專利名稱：：包含非諾貝酸和/或其鹽的口服藥物制劑的制作方法包含非諾貝酸和/或其鹽的口服藥物制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及固體劑型，其包含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種。發(fā)明背景2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸，1-曱基乙基酯，也稱作"非諾貝特"，屬于氯貝特家族，是一種調(diào)血脂劑。非諾貝特在例如U.S.3,907,792，4,895,726,6,074,670和6,277,405中進(jìn)行了描述。非諾貝特在商業(yè)上可以是很多不同的制劑，用于治療成人內(nèi)源性高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。非諾貝特的活性代謝產(chǎn)物是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，其也稱作非諾貝酸。一種與氯貝特，例如非諾貝特有關(guān)的攻擊是這些化合物是疏水性的，并且難溶于水。因此，這些化合物的生物利用度(即，它們?cè)谙乐械奈?比較低。由于疏水性質(zhì)和非諾貝特在水中的難溶性，在患者攝取食物后非諾貝特在患者的消化道中的吸收增加(當(dāng)與患者在禁食條件下攝取非諾貝特相比)。當(dāng)比較非諾貝特在進(jìn)食和禁食條件下的生物利用度時(shí)，食物效應(yīng)是不希望的。此外，患者的順應(yīng)性是具有食物效應(yīng)的藥物的一個(gè)問題，因?yàn)榛颊弑仨毻鹊厥┯盟幬锖蛿z取食物。近來(lái)，已經(jīng)使用復(fù)合技術(shù)來(lái)克服與非諾貝特有關(guān)的食物效應(yīng)問題。與非諾貝特相反，非諾貝酸在小腸區(qū)有較高的溶解度。但是，溶解度的增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致與控制非諾貝酸，非諾貝酸的鹽或緩沖的非諾貝酸有關(guān)的問題(例如，Cmax超出了包含非諾貝特的參照藥物組合物可接受的(認(rèn)可)的范圍)。例如在美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0148594中描述了包含無(wú)定形非諾貝酸的立即釋放劑型。如本文所報(bào)導(dǎo)，當(dāng)施用于患者時(shí)，包含無(wú)定形非諾貝酸的制劑顯示了相當(dāng)于所述公開申請(qǐng)的實(shí)施例6所述的包含非諾貝特的膠嚢兩倍的生物利用度。因此，考慮到上述溶解度的不同，即，不能用非諾貝酸簡(jiǎn)單地替換該劑型中的非諾貝特。因此，本領(lǐng)域需要包含非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和/或緩沖的非諾貝酸的固體劑型，其中以這樣的方法控制非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和/或非諾貝酸的緩沖物的釋放，以使得當(dāng)給患者施用所述固體劑型時(shí)，所述固體劑型的C隨不超過(guò)包含非諾貝特的參照藥物組合物的CmaJ々125%。當(dāng)所述固體劑型的C隨不超過(guò)參照藥物組合物的CmaJ々125%時(shí)，期望所述固體劑型將會(huì)提供與參照藥物組合物相當(dāng)?shù)陌踩?。處于效力方面的原因，本領(lǐng)域也需要非諾貝酸，非諾貝酸的鹽和/或非諾貝酸的緩沖物的固體劑型，其顯示了與參照藥物組合物的AUC類似的AUC。此外，本領(lǐng)域需要非諾貝酸，非諾貝酸的鹽和/或緩沖的非諾貝酸的固體劑型，當(dāng)在進(jìn)食或禁食條件下施用于患者時(shí)沒有顯著的食物效應(yīng)。該固體劑型通過(guò)給予患者柔性以在進(jìn)食或禁食條件下服用所述固體劑型來(lái)改善患者的順應(yīng)性。但是，發(fā)展這些固體劑型的時(shí)間和資源是足夠的。需要在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型和/或人類患者中試驗(yàn)該固體劑型。在該試驗(yàn)中，該固體劑型不能達(dá)到適當(dāng)?shù)腃,和/或AUC,需要隨后進(jìn)行一輪體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)。因此，如果一個(gè)或多個(gè)模型可以描述相互關(guān)系并提供固體劑型的體外性質(zhì)和體內(nèi)應(yīng)答(例如食物效應(yīng)、生物等效和C腿)之間的關(guān)系，那么對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員就是有用的。這些模型將會(huì)減少發(fā)展出這些固體劑型所需的時(shí)間和資源的量。此外，這些模型可以提供一種發(fā)展和篩選固體模型的指導(dǎo)的程序。發(fā)明簡(jiǎn)述在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在三十P0)分鐘小于或等于70%;(b)在三十pO)分鐘至少0.9%和在三十(30)分鐘小于或等于70%;(c)在六十(60)分鐘小于或等于80%;(d)在六十(60)分鐘至少7.0%和在六十(60)分鐘小于或等于80%;(e)在三十(30)分鐘至少0.9%并小于或等于70%和在六十(60)分鐘至少7.0%并小于或等于80%;(f)在九十(90)分鐘小于或等于90%;或(g)在三十(30)分鐘至少0.9%并小于或等于70%,在六十(60)分鐘至少7.0%并小于或等于80。/。和小在九十(卯)分鐘于或等于90%。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(g))顯示了不超過(guò)參照藥物組合物的C隨的1"。/q的cmax。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(g))的C咖x是(l)小于參照藥物組合物的Cmax;(2)參照藥物組合物的C薩的至少125%;(3)參照藥物組合物的C^x的至少1250%;(4)參照藥物組合物的C,的至少115%;(5)參照藥物組合物的C隱的至少110%;(6)參照藥物組合物的Cmax的至少105%;(7)參照藥物組合物的Cmax的至少100%;(8)參照藥物組合物的C隨的至少95%;(9)參照藥物組合物的Cmax的至少90%;(10)參照藥物組合物的C隨的至少85%;或(ll)參照藥物組合物的C,x的至少800/0。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(g))的AUC是(l)參照藥物組合物的AUC的至少65%;(2)參照藥物組合物的AUC的至少70%;(3)參照藥物組合物的AUC的至少75%;(4)參照藥物組合物的AUC的至少80%;(5)參照藥物組合物的AUC的至少85%;(6)參照藥物組合物的AUC的至少90%;(7)參照藥物組合物的AUC的至少95%;(8)參照藥物組合物的AUC的至少100%;(9)參照藥物組合物的AUC的至少105%;(10)參照藥物組合物的AUC的至少110%;(11)參照藥物組合物的AUC的至少115%;(12)參照藥物組合物的AUC的至少120%;或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在0.5小時(shí)是至少15.0%并小于或等于57.0%;(b)在一(l)小時(shí)是至少40.0%并小于或等于70.0%;或(c)在0.5小時(shí)是至少15.0%并小于或等于57.0%和在一(1)小時(shí)是至少40.0%并小于或等于70.0%,進(jìn)一步地所述固體劑型的溶解性質(zhì)與時(shí)間的平方#>相關(guān)。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型是(l)參照藥物組合物的AUC的至少65%;(2)參照藥物組合物的AUC的至少70%;(3)參照藥物組合物的AUC的至少75%;(4)參照藥物組合物的AUC的至少80%;(5)參照藥物組合物的AUC的至少85%;(6)參照藥物組合物的AUC的至少90%;(7)參照藥物組合物的AUC的至少95%;(8)參照藥物組合物的AUC的至少100%;(9)參照藥物組合物的AUC的至少105%;(10)參照藥物組合物的AUC的至少110%;(11)參照藥物組合物的AUC的至少115%;(12)參照藥物組合物的AUC的至少120%;或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型的AUC是(l)參照藥物組合物的AUC的至少65%;(2)參照藥物組合物的AUC的至少70%;(3)參照藥物組合物的AUC的至少75%;(4)參照藥物組合物的AUC的至少80%;(5)參照藥物組合物的AUC的至少85%;(6)參照藥物組合物的AUC的至少90%;(7)參照藥物組合物的AUC的至少95%;(8)參照藥物組合物的AUC的至少100%;(9)參照藥物組合物的AUC的至少105%;(10)參照藥物組合物的AUC的至少110%;(11)參照藥物組合物的AUC的至少115%;(12)參照藥物組合物的AUC的至少120%;或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在0.5小時(shí)(三十(30)分鐘)至少0.9%并小于或等于62%;(b)在一(l)小時(shí)至少7.0%并小于或等于71.0%;或(c)在0.5小時(shí)(三十(30)分鐘)至少0.9%并小于或等于62%和在一(1)小時(shí)至少7.0%并小于或等于71.0%。在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型(即，(a)-(c))顯示了不超過(guò)參照藥物組合物的C隨的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型(即(a)-(o))的C鵬是(l)小于參照藥物組合物的C麗；(2)參照藥物組合物的C鵬的至少1"%;(3)參照藥物組合物的C,的至少120%;(4)參照藥物組合物的C眼x的至少1"%;(5)參照藥物組合物的C匪的至少110%;(6)參照藥物組合物的C,麗的至少105%;(7)參照藥物組合物的Cmax的至少100%;(8)參照藥物組合物的C陋的至少95%;(9)參照藥物組合物的C麗的至少90%;(10)參照藥物組合物的C隨的至少85%;或(ll)參照藥物組合物的CmaxW至少80%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即，(a)-(c))的AUC是(l)參照藥物組合物的AUC的至少65%;(2)參照藥物組合物的AUC的至少70%;(3)參照藥物組合物的AUC的至少75%;(4)參照藥物組合物的AUC的至少80%;(5)參照藥物組合物的AUC的至少85%;(6)參照藥物組合物的AUC的至少90%;(7)參照藥物組合物的AUC的至少95°/。；(8)參照藥物組合物的AUC的至少100%;(9)參照藥物組合物的AUC的至少105%;(10)參照藥物組合物的AUC的至少110%;(11)參照藥物組合物的AUC的至少115%;(12)參照藥物組合物的AUC的至少120%;或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在一(l)小時(shí)是至少7.0%;(b)在兩(2)小時(shí)是至少16.0%;(c)在三(3)小時(shí)是至少24.0%;(d)在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少28.0%;(e)在四(4)小時(shí)是至少29.0%;(f)在一(l)小時(shí)是至少7.0%和在兩(2)小時(shí)是至少16.0%;(g)在一(l)小時(shí)是至少7.0%,在兩(2)小時(shí)是至少16.0%和在三(3)小時(shí)是至少24.0%;(h)在一(l)小時(shí)是至少7.0%,在兩(2)小時(shí)是至少16.0%,在三(3)小時(shí)是至少24.0%和在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少28.0%;(i)在一(l)小時(shí)是至少7.0%，在兩(2)小時(shí)是至少16.0%,在三(3)小時(shí)是至少24.0%,在三個(gè)半(3.》小時(shí)是至少28.0%和在四(4)小時(shí)是至少29.0%;(j)在一(l)小時(shí)是小于或等于41.0%;(k)在兩(2)小時(shí)是小于或等于79.0%;(1)在一(l)小時(shí)是小于或等于41.0%和在兩(2)小時(shí)是小于或等于79.0%;(m)在一(l)小時(shí)是7.0%到41.0%;(n)在兩(2)小時(shí)是16.0%到79.0%;或(o)在一(l)小時(shí)是7.0%到41.0%和在兩(2)小時(shí)是16.0%到79.0%。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即，(a)-(o))顯示的Cmax不超過(guò)參照藥物組合物的C隨的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(o》的Cmax是(l)小于參照藥物組合物的C隱；(2)參照藥物組合物的C臓的至少1"%;(3)參照藥物組合物的C隨的至少120%;(4)參照藥物組合物的C,的至少115%;(5)參照藥物組合物的C隨的至少110%;(6)參照藥物組合物的CmaxW至少105%;(7)參照藥物組合物的Cmax的至少100%;(8)參照藥物組合物的C腿的至少95%;(9)參照藥物組合物的C鵬的至少90%;(10)參照藥物組合物的C臓的至少85%;或(ll)參照藥物組合物的CmaJ々至少80%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即，(a)-(o))的AUC是(l)參照藥物組合物的AUC的至少65%;(2)參照藥物組合物的AUC的至少70%;(3)參照藥物組合物的AUC的至少75%;(4)參照藥物組合物的AUC的至少80%;(5)參照藥物組合物的AUC的至少85%;(6)參照藥物組合物的AUC的至少90%;(7)參照藥物組合物的AUC的至少95%;(8)參照藥物組合物的AUC的至少100%;(9)參照藥物組合物的AUC的至少105%;(10)參照藥物組合物的AUC的至少110%;(11)參照藥物組合物的AUC的至少115%;(12)參照藥物組合物的AUC的至少120%;或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在一(l)小時(shí)是至少9.0%;(b)在兩(2)小時(shí)是至少21.0%;(c)在三(3)小時(shí)是至少34.0%;(d)在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少39.0%;(e)在四(4)小時(shí)是至少44.0%;(f)在一(l)小時(shí)是至少7.0%和在兩(2)小時(shí)是至少21.0%;(g)在一(l)小時(shí)是至少9.0%，在兩(2)小時(shí)是至少21,0%和在三(3)小時(shí)是至少34.0%;(h)在一(l)小時(shí)是至少9.0%,在兩(2)小時(shí)是至少21.0%,在三(3)小時(shí)是至少34.0%和在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少39.0%;(i)在一(l)小時(shí)是至少9.0%,在兩("小時(shí)是至少21.0%,在三(3)小時(shí)是至少34.0%,在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少39.0%和在四(4)小時(shí)是至少44.0%;(j)在一(l)小時(shí)是9.0%到41.0%;(k)在兩(2)小時(shí)是21.0%到79.0%;或(l)在一(l)小時(shí)是9.0%到41.0%和在兩(2)小時(shí)是21.0%到79.0%。