作參比。非諾貝酸的血漿濃度通過HPLC-MS確定。結(jié)果顯示，與Tricor膠囊相比，本發(fā)明制劑的生物利用率顯著提高(AUC大約提高到4倍)。實(shí)施例11將非諾貝特(150g，相當(dāng)于15％w/w)、HP50(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，ShinEtsu，215g，相當(dāng)于21.5％w/w)、PVP(KollidonK25，BASF，625g，相當(dāng)于62.5％w/s)和膠態(tài)二氧化硅(Aerosil200，10g，相當(dāng)于1％w/w)在湍流混合器內(nèi)混合4分鐘。然后，將該粉末混合物以1.4kg/h的進(jìn)料速率在149℃熔體溫度下于雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)擠出。厚度大約1.0cm的澄清、透明繩狀熔體被擠出。將該材料通過在兩個(gè)同向旋轉(zhuǎn)的輥之間壓延而直接形成片劑(橢圓形)。通過該方法，獲得片重約550mg的不透明、半透明片劑。實(shí)施例12將非諾貝特(150g，相當(dāng)于15％w/w)、HP50(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，ShinEtsu，190g，相當(dāng)于19％w/w)、PVP(KollidonK25，BASF，600g，相當(dāng)于60％w/w)、聚氧乙基化的油酸甘油酯(LabrafiiM1944CS，Gattefossee，50g，相當(dāng)于5％w/w)和膠態(tài)二氧化硅(Aerosil200，10g，相當(dāng)于1％w/w)在湍流混合器內(nèi)混合4分鐘。在擠出前將液體化合物(LabrafilM1944CS)用PVP制粒。然后將包括所有成分的粉末混合物以2.0kg/h的進(jìn)料速率在145℃熔體溫度下于雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)中擠出。厚度大約1.0cm的澄清、透明繩狀熔體被擠出。將該材料通過在兩個(gè)同向旋轉(zhuǎn)的輥之間壓延而直接形成片劑(橢圓形)。通過該方法，獲得片重約550mg的高硬度不透明、半透明片劑。實(shí)施例13將非諾貝酸(120g，相當(dāng)于15％w/w)、HP55(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，ShinEtsu，672g，相當(dāng)于85％w/w)和膠態(tài)二氧化硅(Aerosil200，8g，相當(dāng)于1％w/w)按照實(shí)施例1所述混合并擠出。獲得包含藥物的澄清熔體。得到片重約550mg(相當(dāng)于每片82.5mg非諾貝酸)具有高硬度的透明片劑。實(shí)施例14依照實(shí)施例2和3，對(duì)實(shí)施例13的擠出熔體樣品中藥物的結(jié)晶度進(jìn)行DSC和WAXS分析。DSC和WAXS都沒有檢測(cè)到結(jié)晶藥物材料。實(shí)施例15依照實(shí)施例6制備包含實(shí)施例13熔體擠出物的研磨擠出物(63＜x＜500微米)的硬明膠膠囊。這些膠囊包含相當(dāng)于83.53mg非諾貝特(f＝1.132)的73.79mg非諾貝酸(平均)、413.23mgHP66(平均)、134.63mg甘露糖醇(平均)和11.57mgAerosil200(平均)。這些膠囊的總重為747.1mg(平均)。實(shí)施例16就狗模型中的生物利用度而言，與實(shí)施例6的膠囊制劑(其中包含非諾貝特)比較，檢測(cè)實(shí)施例15的膠囊制劑(含非諾貝酸)的生物利用度。含非諾貝酸的膠囊(實(shí)施例15)的生物利用度顯示較含非諾貝特膠囊制劑(實(shí)施例6)的生物利用率高一倍。權(quán)利要求1.一種制劑，其包含i)非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物以及任選的其他活性物質(zhì)；ii)包含至少一種腸溶性粘合劑的粘合劑組分；以及任選iii)其他生理可接受的賦形劑。2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中生理可接受的非諾貝酸衍生物是非諾貝特。3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物為分子分散體的形式。4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中腸溶性粘合劑是腸溶性聚合物。5.如權(quán)利要求4所述的制劑，其中腸溶性聚合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯和羧甲基纖維素鈉。6.如權(quán)利要求4所述的制劑，其中的腸溶性聚合物選自基于(甲基)丙烯酸和至少一種(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。7.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中的(甲基)丙烯酸烷基酯是甲基丙烯酸甲酯。8.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中共聚物的游離羧基與酯化羧基的比例為約2∶1-1∶3。9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述比例為約1∶1。10.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑包含i)5-60重量％、優(yōu)選7-40重量％且尤其10-30重量％的活性物質(zhì)組分；ii)20-95重量％、優(yōu)選30-90重量％且尤其40-85重量％的粘合劑組分；iii)0-75重量％、優(yōu)選1-60重量％且尤其5-40重量％的其他生理可接受的賦形劑。11.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的腸溶性粘合劑優(yōu)選構(gòu)成粘合劑組分(ii)的5-95重量％、更優(yōu)選10-70重量％且尤其30-60重量％。12.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中活性物質(zhì)組分(i)相對(duì)于粘合劑組分(ii)的含量為1-50重量％、優(yōu)選10-40重量％且尤其20-30重量％。13.如權(quán)利要求1所述的制劑，其包含i)非諾貝酸或非諾貝特；ii)至少一種選自腸溶性聚合物的粘合劑；和任選iii)其他生理可接受的賦形劑、尤其流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如高分散硅膠。14.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，該制劑可通過對(duì)包含非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物、粘合劑和任選其他活性物質(zhì)和/或其他生理可接受賦形劑的混合物進(jìn)行熔體擠壓而獲得。15.一種口服施用非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的方法，包括將如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的制劑任選添加其他賦形劑作為劑型施用。16.包含如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述制劑的劑型。全文摘要本發(fā)明描述了一種制劑，其包含i)非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物以及任選的其他活性物質(zhì)，ii)包含至少一種腸溶性粘合劑的粘合劑組分，以及任選iii)其他生理可接受的賦形劑。在這些制劑中，非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物優(yōu)選為分子分散體的形式。本發(fā)明還描述了一種用于制備、特別是通過熔體擠出制備所述制劑的有利方法以及該制劑用于口服施用非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的用途。文檔編號(hào)A61K31/216GK1726024SQ200380106526公開日2006年1月25日申請(qǐng)日期2003年12月16日優(yōu)先權(quán)日2002年12月17日發(fā)明者J·羅森波格,M·德根哈特,J·布賴滕巴赫,T·L·賴蘭,K·C·馬什申請(qǐng)人:阿伯特有限及兩合公司