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(o))顯示的Cmax不超過(guò)參照藥物組合物的Cm肌的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(o))的(:_是(1)小于a參照藥物組合物的C隨；(2)參照藥物組合物的C隨的至少1"%;(3)參照藥物組合物的C醒的至少120%;(4)參照藥物組合物的C^x的至少115%;(5)參照藥物組合物的C隨的至少110%;(6)參照藥物組合物的Cmax的至少105%;(7)參照藥物組合物的<^肌的至少100%;(8)參照藥物組合物的C麗的至少95%;(9)參照藥物組合物的C腦x的至少90%;(10)參照藥物組合物的C^x的至少85%;或(ll)參照藥物組合物的C眼x的至少800/。。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即，(a)-(o))的AUC是(l)參照藥物組合物的AUC的至少65%;(2)參照藥物組合物的AUC的至少70%;(3)參照藥物組合物的AUC的至少75%;(4)參照藥物組合物的AUC的至少80%;(5)參照藥物組合物的AUC的至少85%;(6)參照藥物組合物的AUC的至少90%;(7)參照藥物組合物的AUC的至少95%;(8)參照藥物組合物的AUC的至少100%;(9)參照藥物組合物的AUC的至少105%;(10)參照藥物組合物的AUC的至少110%;(11)參照藥物組合物的AUC的至少115%;(l2)參照藥物組合物的AUC的至少120%;或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型在雙重pH的體外溶出和單一pH的體外溶出中顯示出(a)-10.0到17.0;(b)-10.0到9.0;或(c)-10.0到2.0的差異；進(jìn)一步地，其中在兩(2)小時(shí)分別確定在雙重pH和單一pH下的所述溶出。當(dāng)與禁食狀態(tài)下給患者口服的所述劑型的AUC比較時(shí)，在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服時(shí)，上述固體劑型的AUC沒有顯著不同。此外，進(jìn)食狀態(tài)下所述劑型的AUC除以禁食狀態(tài)下所述劑型的AUC是(a)0.7到1.43;或(b)0.80到1.25。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的Cmax不超過(guò)參照藥物組合物的C腿的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型的C隱是(l)小于參照藥物組合物的Cmax;(2)參照藥物組合物的Cmax的至少125°/。；(3)參照藥物組合物的Cmax的至少120%;(4)參照藥物組合物的C臓的至少115%;(5)參照藥物組合物的C,的至少110%;(6)參照藥物組合物的Cmax的至少105%;(7)參照藥物組合物的C,的至少100%;(8)參照藥物組合物的C隨的至少95%;(9)參照藥物組合物的C隱的至少90%;(10)參照藥物組合物的C咖x的至少85%;或(ll)參照藥物組合物的C鵬的至少80%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型具有的預(yù)測(cè)的相對(duì)Cmax是(a)-0.2到+0.8;或(b)-0.2到+0.2。當(dāng)與禁食狀態(tài)下給患者口服的所述劑型的AUC比較時(shí)，在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服時(shí)，上述固體劑型的AUC沒有顯著不同。此外，進(jìn)食狀態(tài)下所述劑型的AUC除以禁食狀態(tài)下所述劑型的AUC是(a)0.7到1.43;或(b)0.80到1.25。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的(^肌不超過(guò)參照藥物組合物的C,的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型的C脂x是(l)小于參照藥物組合物的Cmax;(2)參照藥物組合物的C隨的至少125%;(3)參照藥物組合物的C隨的至少120%;(4)參照藥物組合物的C肌x的至少115%;(5)參照藥物組合物的C歸x的至少110%;(6)參照藥物組合物的C,的至少105%;(7)參照藥物組合物的C則x的至少100%;(8)參照藥物組合物的Cmax的至少95%;(9)參照藥物組合物的C鵬的至少90%;(10)參照藥物組合物的C隱的至少85%;或(ll)參照藥物組合物的C郵x的至少80%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及新的包含至少一種活性劑的藥物制劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽、緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一種。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含至少一種活性劑的新的改變釋放的口服藥物制劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽、緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一種。任選地，所述劑型可以包含至少一種控速劑，至少一種包衣，或至少一種控速劑和至少一種包衣的任意組合。在一個(gè)進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明的改變釋放的口服藥物組合物可以包含至少一個(gè)芯。本發(fā)明的制劑的芯可以包含至少一種活性劑。例如，該芯可以包含2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種。可替代地，該芯可以包含至少一種2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物。任選地，該芯也可以包含至少一種控速劑?？梢杂弥辽僖环N非控速層、至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被上述芯?？商娲?，可以用非控速層包圍或包被該芯?？商娲?，可以用控速劑包圍或包被該芯?？梢杂梅强厮賹?、腸溶衣或非控速劑和腸溶衣的組合。在另一個(gè)方面，該芯可以包含惰性基質(zhì)?？梢杂?-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽、緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的混合物中的至少一種包被該惰性基質(zhì)?？梢杂弥辽僖环N非控速層、至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被該包被的基質(zhì)。例如，可以通過(guò)腸溶衣包被該芯。可替代地，可以用非控速層包圍或包被該基質(zhì)。任選地，可以用至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被該非控速層?？商娲?，可以用控速劑包圍或包被該基質(zhì)。可以用非控速層、腸溶衣或非控速劑和腸溶衣的組合。上述改變釋放的制劑可以包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。適合在本發(fā)明的制劑中使用的任何藥學(xué)可接受的賦形劑可以使用或包括，例如但不限于，填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、增溶劑、懸浮劑、甜味和/或調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、發(fā)泡劑、表面活性劑、保濕劑、緩溶劑及其組合?？梢栽诎钚詣┑幕旌衔锘虬鼑钚詣┑陌?膜)中使用至少一種控速劑。當(dāng)用作包含活性劑的混合物時(shí)，在本發(fā)明的制劑中使用的控速劑可以是親水性試劑，疏水性試劑或其組合。此外，本發(fā)明的控速劑可以任選地包括藥學(xué)可接受的賦形劑，其中該賦形劑可以有助于調(diào)節(jié)親水和/或疏水性試劑的親水性和/或疏水性?？梢允褂玫挠H水性試劑的例子包括但不限于，纖維素(例如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素)、聚氧化乙烯、聚乙二醇、黃原膠、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交聯(lián)均聚物和共聚物或其組合?？梢允褂玫氖杷栽噭┌ǖ幌抻冢灮蛩蝗苄栽噭??？梢允褂玫南灥睦影ǖ幌抻?，天然和合成的蠟，例如加拿巴蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、石蠟及其組合。可以使用的水不溶性試劑包括但不限于，曱基丙烯酸銨共聚物(例如Eudragit⑧RL100和RS100)、纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、丁醋酸纖維素、丙醋酸纖維素、曱基丙烯酸酯共聚物(例如EudragitNE30D)、微晶纖維素和磷酸氫鈣及其組合。當(dāng)用作活性劑周圍的包衣(膜)時(shí)，該控速劑包括但不限于，乙基纖維素(例如Surelease⑧和AquacoatECD)、曱基丙烯酸銨共聚物(例如EudragitRL30D和RS30D)和甲基丙烯酸酯共聚物(例如EudragitNE30D)。如上所述，本發(fā)明的制劑可以包含一個(gè)或多個(gè)非控速層、膜或包衣。該試劑中的非控速層的位置并不是關(guān)鍵性的。例如，非控速層可以存在于至少一個(gè)芯和腸溶衣或控速劑之間?？商娲?，該非控速層可以包圍或包被腸溶衣或控速劑。該非控速層可以是由一種或多種聚合物，及本領(lǐng)域已知的其他成分構(gòu)成，例如但不限于，增塑劑、色素/遮光劑等等?？梢允褂玫木酆衔锏睦影ǖ幌抻?，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇和聚乙二醇?？梢允褂玫脑鏊軇┑睦影ǖ幌抻?，聚乙二醇、甘油、三醋汀、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯和礦物油?？梢允褂玫纳?遮光劑的例子包括但不限于，水溶性染料、色素和天然產(chǎn)物。同樣，如上所述，本發(fā)明的制劑也可以包括至少一個(gè)腸溶衣?？梢栽诒景l(fā)明中使用的任意腸溶衣包括但不限于曱基丙烯酸和曱基丙烯酸酯共聚物的溶液或分散液、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基曱基纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸共聚物、偏苯三曱酸醋酸纖維素、蟲層。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定包衣的厚度，但是該包衣必須足以在胃的酸性環(huán)境中保護(hù)該制劑。本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包含2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸以外的活性劑。在該制劑內(nèi)這些其他試劑的位置并不是關(guān)鍵性的?？商娲?，本發(fā)明的制劑可以與包含一種或多種2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和/或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸以外的一種或多種分離的劑型聯(lián)合施用。可以使用的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的其他試劑的例子包括但不限于脂調(diào)節(jié)劑(阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、氯貝酸、煙酸/煙堿酸、torcetrapib、奧來(lái)替酚、-3酸乙基酯、考來(lái)維侖、考來(lái)烯胺、依澤替米貝、MD-0727、吉非貝齊或普羅布考)；抗高血壓劑(例如，但不限于，氨氯地平、貝那普利、貝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡維地洛、達(dá)羅地平、地爾硫萆、二氮噪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、胍那芐、伊洛前列素、依貝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、賴諾普利、氯沙坦、米諾地爾、萘必洛爾、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奧馬曲拉、酚千明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地爾、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉貝洛爾、纈沙坦、氨苯蝶啶、美托洛爾、甲基多巴、雷米普利、奧美沙坦、p塞嗎洛爾、維拉帕米、可樂定、納多洛爾、bendromethiazide、托塞米、氫氯噻。秦、螺內(nèi)酯、培哚普利、肼屈嗪、倍他洛爾、呋塞米、噴布洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、吲噠帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或纈沙坦)；抗糖尿病劑(例如，但不限于，阿卡波糖、口服胰島素、醋酸己脲、氯磺丙脲、環(huán)格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、glymepiride、米格列醇、吡格列酮、那格列奈、匹馬吉定、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、曱苯磺丁脲、氨苯蝶啶或曲格列酮)；減肥劑(例如但不限于，芬特明、苯曱曲秦、芐非他明、安非拉酮、西布曲明、奧利司他或利莫那班)；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑(例如但不限于，安潑那韋、替拉那韋、拉米夫定、茚地那韋、恩曲他濱、阿巴卡韋、恩夫韋地、沙奎那韋、洛匹那韋、利托那韋、福沙那韋、曱磺酸地拉夫定、齊多夫定、阿扎那韋、依法韋侖、替諾夫韋、恩曲他濱、去羥肌苷、奈非那韋、奈韋拉平或司他夫定)；抗血小板劑(例如但不限于，阿司匹林、西洛他唑或己酮可可》成)；或維生素、礦物質(zhì)或維生素和礦物質(zhì)的組合(例如，但不限于，葉酸、鉤或鐵)。附圖簡(jiǎn)述附圖1顯示的是在0.5,1.0和2.0小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)體外溶出差異中體內(nèi)C,x食物效應(yīng)的預(yù)測(cè)。附圖2顯示的是在2小時(shí)的體外溶出差異中體內(nèi)C,食物效應(yīng)的預(yù)測(cè)。附圖3顯示的是使用單一pH法測(cè)定制劑l-13的溶出性質(zhì)。附圖4顯示的是使用雙重pH法測(cè)定制劑l-13的溶出性質(zhì)。發(fā)明詳述I.航在本說(shuō)明書和附屬的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式的"一個(gè)"、"一種，，包括多個(gè)，除非上下文清楚地以其他方式描述。因此，例如"一種活性劑"包括單一的活性劑和兩種或多種組合的不同活性劑，"一種賦形劑"包括兩種或多種賦形劑的組合物，以及單一賦形劑等等。在本發(fā)明的說(shuō)明書和權(quán)利要求中，可以根據(jù)下列的定義來(lái)使用下述的術(shù)語(yǔ)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"約"是與術(shù)語(yǔ)"大約"同義地使用。說(shuō)明性地，使用術(shù)語(yǔ)"約"是指所引證值稍外圍的值，大或小10%。因此，使用術(shù)語(yǔ)"約"和"大約"的權(quán)利要求范圍包括了這些劑量。本文使用的術(shù)語(yǔ)"AUC"是指活性劑的血漿濃度時(shí)間曲線下面積，用梯形法來(lái)評(píng)價(jià)。術(shù)語(yǔ)"AUCt"是指在施用ngA/mL的單位后，梯形法確定的從時(shí)間0到120小時(shí)的血漿濃度時(shí)間曲線下面積。術(shù)語(yǔ)"AUC是指從時(shí)間O到無(wú)窮大時(shí)間的血漿濃度時(shí)間曲線下面積。用AUQt+LMT/(-(3)計(jì)算AUCTC,其中"LMT，，是最后可測(cè)定的血漿濃度，卩是末期消除速率常數(shù)。除非本文另有說(shuō)明，所報(bào)告的AUC的值是AUC的中心值。本文使用的術(shù)語(yǔ)"活性劑"、"藥理活性劑"和"藥物"在本文可互換地使用，是指2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸。該術(shù)語(yǔ)也包括2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)"活性劑"、"藥理活性劑，，和"藥物"時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為，申請(qǐng)人意欲包括2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸本身和2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸。2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽包括但不限于，膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、氨丁三醇、賴氨酸、哌嗪、鈣和氨丁三醇?？梢杂糜诰彌_的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的抗衡離子的例子包括但不限于，氬氧化鈣、氫氧化膽堿、二乙基乙醇胺、二乙醇胺、茶堿乙烯雙胺、胍、氬氧化鎂、葡甲胺、乙醇胺、哌溱、哌啶、氬氧化鈉、三乙胺、氨丁三醇、卡星青霉素、苯-乙醇胺、腺嘌呤、氫氧化鋁、氫氧化銨、胞嘧啶、二乙胺、葡糖胺、鳥嘌呤、煙酰胺、氫氧化鉀、氬氧化鋅、hydrabamine、三丁胺、丹醇、吡咯乙醇、氫氧化鋰、普魯卡因、維生素B6、三乙醇胺、鳥氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、纈氨酸、絲氨酸、脯氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸或蘇氨酸。在制備本發(fā)明的固體劑型中使用的活性劑的固態(tài)形式并不是關(guān)鍵性的。例如，在制備該固體劑型中使用的活性可以是無(wú)定形或晶體。最終的劑型包含至少可檢測(cè)量的晶體活性劑?？梢杂梅勰-射線衍射分析，通過(guò)差示掃描熱量法或本領(lǐng)域已知的任何其他技術(shù)來(lái)檢測(cè)活性劑的晶體性質(zhì)。如本文所述，當(dāng)比較兩種制劑的AUC時(shí)，90。/。置信度間隔("cr)在0.70到1.43,更優(yōu)選地，CI是0.80到1.25之間時(shí)，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為兩種產(chǎn)品、固體劑型或方法是"等效，，的。本文使用的術(shù)語(yǔ)"CL/F"是指表觀口服清除率，通過(guò)AUC除以劑量來(lái)計(jì)算。本文使用的術(shù)語(yǔ)"Cmax"是指所觀測(cè)到的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的最大血漿濃度。除非另有說(shuō)明，所報(bào)告的C咖x的值是Cmax的中心值。本文使用的術(shù)語(yǔ)"延遲釋放"是指改變釋放的一種類型，其中藥物劑型在口服該藥物劑型和藥物從所述劑型中釋放之間顯示了時(shí)間的延遲。脈沖釋放系統(tǒng)(也稱作"脈動(dòng)釋放")和使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的腸溶衣是延遲釋放機(jī)制的例子。本文使用的短語(yǔ)"A溶出時(shí)間"或"Adisst"是指下列式子Adiss，時(shí)間t的溶出(使用雙重pH法)-時(shí)間t的溶出(使用單一pH法)例如，時(shí)間("t")可以是0.5小時(shí)(30分鐘)，1.0小時(shí)，2.0小時(shí)，等等。本文使用的"Adiss。.5小時(shí)"是指用體外溶出試驗(yàn)，測(cè)定某一劑型在雙重pH下0.5小時(shí)(30分鐘)和所述項(xiàng)統(tǒng)計(jì)型在在單一pH下0.5小時(shí)(30分鐘)的體外溶出之間的釋放差異獲得的值或數(shù)字。本文使用的"Adiss,.o小時(shí)"是指用體外溶出試驗(yàn)，測(cè)定某一劑型在雙重pH下一(l)小時(shí)和所述項(xiàng)統(tǒng)計(jì)型在在單一pH下一(l)小時(shí)的體外溶出之間的釋放差異獲得的值或數(shù)字。本文使用的"Adiss2.o小時(shí)"是指用體外溶出試驗(yàn)，測(cè)定某一劑型在雙重pH下兩(2)小時(shí)和所述項(xiàng)統(tǒng)計(jì)型在在單一pH下兩(2)小時(shí)的體外溶出之間的釋放差異獲得的值或數(shù)字。本文使用的短語(yǔ)"在雙重pH下的溶出"，"雙重pH"和"雙重pH系統(tǒng)，，可以在本文中互換使用，是指下表l所述的方法。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>為避免可疑，在雙重pH系統(tǒng)中，在劑型后組合物已經(jīng)暴露在酸性階段的介質(zhì)pH3.5中兩(2)小時(shí)后開始測(cè)定溶解在所述系統(tǒng)中的活性劑的百分比(％)。例如在加入酸性階段的介質(zhì)后兩(2)小時(shí)和三十(30)分鐘測(cè)定在雙重pH系統(tǒng)中30分鐘時(shí)溶解的活性劑X的量。包含活性劑X的劑型或組合物最初兩(2)小時(shí)在酸性階段中。在該劑型在酸性階段pH3.5暴露兩(2)小時(shí)后，向500mL的0.05M磷酸鈉緩沖液+0.2MNaCl(pH3.5)中加入400mL的0.05M磷酸鈉緩沖液(pH約11.5),得到0.05M磷酸鈉緩沖液，pH6.8±0.05。在加入緩沖階段的的介質(zhì)后三十(30)分鐘測(cè)定溶解的活性劑的量(即溶解的百分比(％))。在雙重pH法下測(cè)定的溶解的百分比(％)標(biāo)準(zhǔn)化為劑型的強(qiáng)度。本文使用的短語(yǔ)"在單一pH下的溶出"，"單一pH"和"單一pH系統(tǒng)，，可以在本文中互換使用，是指下表2所述的方法。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在雙重PH法下測(cè)定的溶解的百分比(%)標(biāo)準(zhǔn)化為劑型的強(qiáng)度。"有效量"或"治療有效量"的活性劑是指可以產(chǎn)生需要的效果的無(wú)毒性但足夠量的活性劑。"有效"的活性劑的量在患者之間是不同的，取決于個(gè)體的年齡和一般健康、具體的活性劑或試劑等等。因此，并不總是可以指定精確的"有效量"。但是，在任何個(gè)體情況中適當(dāng)?shù)?有效量"可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)試驗(yàn)來(lái)確定。本文使用的術(shù)語(yǔ)"延長(zhǎng)釋放"或"持續(xù)釋放"是指一種在較長(zhǎng)時(shí)間逐漸釋放藥物的藥物制劑。本文使用的"禁食"患者、"禁食條件"或"禁食"是指沒有吃任何食物的患者，即，在施用本發(fā)明的包含至少一種活性劑的口服制劑前禁食至少10小時(shí)，該患者沒有吃任何食物，并在施用該制劑后繼續(xù)禁食至少4小時(shí)。優(yōu)選在禁食期間該制劑與240ml的水施用，可以最多在攝取前1小時(shí)和攝取后1小時(shí)隨意飲用水。本文使用的"禁食患者"、"禁食條件"或"禁食"是指前一晚至少10小時(shí)禁食，然后在首次攝取試驗(yàn)試劑前30分鐘食用了全部的試驗(yàn)餐。在完成該餐后，將本發(fā)明的制劑與240ml的水在5分鐘內(nèi)施用。然后在給藥后至少4小時(shí)不允許食用任何食物。在攝取前1小時(shí)和后l小時(shí)隨意飲用水。高脂試驗(yàn)餐為患者提供了約1000卡路里，其中約50%的卡路里是由餐中的脂肪物質(zhì)產(chǎn)生的。代表性的高脂高卡路里試驗(yàn)餐包含黃油煎的2個(gè)雞蛋，2條咸肉，2片黃油烤面包，4盎司細(xì)條棕色馬鈴薯和8盎司全脂奶，提供了150蛋白質(zhì)卡路里，250碳水化合物卡路里和500到600脂肪卡路里?？梢栽?-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的食物臨床作用研究中使用該高脂肪餐。接受該高脂試驗(yàn)餐的患者就是本文所述的"在高脂進(jìn)食條件下"。低脂試驗(yàn)餐為患者提供了約500卡路里，其中約30%的卡路里物質(zhì)是由餐中的脂肪物質(zhì)產(chǎn)生的。接受該低脂試驗(yàn)餐的患者就是本文所述的"在低脂進(jìn)食條件下"。本文使用的術(shù)語(yǔ)"制劑"、"形式"或"劑型"可以互換地使用，是指任何形式的藥物組合物，該藥物組合物包含一定量的活性劑，足以達(dá)到希望的治療效果。最為有效時(shí)的施用的頻率產(chǎn)生了有效的方式而不會(huì)過(guò)量，所述頻率可以隨著特定活性劑的性質(zhì)而不同，其中所述性質(zhì)包括其藥理學(xué)性質(zhì)和其物理性質(zhì)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"惰性基質(zhì)"是指(a)水不溶性基質(zhì)或種子，包含不同的氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物和其他物質(zhì)，單獨(dú)或在混合物中；或(b)水不溶性基質(zhì)或種子，包含不同的無(wú)機(jī)鹽、糖、non-pareils和其他物質(zhì)，單獨(dú)或在混合物中。本文使用的術(shù)語(yǔ)"膜"是指水性溶液或體液可滲透的薄膜或?qū)樱瑫r(shí)活性劑也可以滲透。本文使用的術(shù)語(yǔ)"改變"是指包含藥物的制劑，其中藥物不會(huì)立即釋i文(參見，例io，Gw'tto"ce/or/"(iwW7SL/R4C-A^R;A^oA/^iie/ecwe5Wi(i(9ra/DosageFor歸，Sca/e-Waw<iPo加，rava/C7z顯ges.'C7ze脂'欲y，vWa簡(jiǎn)/a"w〃力g，Cow,ra/s，'「"raZ)/^o/w"ow，7feWwg朋dWvo5/'oew,'va/ewceZ)oc謂e幽"ow，U.S.DepartmentofHealthandHumanservices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch("CDER"),September1997CMC8,第34頁(yè)，通過(guò)參考引入本文。)。在一種改變的制劑中，施用所述制劑不會(huì)導(dǎo)致藥物或活性劑立即釋^L到吸收池中。該術(shù)語(yǔ)可以與在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd.(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)中定義的"非立即釋放"互換地使用。本文使用的術(shù)語(yǔ)"改變釋放"包括延長(zhǎng)釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放和控制釋放制劑。本文使用的短語(yǔ)"觀測(cè)的A相對(duì)Cmax是指下列式子觀測(cè)的A相對(duì)Cmax=進(jìn)食條件下的相對(duì)C^-禁食條件下的相對(duì)"max本文使用的短語(yǔ)"藥學(xué)可接受的"例如在語(yǔ)句"藥學(xué)可接受的賦形劑"或"藥學(xué)可接受的添加劑"是指無(wú)毒性或換言之生理學(xué)可接受的物質(zhì)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"參照藥物組合物"或"參照物"是指包含200mg的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-曱基乙基酯的膠嚢。參照藥物組合物是在低脂進(jìn)食條件下給人類患者口服。該參照藥物組合物是TRICOR⑧，AbbottLaboratories,AbbottPark,Illinois。本文使用的術(shù)語(yǔ)"相對(duì)CmJ'是指下列式子相對(duì)c麗"見測(cè)的c,/在參照藥物組合物中觀測(cè)的cmax上式中的"觀測(cè)的cmax"是試驗(yàn)劑型(例如但不限于，在進(jìn)食或禁食條件下口服后本發(fā)明的劑型)的Cmax。本文使用的術(shù)語(yǔ)"類似的因素"或"f2"是指下列式子f2=50LOGUl+l/nS^CRt-Tt)2r0'5x100}其中LOG=10的對(duì)數(shù)，11=采樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)，i:-各時(shí)間點(diǎn)的總和，R，參照藥物制劑在時(shí)間點(diǎn)t的平均溶出，T廣試驗(yàn)劑型(例如但不限于，本發(fā)明的一種固體劑型)在時(shí)間點(diǎn)t的平均溶出。f2值在50到100之間表明兩個(gè)溶出性質(zhì)是類似的?？梢栽贕w由"ce/orS^/尸y4C-A/i.'A^oc/z力'et/尺e/easeSo//JOra/DosageForms,Cow/ro/s，'/"Z)/\mo/w".ow，reW"gawJ/"P7vo所oe,'v〃/ewceZ)oc麵ew她'ow,U.S.DepartmentofHealthandHumanservices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch("CDER"),September1997CMC8，第32-33頁(yè)中找到對(duì)類似因素或f"2的詳細(xì)討論，通過(guò)參考引入本文。本文使用的術(shù)語(yǔ)"患者"是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，包括人或非人類動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)病人和患者在本文中可以互換-使用。本文使用的術(shù)語(yǔ)"Tmax"是指觀測(cè)到最大血漿濃度時(shí)的時(shí)間。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療"和"醫(yī)治"是指降低癥狀的嚴(yán)重性和/或頻率，消除癥狀和/或潛在病因，預(yù)防癥狀和/或它們的潛在病因的發(fā)生，和改善或糾正損害。因此，例如，"治療"患者包括在易感染的個(gè)體重預(yù)防特定的疾病或有害生理學(xué)事件，以及通過(guò)抑制或?qū)е录膊』虿“Y的退化來(lái)治療臨床出現(xiàn)癥狀的個(gè)體。本發(fā)明涉及固體劑型，包含至少一種活性劑。本發(fā)明的固體劑型達(dá)到了很多目的。首先，當(dāng)在禁食條件下施用于人類患者時(shí)，本發(fā)明的固體劑型的cmax實(shí)現(xiàn)了不超過(guò)參照藥物組合物的Cmax。該固體劑型提供了與參照藥物組合物相當(dāng)?shù)陌踩?。其次，?dāng)施用于人類患者時(shí)一些本發(fā)明的固體劑型顯示的AUC與參照藥物組合物的AUC沒有顯著不同。因此，該固體劑型顯示了與參照藥物組合物類似的效力。再次，當(dāng)在進(jìn)食和禁食條件下施用于患者時(shí)，一些本發(fā)明的固體劑型不會(huì)顯示顯著的食物效應(yīng)。該固體劑型導(dǎo)致患者的便利性增強(qiáng)，由于患者不需要確保在食用或未食用食物的條件下服用該劑型，因此該便利性導(dǎo)致患者的順應(yīng)性增強(qiáng)。這是很顯著的，因?yàn)楫?dāng)患者的順應(yīng)性較差時(shí)將不能適當(dāng)?shù)毓芾黹_出該藥物的醫(yī)療條件。本發(fā)明也提供一種模型，用于根據(jù)體外溶出和生物等效之間的相關(guān)性確定新發(fā)展的固體劑型是否能夠與參照藥物組合物是生物等效的。此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種模型，用于確定當(dāng)施用于人類患者時(shí)，新發(fā)展的固體劑型是否能顯示顯著的食物效應(yīng)。此外，本發(fā)明也提供一種模型，用于根據(jù)體外溶出和Cmax的相關(guān)性預(yù)測(cè)新發(fā)展的固體劑型的Cmax。本文所述的模型減少了發(fā)展所述固體劑型所需的時(shí)間的資源。II.本發(fā)明的劑型A.溶出除非另有說(shuō)明，用包含130mg或135mg活性劑的常規(guī)劑型確定本文所示的溶出值。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含至少一種活性劑的劑型，其中在單一pH的體外溶出中溶解的該劑型的活性劑的百分比(％)如表3和4所示。用單一pH法，用包含135mg的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸(下文作"純凈藥物")的常規(guī)膠嚢確定表3所示的溶出值?；趯?shí)施例中表25-30中的Cmax值，期望純凈藥物的Cmax超過(guò)參照藥物組合物的Cmax。表4所示的溶出值的上限如表3。用制劑1-2和5-13(如實(shí)施例所述)，根據(jù)類似因子計(jì)算確定表4所示的溶出值的下限。溶出值表示上述制劑所有計(jì)算的類似因子的最小值。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>_在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型顯示的Cmax都不超過(guò)參照藥物組合物的C^肌的125%。優(yōu)選地，在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型顯示的Cmax都小于參照藥物組合物的C腿。此外，上述劑型具有的C隱是參照藥物組合物的C隨的約1"%，C曙是參照藥物組合物的C隨的約120%,C匪是參照藥物組合物的C,的約115%,C麗是參照藥物組合物的C隱的約110%，C謹(jǐn)是參照藥物組合物的C腿的約105%,C隨是參照藥物組合物的C隨的約100%。此外，上述劑型具有的C腿是參照藥物組合物的C隨的約95%,C腦x是參照藥物組合物的C麗的90%,C隱是參照藥物組合物的C,的85%,或C應(yīng)是參照藥物組合物的C隨的80%。因此，本文所述的劑型有望提供與參照藥物組合物相當(dāng)或更好的安全性。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65°/。。更特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%,顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%,參照藥物組合物的AUC的至少80%，參照藥物組合物的AUC的至少85%,參照藥物組合物的AUC的至少90%，參照藥物組合物的AUC的至少95%,參照藥物組合物的AUC的至少100%，參照藥物組合物的AUC的至少105%，參照藥物組合物的AUC的至少110%,參照藥物組合物的AUC的至少115%,參照藥物組合物的AUC的至少120%;或參照藥物組合物的AUC的至少125%。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及固體劑型，其中在單一pH下的體外溶出中至少一種活性劑從所述固體劑型中的釋放性質(zhì)與時(shí)間(t)的平方根相關(guān)。與時(shí)間的平方根相關(guān)的溶出性質(zhì)是本領(lǐng)域已知的，并例如在T.Higuchi,JPharm.ScL，52:1145(1963),Peppas等人，Pharm.Aata.Helv.,60:110-111(1985);和J丄.Ford等人，Int.J.Pharm.，71:95-104(991))中進(jìn)行了描述。本文使用的時(shí)間的平方根具有下列式子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中A是所評(píng)價(jià)的％溶出單位的Y-軸截距。B是與溶出速率有關(guān)的常數(shù)。A和B是包含至少一種活性劑的特定固體劑型的性質(zhì)，t是時(shí)間(小時(shí))，n是擴(kuò)散指數(shù)。對(duì)于本發(fā)明的固體劑型，n是約0.4到約0.8,優(yōu)選約0.4到約0.7。在單一pH的體外溶出中溶出的該劑型的活性劑的百分比(％)如下表5所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在所述體外溶出中，活性劑在單一pH下的溶出是在溶出百分比是約80%前的至少三(3)個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定的。優(yōu)選地，這些測(cè)定至少重復(fù)3次(盡管可以重復(fù)更多次)，在時(shí)間的平方根的式子中使用這些測(cè)定值的平均數(shù)(也稱平均值)。在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型顯示的Cmax都不超過(guò)參照藥物組合物的C則x的125%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型具有的Cmax都小于參照藥物組合物的cmax。此外，上述劑型具有的C鵬是參照藥物組合物的c鵬的約125%，C,是參照藥物組合物的C麗的約120%，C隨是參照藥物組合物的C,的約115%，C,x是參照藥物組合物的C腿的約110%,Cmax是參照藥物組合物的C隨的約105%,C麗是參照藥物組合物的C隨的約100%。此外，上述劑型具有的C^x是參照藥物組合物的C,x的約95%,C薩是參照藥物組合物的C隱的90%,C歸x是參照藥物組合物的。_的85%,或C靈是參照藥物組合物的C薩的80%。因此，本文所述的劑型有望提供與參照藥物組合物相當(dāng)或更好的安全性。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。更特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%,顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%,參照藥物組合物的AUC的至少80%，參照藥物組合物的AUC的至少85%，參照藥物組合物的AUC的至少90%,參照藥物組合物的AUC的至少95%,參照藥物組合物的AUC的至少100%,參照藥物組合物的AUC的至少105%，參照藥物組合物的AUC的至少110%,參照藥物組合物的AUC的至少115%,參照藥物組合物的AUC的至少120%;或參照藥物組合物的AUC的至少125%。在第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含至少一種活性劑的劑型，其中在單一pH的體外溶出中溶解的該劑型的活性劑的百分比(％)如表6所示。下表6中所示的溶出值是用類似因子確定的。表6所示的溶出值的下限是用制劑1-2和5-13，根據(jù)類似因子確定的。該溶出值表示上述制劑的所有計(jì)算的類似因子的最低值。表6所示的溶出值的上限是用純凈藥物根據(jù)類似因子計(jì)算確定的。該溶出值表示純凈藥物的計(jì)算的類似因子的最低值。表6溶出的百分比(％)時(shí)間小于或等于56.0%在約0.25小時(shí)(15分鐘)至少約0.9%,但小于或等于約62.0%在約0.5小時(shí)(30分鐘)小于或等于66.0%在約0.75小時(shí)(45分鐘)至少約7.0%,但小于或等于約71.0%在約1小時(shí)(60分鐘)小于或等于79.0%在約1.5小時(shí)(90分鐘)在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型顯示的cmax都不超過(guò)參照藥物組合物的C隱的125%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型具有的C隱都小于參照藥物組合物的Cmax。此外，上述劑型具有的C腿是參照藥物組合物的C隨的約1"%,c脂x是參照藥物組合物的C隱的約120%,C匪是參照藥物組合物的C隨的約115%,C隱是參照藥物組合物的C咖x的約110。/。,Cmax是參照藥物組合物的C腿的約105%,C薩是參照藥物組合物的C麗的約100%。此外，上述劑型具有的C隨是參照藥物組合物的C薩的約95%,C腿是參照藥物組合物的Cmax的90%，C應(yīng)是參照藥物組合物的Cmax的85%，或Cmax是參照藥物組合物的C隨的80%。因此，本文所述的劑型有望提供與參照藥物組合物相當(dāng)或更好的安全性。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。更特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%,顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%,參照藥物組合物的AUC的至少80%，參照藥物組合物的AUC的至少85%，參照藥物組合物的AUC的至少90%，參照藥物組合物的AUC的至少95%,參照藥物組合物的AUC的至少100%，參照藥物組合物的AUC的至少105%,參照藥物組合物的AUC的至少110%,參照藥物組合物的AUC的至少115%，參照藥物組合物的AUC的至少120%;或參照藥物組合物的AUC的至少125%。在第四個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含至少一種活性劑的劑型，其中在單一pH的體外溶出中溶解的該劑型的活性劑的百分比(％)如表7,8,9，10，11和12所示。下表7，8,9，10，11和12中所示的溶出值是用類似因子確定的。表7，8，11和12所示的溶出值的下限是用制劑1-2和5-13，根據(jù)類似因子確定的。該溶出值表示上述制劑的所有計(jì)算的類似因子的最低值。表9，10，11和12所示的溶出值的上限是用制劑1-2和5-13根據(jù)類似因子計(jì)算確定的。該溶出值表示上述制劑的計(jì)算的類似因子的最低值。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表8_<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表9<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表10_<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>或等于約100.0%,在約3.5小時(shí)至少約28.0%但小于或等于約100.0%，在約4小時(shí)至少29.0%但小于或等于約100.0%和在約5小時(shí)至少約31.0%但小于或等于約100.0%__在約1小時(shí)至少約7.0%但小于或等于約41.0%,在約2小時(shí)至少約16.0%但小于或等于約79.0%,在約3小時(shí)至少約24.0%但小于或等于約100.0%,在約3.5小時(shí)至少約28.0%但小于或等于約100.0%,在約4小時(shí)至少29.0%但小于或等于約100.0%,在約5小時(shí)至少約31.0%但小于或等于約100.0%，和在約6小時(shí)至少約32.0%但小于或等于約100.0%_在約1小時(shí)至少約7.0。/。但小于或等于約41.0%,在約2小時(shí)至少約16.0%但小于或等于約79.0%，在約3小時(shí)至少約24.0%但小于或等于約100.0%,在約3.5小時(shí)至少約28.0%但小于或等于約100.0%，在約4小時(shí)至少29.0%但小于或等于約100.0%,在約5小時(shí)至少約31.0%但小于或等于約100.0%，在約6小時(shí)至少約32.0%但小于或等于約100.0%,和在約8小時(shí)至少約35.0%但小于或等于約100.0%_在約1小時(shí)至少約7.0%但小于或等于約41.0%,在約2小時(shí)至少約16.0%但小于或等于約79.0%，在約3小時(shí)至少約24.0%但小于或等于約100.0%,在約3.5小時(shí)至少約28.0%但小于或等于約100.0%，在約4小時(shí)至少29.0%但小于或等于約100.0%,在約5小時(shí)至少約31.0%但小于或等于約100.0%,在約6小時(shí)至少約32.0%但小于或等于約100.0%,在約8小時(shí)至少約35.0%但小于或等于約100.0%和在約10小時(shí)至少約37.0%但小于或等于約100.0%在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型顯示的Cmax都不超過(guò)參照藥物組合物的C隱的125%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型具有的C隨都小于參照藥物組合物的Cmax。此外，上述劑型具有的C腿是參照藥物組合物的C眼x的約1"%,C隨是參照藥物組合物的C謹(jǐn)?shù)募s120%，Cmax是參照藥物組合物的C隱的約115%,C則x是參照藥物組合物的C,的約110%工_是參照藥物組合物的C腿的約105%,C附x是參照藥物組合物的Cm肌的約100%。此外，上述劑型具有的C皿是參照藥物組合物的C麗的約95%,Cmax是參照藥物組合物的C隨的90y。，C肌x是參照藥物組合物的C腿的85%，或c眼x是參照藥物組合物的C隨的80%。因此，本文所述的劑型有望提供與參照藥物組合物相當(dāng)或更好的安全性。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。更特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%,顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%，參照藥物組合物的AUC的至少80%,參照藥物組合物的AUC的至少85%,參照藥物組合物的AUC的至少90%，參照藥物組合物的AUC的至少95%,參照藥物組合物的AUC的至少100%，參照藥物組合物的AUC的至少105%，參照藥物組合物的AUC的至少110%，參照藥物組合物的AUC的至少115%,參照藥物組合物的AUC的至少120%;或參照藥物組合物的AUC的至少125%。在第五個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含至少一種活性劑的劑型，其中在單一pH的體外溶出中溶解的該劑型的活性劑的百分比(％)如表13，14,15和16所示。下表13,14,15和16中所示的溶出值是用類似因子確定的。表13和14所示的溶出值的下限是用制劑1，5,8和9-13,根據(jù)類似因子確定的。該溶出值表示上迷制劑的所有計(jì)算的類似因子的最低值。表15和16所示的溶出值的上限是用制劑1,5,8和9-13根據(jù)類似因子計(jì)算確定的。該溶出值表示上述制劑的計(jì)算的類似因子的最低值。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表15表16<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>在約1小時(shí)至少約9.0%但小于或等于約41.0%,在約2小時(shí)至少約21.0%但小于或等于約79.0%,在約3小時(shí)至少約34.0%但小于或等于約100.0%，至少約39.0%但小于或等于約100.0%在約3.5小時(shí)，在約4小時(shí)至少約44.0%但小于或等于約100.0%和在約5小時(shí)至少約49.0%但小于或等于約100.0%_在約1小時(shí)至少約9.0%但小于或等于約41.0%,在2小時(shí)至少約21.0%但小于或等于約79.0%,在約3小時(shí)至少約34.0%但小于或等于約100.0%,至少約39.0%但小于或等于約100.0%在約3.5小時(shí)，在約4小時(shí)至少約44.0%但小于或等于約100.0%，在約5小時(shí)至少約49.0。/o但小于或等于約100.0%,和在約6小時(shí)至少約54.0%但小于或等于約100.0%_在約1小時(shí)至少約9.0%但小于或等于約41.0%,在約2小時(shí)至少約21.0%但小于或等于約79.0%,在約3小時(shí)至少約34.0%但小于或等于約100.0%,至少約39.0%但小于或等于約100.0%在約3.5小時(shí)，在約4小時(shí)至少約44.0%但小于或等于約100.0%，在約5小時(shí)至少約49.0%但小于或等于約100.0%，在約6小時(shí)至少約54.0%但小于或等于約100.0%，和在約8小時(shí)至少約60.0%但小于或等于約100.0%_在約1小時(shí)至少約9.0%但小于或等于約41.0%，在約2小時(shí)至少約21.0%但小于或等于約79.0%,在約3小時(shí)至少約34.0%但小于或等于約100.0%，至少約39.0%但小于或等于約100.0%在約3.5小時(shí)，在約4小時(shí)至少約44.0°/。但小于或等于約100.0%,至少約49,0%但小于或等于約100.0%在約5小時(shí)，在約6小時(shí)至少約54.0%但小于或等于約100.0%,在約8小時(shí)至少約60.0%但小于或等于約100.0%和在約10小時(shí)至少約67.0%但小于或等于約100.0%在禁食條件下施用于人類患者后，具有傷處溶出值的劑型具有與參照藥物組合物的AUC類似的AUC(也就是說(shuō)，他們是生物等效的)。因此，本文所述的劑型有望提供與參照藥物組合物相當(dāng)?shù)男Я?。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。更特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%,顯示的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%,參照藥物組合物的AUC的至少80%,參照藥物組合物的AUC的至少85%,參照藥物組合物的AUC的至少90%，參照藥物組合物的AUC的至少95%,參照藥物組合物的AUC的至少100%,參照藥物組合物的AUC的至少105%,參照藥物組合物的AUC的至少110%,參照藥物組合物的AUC的至少115%,參照藥物組合物的AUC的至少120%;或參照藥物組合物的AUC的至少125%。在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型顯示的Cmax都不超過(guò)參照藥物組合物的Cmax的125%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型具有的C隨都小于參照藥物組合物的Cmax。此外，上述劑型具有的C隨是參照藥物組合物的C隨的約1"%，C隨是參照藥物組合物的C隨的約120%,C隨是參照藥物組合物的C腿的約115%，C,是參照藥物組合物的C薩的約110。/。，C則x是參照藥物組合物的C醒的約105%，C麗是參照藥物組合物的C隨的約100%。此外，上述劑型具有的C薩是參照藥物組合物的C隨的約95%,Cmax是參照藥物組合物的C鵬的90。/。，C隱是參照藥物組合物的C麗的85%,或C鵬是參照藥物組合物的CmaJ々80%。因此，本文所述的劑型有望提供與參照藥物組合物相當(dāng)或更好的安全性。B.口服時(shí)沒有顯著的食物效應(yīng)本發(fā)明也涉及包含至少一種活性劑的固體劑型，在給一個(gè)或多個(gè)需要治療的患者口服所述劑型時(shí)沒有顯著的食物效應(yīng)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"沒有顯著的食物效應(yīng)"是指(a)當(dāng)在進(jìn)食條件下給人類患者口服包含活性劑的本發(fā)明的固體劑型時(shí)，所述劑型顯示的AUC類似于(基本上沒有不同)在禁食條件下給人類患者口服所述劑型的AUC(即，在進(jìn)食條件下給人類患者口服的本發(fā)明的劑型的AUC不受食物的影響)；或(b)當(dāng)在進(jìn)食或禁食條件下給人類患者口服后本發(fā)明的固體劑型的C,(下文作"C,P.I.")除以參照藥物組合物的Cmax的(下文作"CmaxR.P.C."),所得到的比率小于1.25(即,[C歸P丄(進(jìn)食或禁食)/CmaxR.P.C.(低脂進(jìn)食條件)]<1.25)。優(yōu)選地，在進(jìn)食或禁食條件下給人類患者口服時(shí)，本發(fā)明的固體劑型具有的AUC(進(jìn)食)/AUC(禁食)在0.70到1.43之間，或更優(yōu)選地，在0.80到1.25之間。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含活性劑的劑型，其中所述劑型顯示的Adiss淺r在陽(yáng)IO.O到17.0之間,優(yōu)選在-10.0到9.0之間，更優(yōu)選在-10.0到2.0之間。發(fā)現(xiàn)顯示Adiss2.ohr在-10.0到17.0之間,優(yōu)選在-10.0到9.0之間，更優(yōu)選在-10.0到2.0之間(下文作"A溶出范圍")的劑型在進(jìn)食條件下給人類患者口服后沒有顯著的食物效應(yīng)。不僅顯示該A溶出范圍的劑型在口服后沒有顯著的食物效應(yīng)而且上文所述的關(guān)系，即用△disst測(cè)定的釋放差異提供了一種預(yù)測(cè)模型，該模型可以用于描述該固體劑型的體外性質(zhì)(即，溶解)和體內(nèi)性質(zhì)，即食物效應(yīng)之間的關(guān)系。該模型可以用于發(fā)展新的包含活性成分的固體劑型。特別地，該模型可以使用一種程序來(lái)進(jìn)行相對(duì)快速的體外溶出試驗(yàn)，而不論新發(fā)展的包含活性成分在進(jìn)食條件下給患者口服后是否能顯示顯著的食物效應(yīng)，而不需要?jiǎng)┬透嘿F的體內(nèi)(即人)試驗(yàn)。使用該模型，鑒定為口服后不會(huì)顯示顯著的食物效應(yīng)的劑型可以進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)品發(fā)展，而鑒定為口服后會(huì)顯示顯著的食物效應(yīng)的劑型則中斷任何進(jìn)一步的發(fā)展。通過(guò)首先確定7種包含至少一種活性劑的劑型(即，在實(shí)施例中更詳細(xì)地描述的劑型1，2,5,6,7,8和lO)的Adiss這,.可以發(fā)展上述模型。至于Cmax,應(yīng)當(dāng)認(rèn)為每種劑型獲得的Adiss2.。hr是體內(nèi)食物效應(yīng)的預(yù)測(cè)器。除了AdisSn,確定上述7種劑型中每一種的觀測(cè)的A相對(duì)Cmax。然后相對(duì)于Adiss2.。h用筒單的線性回歸將每種劑型獲得的觀測(cè)的A相對(duì)Cmax值進(jìn)行回歸，得到僅包括斜度和截距的最小二乘法回歸預(yù)測(cè)等式。使用該回歸預(yù)測(cè)等式獲得預(yù)測(cè)的A相對(duì)C^x(下文作"預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax")。預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax值的最小和最大值可以作為預(yù)測(cè)的A相對(duì)C,的可接受范圍。通過(guò)在預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax值的最小和最大范圍之間用回歸預(yù)測(cè)等式計(jì)算Adiss2.晰得到相關(guān)的Adiss2.。hr的可接受范圍(即，上述的A溶出范圍)(見附圖2)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含活性劑的劑型，其中所述劑型具有預(yù)測(cè)的A相對(duì)C,在-0.2到+0.8之間，優(yōu)選在-0.2到+0.2之間(下文作稱作"預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax范圍")。為了確定一種固體劑型是否具有-0.2到+0.8的預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax,使用下列式子預(yù)測(cè)的A相對(duì)C隨=0.096-0.035Adiss05h+0.082Adiss10hr+0.037AAdiss20hr具有落在上述預(yù)測(cè)的A相對(duì)C脂x范圍(即，-0.2到+0.8，優(yōu)選-0.2到+0.2)的預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax的劑型在進(jìn)食或禁食條件下給患者口服后沒有顯著的食物效應(yīng)。不僅具有上述預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax范圍內(nèi)的值的劑型在口服后沒有顯箸的食物效應(yīng)而且上文所述的關(guān)系提供了一種預(yù)測(cè)模型，該模型可以用于描述該固體劑型的體外性質(zhì)(即，溶解)和體內(nèi)性質(zhì)，即食物效應(yīng)之間的關(guān)系。該模型可以用于發(fā)展新的包含活性成分的固體劑型。特別地，該模型可以使用一種程序來(lái)進(jìn)行相對(duì)快速的體外溶出試驗(yàn)，而不論新發(fā)展的包含活性成分在進(jìn)食條件下給患者口服后是否能顯示顯著的食物效應(yīng)，而不需要?jiǎng)┬透嘿F的體內(nèi)(即人)試驗(yàn)。使用該模型，鑒定為口服后不會(huì)顯示顯著的食物效應(yīng)的劑型可以進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)品發(fā)展，而鑒定為口服后會(huì)顯示顯著的食物效應(yīng)的劑型則中斷任何進(jìn)一步的發(fā)展。通過(guò)首先確定7種包含至少一種活性劑的劑型(即，在實(shí)施例中更詳細(xì)地描述的劑型1，2，5,6，7，8和10)的AdisSo.5hr,Adiss!加r和Adiss2。hr可以發(fā)展上述模型。至于Cmax，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為每種劑型在這些時(shí)間點(diǎn)的每一個(gè)上獲得的Adiss。.i、Adiss,。hr和Adiss2.。hr是體內(nèi)食物效應(yīng)的預(yù)測(cè)器。除了上述的Adiss。.i、Adiss!.。hr和Adiss2.。hr，確定上述7種劑型的每種的觀測(cè)的A相對(duì)Cmax。然后相對(duì)于Adiss。.5hr.、AdissLQhr和Adiss2.。hr用簡(jiǎn)單的線性回歸將每種劑型獲得的觀測(cè)的A相對(duì)Cmax值進(jìn)行回歸，得到僅包括斜度和截距的最小二乘法回歸預(yù)測(cè)等式。獲得的該回歸預(yù)測(cè)等式(下文作"RPE")與本文用于預(yù)測(cè)的A相對(duì)C應(yīng)是相同的等式(即，預(yù)測(cè)的A相對(duì)C匪=0.096-0.035Adiss05h+0.082Adiss10hr+0.037AAdiss2.。hr)。該等式用于獲得預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax。預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax值的最小和最大值可以作為預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax的可接受范圍。通過(guò)在預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax值的最小和最大范圍之間用回歸預(yù)測(cè)等式計(jì)算AdiSS2術(shù)得到相關(guān)的AdlSS2.。hr的可接受范圍(即，上述的A溶出范圍)(見附圖2)。附圖1所示的是觀測(cè)的A相對(duì)Cmax(Y軸)相對(duì)最小和最大的預(yù)測(cè)的A相對(duì)C,(X軸)關(guān)系圖。確定相關(guān)系數(shù)為0.986。III.制備本發(fā)明的劑型的組合物和方法處。;二使用的劑型的例子包括但不限于，基質(zhì);、統(tǒng)、膜控系統(tǒng)(也稱作"^藥系統(tǒng)")、脈沖釋放系統(tǒng)或滲透泵。本文詳細(xì)地描述了這些系統(tǒng)中的每一種。在下列文獻(xiàn)中也可以發(fā)現(xiàn)這些劑型的詳細(xì)討論(i)//a/7必oo克q/"尸/w觸cew"ca/Cow加〃e(i尺e/ea^e7fec/mo/ogy,ed.D.L.Wise等人，MarcelDekker，Inc.,NewYork,NewYork(2000)，和朋t/^/7/7//cW0w,ed.A.Kydonieus,MarcelDekker,Inc.,NewYork,NewYork(1992)?；|(zhì)系統(tǒng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，對(duì)于本發(fā)明的劑型，至少一種活性劑均勻地分散在至少一種控速劑中，任選地，具有至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。該混合物可以制成劑型，例如但不限于，粉末、顆粒、珠、藥丸、微粒、片劑、迷你片或團(tuán)聚體。本發(fā)明也包括劑型，例如但不限于，粉末、顆粒、珠、藥丸、微粒、片劑、迷你片或團(tuán)聚體，其可以噴灑到食物上或溶解在患者消耗的適當(dāng)飲料中。本發(fā)明也包括在制備所述劑型后，其可以任選用一個(gè)或多個(gè)控速層和/或一個(gè)或多個(gè)腸溶衣包圍或包被，這將會(huì)在本文中更詳細(xì)地描述。本文使用的術(shù)語(yǔ)"至少一種控速劑"是指一種控制或調(diào)節(jié)活性劑從劑型中釋放的速率的試劑。該至少一種控速劑一般包含惰性、無(wú)毒性物質(zhì)，其在所使用的環(huán)境中至少部分地，一般基本上完全可侵蝕。時(shí)間，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在基質(zhì)劑型中使用的控速劑可以是親水性試劑、疏水性試劑或其組合。此外，該控速劑可以任選包含任何藥學(xué)可接受的賦形劑，其中該賦形劑可以幫助調(diào)節(jié)該親水性和/或疏水性試劑的親水性和/或疏水性?？梢允褂玫挠H水性試劑包括但不限于，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙二醇("PEG")、xanthumgum、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交聯(lián)的丙烯酸均聚物和共聚物和其他藥學(xué)可接受的具有溶脹和/或成凝膠性質(zhì)的物質(zhì)及其組合。可以使用的疏水性試劑包括但不限于，蠟或水不溶性試劑?？梢允褂玫南灥睦影ǖ幌抻?，天然和合成的蠟，例如加拿巴蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、石蠟及其組合?？梢允褂玫乃蝗苄栽噭┌ǖ幌抻冢谆┧徜@共聚物(例如EudragitRL100、RS100)、纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、丁醋酸纖維素、丙醋酸纖維素、曱基丙烯酸酯共聚物(例如EudragitNE30D)、微晶纖維素和磷酸氫鈣及其組合。在形成包衣或膜中使用的控速劑的例子包括但不限于，乙基纖維素(例如Surelease⑧和AquacoatECD)、甲基丙烯酸銨共聚物(例如EudragitRL30D和RS30D)和曱基丙烯酸酯共聚物(例如EudragitNE30D)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定適合和適用于該基質(zhì)劑型的藥學(xué)可接受的賦形劑的類型和量。可以在本發(fā)明的制劑中使用的藥學(xué)可接受的賦形劑的例子包括，例如但不限于，一種或多種填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑/助流劑、增溶劑、懸浮劑、甜味和/或調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、發(fā)泡劑、表面活性劑、保濕劑、緩溶劑、吸收劑、其他藥學(xué)可接受的添加劑及其組合?？梢栽诒景l(fā)明中使用的填充劑包括但不限于，淀粉、乳糖、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇及其組合?？梢允褂玫奶畛鋭┑睦邮俏⒕Юw維素，例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖，例如乳糖一水合物、無(wú)水乳糖和PharmatoseeDCL21;磷酸氫4丐#J3口Emcompress?？梢栽诒景l(fā)明中使用的粘合劑包括但不限于，纖維素例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉和其他藥學(xué)可接受的具有粘附性質(zhì)的物質(zhì)?？梢栽诒景l(fā)明中使用的潤(rùn)滑劑和助流劑包括但不限于，二氧化硅膠體例如Aerosil200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇、硬脂酰醇富馬酸鈉、硅膠及其混合物和其他具有潤(rùn)滑或助流性質(zhì)的物質(zhì)。可以使用的增溶劑包括但不限于，共溶劑例如乙醇或丙二醇，表面活性劑和聚合物例如聚山梨酯、聚二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮，和油性脂肪酸和它們的單或二甘油酯例如亞油酸或甘油單月桂酸酯?？梢允褂玫膽腋┌ǖ幌抻?，羧曱基纖維素、硅酸鎂鋁、西黃蓍膠、膨潤(rùn)土、甲基纖維素和聚乙二醇。限于，蔗糖、木糖醇、糖精鈉、cyclamate、阿司帕坦和乙酰舒泛。調(diào)味劑的例子是Mag加sweet⑧、泡泡糖香料、水果香料等等。曱酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯曱酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙醇或苯甲醇、酚類化合物例如苯酚或四元化合物例如苯扎氯銨。可以在本發(fā)明中使用的適當(dāng)?shù)木彌_劑包括但不限于，磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽和組氨酸緩沖劑?？梢栽诒景l(fā)明中使用的濕潤(rùn)劑包括但不限于，十二烷基硫酸銨和月桂硫酸鈉。P比咯烷嗣、玉米淀粉、馬鈴薯i粉^:米淀粉和變性淀粉、瓊i、碳酸4丐、碳酸鈉、海藻酸、羧甲纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素及其混合物。可以在本發(fā)明中使用的適當(dāng)?shù)陌l(fā)泡劑是泡騰對(duì)，例如但不限于，有機(jī)酸和碳酸鹽或碳酸氬鹽。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括但不限于，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸的鹽。適當(dāng)?shù)奶妓猁}和碳酸氬鹽包括但不限于，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸甘氨酸鈉、碳酸L-賴氨酸和碳酸精氨酸。術(shù)語(yǔ)"表面活性劑"在本發(fā)明中以它的常規(guī)含義使用。不論它是兩性的、非離子型、陽(yáng)離子型或陰離子型的，任何表面活性劑都是適合的。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┑睦影ǖ幌抻?，月桂硫酸鈉、聚山梨酯例如單油酸、單月桂酸、單棕櫚酸、單硬脂酸聚氧乙烯山梨聚糖或聚氧乙烯山梨聚糖的其他酯(例如，商業(yè)可用的Tweens,例如，Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals))、十六烷基磺基丁二酸鈉(DOSS)、卵磷脂、硬脂酸醇、十六十八烷醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆(例如，PluronicsF68⑧和F108⑧，它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物或其混合物。可以使用的保濕劑的例子包括但不限于，甘油、山梨糖醇、pentatol、聚乙二醇或丙二醇?？梢允褂玫奈談┑睦影ǖ幌抻冢邘X土和膨潤(rùn)土。任選用至少一個(gè)非控速層包圍或包被該劑型。非控速層的功能包括但不限于，穩(wěn)定活性劑、作為制劑的過(guò)程幫助劑和/或化妝增強(qiáng)劑的功能。該非控速層可以形成為單層、包衣或膜，或多個(gè)單層、包衣或當(dāng)該劑型包含非控速層時(shí)，所述非控速層可以是由一種或多種聚合物以及本領(lǐng)域已知的其他成分例如增塑劑、色素/遮光劑、蠟等等構(gòu)成的。可以使用的聚合物的例子包括但不限于，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇和聚乙二醇?？梢允褂玫脑鏊軇┑睦影ǖ幌抻?，聚乙二醇、甘油、三醋汀、檸檬酸三乙酯、鄰苯二曱酸二乙酯、和礦物油?？梢允褂玫纳?遮光劑的例子包括但不限于，水溶性染料(例如，日落黃、喹啉黃、藻紅和酒石黃)、色素(例如，鋁色淀、二氧化鈦、氧化鐵和滑石)，和天然產(chǎn)物(例如，核黃素、類胡蘿卜素、葉綠素、花色苷和caraiine)。可以使用的蠟的例子是石蠟?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備該基質(zhì)劑型直接混合、干法制粒(滾筒壓實(shí))、濕法制粒(高剪切力制粒)、碾磨或過(guò)篩、干燥(如果似乎用濕潤(rùn)的顆粒)、擠壓/滾圓、球化或壓制，和任選地，包衣。例如，制備該劑型，包括將至少一種活性劑，至少一種控速劑，和任選的至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合，得到粉末狀混合物。然后將該粉末狀混合物填充到膠嚢中或壓制成片。此外，可以進(jìn)一步地將該粉末狀混合物制?；驍D壓，并用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)使該顆?；驍D出物形成片劑或填充到膠嚢中?；谠搫┬偷淖罱K重量，該基質(zhì)劑型可以包含約10到約85%重量的活性劑。該劑型的剩余部分可以包含一定量的上述成分，其中可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)調(diào)節(jié)所述量以達(dá)到需要的活性劑釋放性質(zhì)。本發(fā)明同時(shí)關(guān)注的是，在例如填充到膠嚢或壓制成片后，本文所述的基質(zhì)劑型可以隨后用一種或多種腸溶衣包^f皮。該包衣可以使用的腸溶衣在本文中進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。例如，制備該劑型，包括將至少一種活性劑和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合以得f'J粉末狀混合物。然后可以將該粉末狀混合物進(jìn)行腸溶性包衣，可以壓制成可以腸溶性包衣的片劑或可以填充到可以腸溶性包衣的月交嚢中。同時(shí)可以用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法將該粉末狀混合物進(jìn)一步制粒，得到腸溶性包衣的顆粒。然后將所得到的顆粒填充到膠嚢中，并用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法用至少一層腸溶衣包被該膠嚢。制備本發(fā)明的劑型可以使用的另一個(gè)系統(tǒng)是貯藥系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，包含或包括至少一種活性劑的至少一個(gè)芯是用至少一種藥學(xué)可接受的包衣、層或膜進(jìn)行包被或涂層。該包衣、層或膜及其相對(duì)量為活性劑從該貯藥系統(tǒng)擴(kuò)散到胃腸道提供了預(yù)定的抵抗力。因此，活性劑從芯中逐漸釋放到胃腸道中，因此為至少一種活性劑提供了需要的持續(xù)釋放。如上筒述，貯藥系統(tǒng)和制備該劑型的方法是本領(lǐng)域^公知的，例如U.S.5,286,497和5,737,320描述了這種劑型和它們的制備方法，將這兩篇文獻(xiàn)通過(guò)參考引入本文。在本發(fā)明的劑型中，該芯可以是顆粒、珠、丸、微粒、微球、小片、片劑或團(tuán)聚物?？梢砸愿鞣N不同的方法制備該芯。例如，該芯可以包含至少一種活性劑和本文前述的控速劑中的至少一種，和任選地，本文前述的藥學(xué)可4妄受的賦形劑中的至少一種的混合物?？商娲?，該芯可以包含至少一種活性劑，和任選地，至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，可以進(jìn)一步用至少一種控速劑包圍或包被。可替代地，該芯可以包含其上應(yīng)用了至少一種活性劑和任選的至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的惰性基質(zhì)。此外，可以用至少一種控速劑、至少一種非控速層、至少一層腸溶衣或任意組合進(jìn)一步包圍或包^皮該基質(zhì)。任選地，該芯可以包含本文前述的一個(gè)或多個(gè)非控速層。該制劑中非控速層的位置并不是關(guān)鍵性的。例如，該非控速層可以存在于芯和腸溶衣或其他聚合物包衣之間?？商娲?，該非控速層可以包圍或包圍腸溶衣或其他聚合物包衣?；谠撔镜淖罱K重量，該芯可以包含約10到約99%重量的活性劑。該芯的剩余部分可以包含一定量的上述成分，可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)調(diào)節(jié)所述量以達(dá)到需要的活性劑釋放性質(zhì)?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備該芯直接混合、干法制粒(滾筒壓實(shí))、濕法制粒(高剪切力制粒)、碾磨或過(guò)篩、干燥(如果似乎用濕潤(rùn)的顆粒)、擠壓/滾圓、球化或壓制，和任選地，包衣。貯藥系統(tǒng)的第二主要組分是至少一種包衣、層或膜，用于控制活性劑從該劑型中的釋放?？梢允褂玫陌?、層或膜的例子是聚合物包酸纖;素、丙酸纖^素:;氐、中或高分子量)、、丙醋酸纖i素、v醋:纖維素、鄰苯二曱酸醋酸纖維素、三醋酸纖維素、聚(曱基丙烯酸曱酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(曱基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(曱基丙烯酸異癸酯)、聚(曱基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸曱酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、聚(丙烯酸十八烷酯)、聚(乙烯)、聚(乙烯)低密度、聚(乙烯)高密度、聚(丙烯)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(對(duì)苯二曱酸乙二酯)、聚(乙烯基異丁基醚)、聚(醋酸乙烯)、聚(氯乙烯)或聚氨基甲酸酯或其混合物。可以用本領(lǐng)域已知的方法和技術(shù)應(yīng)用該聚合物包衣。適當(dāng)?shù)陌卵b置的例子包括流化床包衣器和盤式包衣器。在下列文獻(xiàn)中更詳細(xì)地描述了應(yīng)用技術(shù)i)Aqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticalcomposition,ed.J.W.McGinity,MarcelDekker，Inc.NewYork,NewYork(1997);和ii)pharmaceuticalcomposition:TabletsVol.3.ed.H.A.Lieberman，L.Lachman和J.B.Schwartz,MarcelDekker,Inc.NewYork,NewYorkpp.77-287,(1990)?？梢詰?yīng)用芯上的其他包衣、層或膜是至少一層腸溶衣。一層或多層腸溶衣可以應(yīng)用于該芯上(該芯可以或可以不包含一層或多層控速層、非控速層或控速層和非控速層的組合)。例如，腸溶衣可以分散或溶解在水或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，然后噴霧到芯上，或作為干燥包衣應(yīng)用于芯上。可以在本發(fā)明使用的任意腸溶衣包括但不限于，曱基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的溶液或分散液、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸共聚物、偏苯三酸醋酸纖維素、蟲膠及其組合。出于環(huán)境的理由，也可以在本發(fā)明中使用水基包衣?？梢允褂玫乃碌睦影ǖ幌抻?，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、琥珀酸醋酸羥丙基曱基纖維素、丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸共聚物、鄰苯二曱酸醋酸纖維素及其組合。該腸溶衣可以形成單或多層。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定包衣的厚度，但是必須足以在胃的酸性環(huán)境中保護(hù)該劑型。該腸溶衣可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的增塑劑(以獲得需要的力學(xué)性質(zhì)，例如但不限于，改善腸溶衣的柔性和強(qiáng)度)，例如但不限于，三醋汀、檸檬酸酯、苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、十六醇、聚乙二醇、聚山梨酯。所使用的增塑劑的類型和量取決于腸溶衣的組成，而且是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定的。除了一種或多種增塑劑外，該腸溶衣也可以包含消結(jié)塊劑，例如滑石，以及分散劑、著色劑、色素、消沫劑及其他增強(qiáng)腸溶衣的厚度和/或調(diào)節(jié)或調(diào)整酸性胃液擴(kuò)散進(jìn)入芯的藥學(xué)可接受的試劑。如果使用一種或多種腸溶衣，也可以在該芯和腸溶衣之間使用包衣(該包衣有時(shí)也稱作"包底衣")。可以使用任何成膜聚合物作為包底衣。例如，可以使用聚合物例如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素。在滲透泵系統(tǒng)中，通過(guò)具有至少一個(gè)孔口的半滲透性膜包裹該芯。該半滲透性膜對(duì)于水是可滲透的，但是對(duì)于活性劑則是不可滲透的。當(dāng)該系統(tǒng)暴露在體液中時(shí)，水將滲透通過(guò)半滲透膜進(jìn)入到包含滲透賦形劑和至少一種活性劑的片劑芯中。在該劑型內(nèi)滲透壓升高，活性劑通過(guò)孔口釋放出來(lái)以平衡壓力。在更復(fù)雜的泵中，該芯可以包含多個(gè)內(nèi)隔室。例如，第一個(gè)隔室可以包含至少一種活性劑，第二個(gè)隔室可以包含至少一種與液體4妄觸溶脹的聚合物。在攝取后，該聚合物以預(yù)定速率滲透進(jìn)入到包含活性劑的隔室中，并使活性劑以該速率釋放出來(lái)。脈沖釋放系統(tǒng)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員/>知的。脈沖釋放系統(tǒng)以脈沖方式(即，在不同時(shí)間點(diǎn))釋放至少一種活性劑。脈沖釋放系統(tǒng)也可以包括立即釋放和延長(zhǎng)釋放的組合。多種結(jié)構(gòu)都適合活性劑從劑型中脈沖釋放。滲透泵是本領(lǐng)域公知的，并且在文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述。例如，u.s.4,088,864，4,200,098，和5,573,776描述了滲透泵和它們的制備方法；將它們通過(guò)參考引入本文。一般地，典型地形成滲透泵包括，壓制滲透壓活性藥物(或滲透非活性藥物和滲透活性劑或滲透劑的組合)，然后用半滲透膜包被該片劑，其中該片及對(duì)于外部的水基液體是可滲透的，但是對(duì)于藥物和/或滲透劑的通過(guò)是不可滲透的?？梢酝ㄟ^(guò)半滲透膜壁鉆出一個(gè)或多個(gè)遞送孔?？商娲兀谠恢眯纬赏ㄟ^(guò)該壁的孔，包括在該壁中摻入可濾去的成控物質(zhì)。在操作時(shí)，通過(guò)半滲透膜壁吸收外部的水基液體，并與至少一種活性劑接觸形成活性劑的溶液或混懸液。由于通過(guò)半滲透膜壁吸收新鮮的液體然后通過(guò)孔口"泵"出活性劑的溶液或混懸液。如本文前述，該滲透泵可以包含多個(gè)分離的隔室。第一個(gè)隔室可以包含如上所述的活性劑，第二個(gè)隔室可以包含可擴(kuò)大的由可溶脹的親水聚合物構(gòu)成的驅(qū)動(dòng)成分，該親水聚合物減小了活性劑占據(jù)的體積，因此在較長(zhǎng)時(shí)間里以可控速率從該裝置中遞送活性劑?？商娲?，該隔室可以包含至少一種活性劑的分劑量?？梢允褂玫陌霛B透膜包括但不限于，本領(lǐng)域已知的作為滲透和反轉(zhuǎn)的滲透膜的半滲透聚合物，例如?；w維素、二?；w維素、三酰化纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、三醋酸直鏈淀粉、(3-葡聚糖、醋酸乙醛二曱酯、醋酸纖維素乙基氨基曱酸酯、聚酰胺、聚氨基曱酸酯、磺化聚苯乙烯、鄰苯二曱酸醋酸纖維素、醋酸纖維素曱基氨基曱酸酯、琥珀酸醋酸纖維素、二曱基氨基醋酸醋酸纖維素、醋酸纖維素乙基氨基甲酸酯、氯乙酸醋酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸纖維素、二戊酸纖維素、戊酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素、琥珀酸丙酸纖維素、曱基纖維素、對(duì)甲苯-黃酸醋酸纖維素、丁醋酸纖維素、如U.S.3，173,876,3,276,586,3,541,005,3,541,006,和3,546,142所述的由聚陰離子和聚陽(yáng)離子的共沉淀形成的交聯(lián)的選擇性本滲透聚合物、如Loeb和Sourimjan在U.S.3,133,132中描述的半滲透聚合物、輕質(zhì)交聯(lián)聚苯乙晞衍生物、交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)、聚(乙烯苯甲基三甲基氯化銨)、取代度高達(dá)l和乙酰含量達(dá)50%的醋酸纖維素、取代度高達(dá)1到2和乙酰含量達(dá)21到35%的二醋酸纖維素、取代度高達(dá)2到3和乙酰含量達(dá)35到44.8%的二醋酸纖維素，如U.S.4,160,020所述。當(dāng)至少一種活性劑本身不足以是滲透活性的時(shí)可以使用的滲透劑存在于泵中，該滲透劑是滲透有效的化合物，可以溶解于進(jìn)入該泵的液體中，通過(guò)半滲透壁與外部液體顯示滲透壓梯度。用于該目的的滲透有效的滲透劑包括硫酸鎂、硫酸鈣、氯化鎂、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、山梨醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、親水聚合物例如纖維素聚合物，其混合物等等。滲透劑可以以過(guò)量存在，它可以是任何物理形式，例如顆粒、粉末、顆粒等等。適合本發(fā)明的滲透劑的大氣的滲透壓大于0，一般高達(dá)約500atm或更高?？蓴U(kuò)大的驅(qū)動(dòng)成分可以是可溶脹的、親水聚合物，其可以與水和水性生理液相互作用并溶脹或膨脹到平衡狀態(tài)。該聚合物顯示了在水中溶脹的能力，并在聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)保持了顯著部分的吸收水。該聚合物溶脹或膨脹到非常高的程度，通常顯示2到59倍的體積增加。該聚合物可以是交聯(lián)的或可以是不交聯(lián)的。該可溶脹的、親水聚合物可以是輕度交聯(lián)的，所述交聯(lián)是由共價(jià)離子鍵或氬鍵形成的。該聚合物可以是植物、動(dòng)物與合成來(lái)源的?？梢栽诒景l(fā)明中使用的親水聚合物包括分子量為30,000到5，000,000的聚(羥烷基曱基丙烯酸酯)；k-角叉菜膠、分子量為10,000到360,000的聚乙烯吡咯烷酮；陰離子和陽(yáng)離子水凝膠；聚合電解質(zhì)絡(luò)合物；具有低級(jí)醋酸殘基的、與乙二醛、曱醛或戊二醛交聯(lián)并且聚合度為200到30,000的聚(乙烯醇)；曱基纖維素的混合物；交聯(lián)的瓊脂和羧甲基纖維素；水不溶性、水溶脹性聚合物產(chǎn)物，由馬來(lái)酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯的精細(xì)分離的共聚物的分散體形成的，其中在該共聚物中每分子的馬來(lái)酸酐與0.001到約0.5分子的飽和交聯(lián)劑相交聯(lián)；N-乙酰內(nèi)酰胺的水可溶脹性聚合物等等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"孔口"是指適合從滲透系統(tǒng)中釋放至少一種活性劑的工具和方法。該表達(dá)包括一種或多種孔或孔口，用機(jī)械方法通過(guò)半滲透膜來(lái)鉆出該孔或孔口?？商娲兀梢酝ㄟ^(guò)在半滲透膜中摻入可侵蝕組分，例如明膠填料來(lái)形成該孔口。在半滲透膜足以滲透通過(guò)活性劑的情況中，膜中的孔可以足以以足夠滿足血漿閾值的量釋放至少一種活性劑。在這些情況中，術(shù)語(yǔ)"通道"是指膜壁內(nèi)的孔，盡管在那里沒有鉆出孔或已經(jīng)鉆出了其他的孔口。在美國(guó)專利3,845,770和3,916，899描述了滲透通道和通道的最小和最大尺寸的詳述，通過(guò)參考將其內(nèi)容引入本文?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制備滲透泵。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將至少一種活性劑，至少一種控速劑和任選的至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑置于一個(gè)臨近通道的隔室的區(qū)域中，將其壓制成大小對(duì)應(yīng)于至少一種活性劑將占據(jù)的隔室的區(qū)域的內(nèi)部大小的固體，或者該活性劑、控速劑和賦形劑和溶劑通過(guò)常規(guī)方法例如球磨、calendaring、攪拌或碾磨混合形成固體或半固體，然后壓制成預(yù)選擇的形狀。接著，親水聚合物層以類似的方式與藥物層接觸，用半滲透壁包圍這兩層。可以通過(guò)常規(guī)的兩層壓制技術(shù)制備藥物制劑和親水聚合物層?？梢酝ㄟ^(guò)將所壓制的形狀模壓、噴霧或浸入到成壁物質(zhì)中來(lái)應(yīng)用該壁。應(yīng)用該壁的另一種可以使用的技術(shù)是空氣懸浮技術(shù)。該技術(shù)包括懸浮和翻滾該壓制劑，并在空氣流中干燥親水聚合物和成壁組合物，直至該壁應(yīng)用于試劑-親水聚合物混合物上。該空氣懸浮技術(shù)在下文中進(jìn)行了描述U.S.2,799,241;J.Am.Pharm.Assoc,48:451-459(1979)。在下列文獻(xiàn)中描述了其他制備技術(shù)ModernPlasticsEncyclopedia,Vol.46,pp.62-70(1969);和PharmaceuticalSciences,Remington,FourteenthEdition,pp.1626-1678(1970)，MackPublishingCompany,Eastern,PA出版。如本文所述，本發(fā)明包括任意適合口服的劑型，包括但不限于，膠嚢、片劑、丸劑、粉末等等。本文也關(guān)注口服的液體劑型，包括但不限于，藥學(xué)可接受的乳劑、溶液、混懸液或糖漿。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)理解，可以用常規(guī)試驗(yàn)通過(guò)經(jīng)驗(yàn)確定任意劑型中包含的至少一種活性劑的有效量。在本發(fā)明的制劑中活性劑的實(shí)際劑量水平可以是不同的，以得到有效得到所需的治療應(yīng)答的活性劑的量。所選擇的劑量水平取決于需要的治療效果、給藥途徑、所施用的活性劑的效力，治療所需的持續(xù)時(shí)間和其他因素。IV.其他藥學(xué)可接受的活性劑和聯(lián)合治療本發(fā)明的固體劑型也可以包含除2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和/或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸以外的藥學(xué)可接受的活性劑(所述2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和/或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸以外的活性劑在本文中統(tǒng)稱為"其它試劑")。此外，這些其它試劑可以與本發(fā)明的劑型共包裝，或與本發(fā)明的固體劑型作為一個(gè)或多個(gè)分離和不同的劑型共同施用。這些其他試劑可以與活性劑屬于相同的治療類型(例如，脂調(diào)節(jié)藥劑)或可以是不同的治療類型(例如，抗高血壓藥劑)?？梢园ㄔ诒景l(fā)明的劑型中或作為本發(fā)明的劑型的一部分或與本發(fā)明的制劑共同施用的其他試劑的例子包括但不限于，脂調(diào)節(jié)劑、抗高血壓劑、抗糖尿病劑、減肥劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、抗血小板劑或維生素和礦物質(zhì)。其他活性劑的例子，包括但不限于陽(yáng)脂調(diào)節(jié)劑(例如但不限于，阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、氯貝酸、煙酸/煙堿酸、torcetrapib、考來(lái)替泊、奧來(lái)替酚、cod酸乙基酯、考來(lái)維侖、考來(lái)烯胺、依澤替米貝、MD-0727、吉非貝齊或普羅布考)；-抗高血壓劑(例如，但不限于，氨氯地平、貝那普利、貝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡維地洛、達(dá)羅地平、地爾硫革、二氮。秦、多沙唑噪、依那普利、epleronone、依普沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、胍那芐、伊洛前列素、依貝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、賴諾普利、氯沙坦、米諾地爾、萘必洛爾、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奧馬曲拉、酚千明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地爾、sitaxsentan、特拉唑。秦、替米沙坦、拉貝洛爾、纈沙坦、氨苯蝶啶、美托洛爾、甲基多巴、雷米普利、奧美沙坦、噻嗎洛爾、維拉帕米、可樂定、納多洛爾、bendromethiazide、托塞米、氬氯p塞漆、螺內(nèi)酯、培哚普利、肼屈嗪、倍他洛爾、呋塞米、噴布洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、吲噠帕胺、trandolopril、阿米洛利、莫昔普利、美托-擇宗或纈沙坦)；-抗糖尿病劑(例如，但不限于，阿卡波糖、口服胰島素、醋酸己脲、氯磺丙脲、環(huán)格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齊特、格列吡噪、高血糖素、格列本脲、glymepiride、米格列醇、吡格列酮、那格列奈、匹馬吉定、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、曱苯磺丁脲、氨苯蝶咬或曲格列酮)；-減肥劑(例如但不限于，芬特明、苯甲曲秦、節(jié)非他明、安非拉酮、西布曲明、奧利司他或利莫那班)；-抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑(例如但不限于，安潑那韋、替拉那韋、拉米夫定、茚地那韋、恩曲他濱、阿巴卡韋、恩夫韋地、沙奎那韋、洛匹那韋、利托那韋、福沙那韋、曱磺酸地拉夫定、齊多夫定、阿扎那韋、依法韋侖、替諾夫韋、恩曲他濱、去羥肌苷、奈非那韋、奈韋拉平或司他夫定)；-抗血小板劑(例如但不限于，阿司匹林、西洛他唑或己酮可可石威)；或-或維生素、礦物質(zhì)或維生素和礦物質(zhì)的組合(例如，但不限于，葉酸、4丐或鐵)。如本文簡(jiǎn)要提示，其他試劑可以包括在本發(fā)明的劑型中。包括在本發(fā)明的劑型中的其它試劑的精確位置和量是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定的，將取決于要遞送的其他試劑以及所要提供的治療。當(dāng)其他試劑包括在本發(fā)明的劑型中時(shí)，活性劑(2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽和/或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種)和其它試劑以單一制劑施用?？商娲?，其它試劑和活性劑可以分別包含在分離的劑型中，并同時(shí)或逐次施用。V.使用本發(fā)明的劑型的方法本發(fā)明的口服制劑可以在治療各種疾病中使用。當(dāng)本發(fā)明的口服制劑包含至少一種活性劑及其組合時(shí)，這些制劑可以用于治療疾病例如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、心血管疾病、冠心病、外周血管疾病(包括癥狀性頸動(dòng)脈疾病)和代謝性疾病(例如但不限于，肥胖、糖尿病、食欲過(guò)盛、內(nèi)分泌異常、甘油三酯貯積病、巴-比二氏綜合征、Lawrence-Moon綜合4正、普-才立隱威綜合;f正、hypophagia、厭食癥和惡病質(zhì))。此外，這些制劑可以用于在原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂障礙(FredncksonIIa和lib型)的成年患者中輔助治療，以降低低密度脂蛋白膽固醇(下文作"LDL-C")、總膽固醇(下文作"總-C")、甘油三酯和載脂蛋白B(下文作"ApoB")。這些組合物也可以用于在高膽固醇血癥(FredricksonIV和V型高脂血癥)的成年患者中輔助治療。顯著提供血清甘油三酯的水平(例如，>2000mg/dL)可以增加發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)。此外，這些制劑可以進(jìn)一步用于其他適應(yīng)癥，其中典型地使用脂調(diào)節(jié)劑。通過(guò)實(shí)施例，并且非限制性地，現(xiàn)在給出本發(fā)明的實(shí)施例。實(shí)施例1:藥物制劑制備下列制劑，并進(jìn)行在體外和在健康人類患者中進(jìn)行試驗(yàn)(a)三種包含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的小片劑(都沒有腸溶衣)(制劑1,2,和8);(b)六(6)種包含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的膽堿鹽的腸溶衣小片劑(制劑5和9-13);(c)包含2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的膽堿鹽的單-單位腸溶衣片劑(制劑6);和(d)在膠嚢中包含2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的包衣顆粒(制劑7)。制備制劑3和4(包含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的膽堿鹽)，進(jìn)行體外試驗(yàn)，但不在人類患者中進(jìn)行試驗(yàn)。此外，包含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的膽堿鹽的原型滲透泵進(jìn)行體外試驗(yàn)，但不在人類患者中進(jìn)行試驗(yàn)。分別稱作"制劑r，或"劑型r，制劑"5"或"劑1、5",或'"制劑io"或"劑型io"等等。)。除了包衣方法外，使用類似的制備方法制備所有的制劑。特別地，使用高剪切力法將活性成分和藥學(xué)可接受的賦形劑摻入到顆粒中。將顆粒過(guò)篩、千燥、過(guò)篩(或研磨)并與剩余的成分混合，形成最終的粉末狀混合物。由此，采用了各種方法。對(duì)于除制劑7以外的所有制劑，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將最終的粉末狀混合物進(jìn)行進(jìn)一步壓制以得到片劑。對(duì)于制劑5-6和9-13，用腸溶衣包被該片劑。制劑1,2,3和8不包衣。制劑7的粉末狀混合物和制劑4的小片劑用控速劑(即，控速聚合物)包被。下面提供了所有制備方法的詳細(xì)描述。表15制劑l(膠嚢中沒有腸溶衣的小片劑)的組成。每個(gè)片劑的大小是直徑約2mm。每個(gè)膠嚢的劑量強(qiáng)度是130mg游離酸等價(jià)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>制劑1的制備方法步驟1稱取適當(dāng)量的每種成分。將顆粒內(nèi)成分負(fù)載到高剪切力制粒器中并千燥混合約1分鐘。2向上述高剪切力制粒器中加入適當(dāng)量的水并開始制粒。3停止加入水，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間里繼續(xù)制粒，直至達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)(例如，粉末或時(shí)間)4通過(guò)網(wǎng)篩排出上述顆粒，并放置于流化床干燥器中干燥。5將干燥顆粒過(guò)篩6通過(guò)網(wǎng)篩篩選顆粒外的HPMCK15M和二氧化硅月交體，負(fù)載到混合器中并混合2分鐘。7將步驟5的干燥和過(guò)篩顆粒負(fù)載到混合器中，并混合5分鐘。8通過(guò)網(wǎng)篩篩選硬脂酸鎂，并負(fù)載到上述混合器中并混合1分鐘。9將步驟8的上述粉末狀混合物排出到旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中。將片劑壓制成目標(biāo)片重。10將包衣的片劑包封在膠嚢中。進(jìn)行膠嚢的金屬檢測(cè)并排出淘汰的膠嚢。將可接受的膠嚢包裝到臨床使用的瓶中。表16制劑2(膠嚢中沒有腸溶衣的小片劑)的組成。每個(gè)片劑的大小是直徑約3.2mm。每個(gè)膠嚢的劑量強(qiáng)度是130mg游離酸等價(jià)物。成分%w/w(基于芯片劑的重量)一心2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸40%二堿式磷酸4丐15%AicelPH10124%PVP305%乳糖一水合物15%硬脂酸鎂1%包衣未使用制劑2的制備方法步驟1稱取適當(dāng)量的每種成分。將所有成分(除了硬脂酸鎂)負(fù)載到高剪切力制粒器中并千燥混合約1分鐘。2向上述高剪切力制粒器中加入適當(dāng)量的水并開始制粒。3停止加入水，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間里繼續(xù)制粒，直至達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)(例如，粉末或時(shí)間)4通過(guò)網(wǎng)篩排出上述顆粒，并放置于烤箱中千燥。5研磨該干燥顆粒并排出到混合器中。6通過(guò)網(wǎng)篩篩選硬脂酸鎂，負(fù)載到上述混合器中并混合適當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。7將上述粉末狀混合物排出到旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中。將片劑壓制成目標(biāo)片重。8用手將包衣的片劑包封在膠嚢中。進(jìn)行膠嚢的金屬檢測(cè)并排出淘汰的膠嚢。將可接受的膠嚢包裝到臨床使用的瓶中。表17制劑3(沒有包衣的單-單元基于HPMC的片劑)的組成。每個(gè)片劑的劑量強(qiáng)度是30mg游離酸等價(jià)物^___<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>制劑3的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表18制劑4(在膠嚢中的包衣小片劑)的組成。每個(gè)片劑的劑量強(qiáng)度是130mg游離酸等價(jià)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>制劑4的制備方法步驟1稱取適當(dāng)量的每種成分。將顆粒內(nèi)成分負(fù)載到高剪切力制粒器中并干燥混合至均勻。2向上述高剪切力制粒器中加入適當(dāng)量的水并開始制粒。3停止加入水，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間里繼續(xù)制粒，直至達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)(例如，粉末或時(shí)間)4通過(guò)網(wǎng)篩排出上述顆粒，并放置于烤箱中干燥。5讓干燥顆粒通過(guò)網(wǎng)篩。將顆粒保持在篩上研磨。6將篩選和研磨的顆粒負(fù)載到V-型混合器中。7通過(guò)網(wǎng)篩篩選硬脂酸鎂，并負(fù)載到上述v-型混合器中?；旌现辆鶆?。8將上述粉末狀混合物排出到旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中。將片劑壓制成目標(biāo)片重。9將水、滑石和檸檬酸三乙酯負(fù)載到容器中并混合，然后與Surelease和歐巴代良好混合。10將上述壓制片劑負(fù)載到Wuster包衣機(jī)中，用預(yù)混合的包衣溶液開始包衣。當(dāng)達(dá)到目標(biāo)的包衣水平時(shí)停止包衣11用手將包衣的片劑包封在膠嚢中。進(jìn)行膠嚢的金屬檢測(cè)并排出淘汰的膠嚢。將可接受的膠嚢包裝到臨床使用的瓶中。表19制劑5(在膠嚢中的包衣小片劑)的組成。每個(gè)片劑的大小是直徑約3.2mm。每個(gè)片劑的劑量強(qiáng)度是130mg游離酸等價(jià)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表20<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>制劑6的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>表21制劑7(膠嚢中包衣的顆粒)的組成。每個(gè)片劑的劑量強(qiáng)度是130mg游離酸等價(jià)物。成分%W/W(基于芯片劑的重量)顆粒內(nèi)2畫[4-(4畫氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸91.4%EudragitNE30D4.9%PVPK302.7%顆粒外硬脂酸鎂1.0%包衣EudragitNE30D7.0滑石7.0制劑7的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>表22制劑8(膠嚢中沒有包衣的小片劑)的組成。每個(gè)片劑的的大小是直徑約2.0mm。每個(gè)片劑的劑量強(qiáng)度是130mg游離酸等價(jià)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>制劑8的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表23制劑9，10,和ll(膠嚢中有腸溶衣的小片劑)的組成。每個(gè)片劑的的大小是直徑約3mm。每個(gè)片劑的劑量強(qiáng)度是135mg游離酸等價(jià)物。制劑9，10，和11的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>制劑9,10和11的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>表24制劑12和13(膠嚢中有腸溶衣的小片齊ij)的組成。每個(gè)片劑的的大小是直徑約3和4mm。每個(gè)片劑的劑量強(qiáng)度是135mg游離酸等價(jià)物。制劑12和13的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>制劑12和13的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>實(shí)施例2:溶出法收集實(shí)施例1中所述的制劑1-2和5-13的溶出數(shù)據(jù)，并用單一pH法在附圖3中進(jìn)行了描述。收集實(shí)施例1中所述的制劑1-2和5-13的溶出數(shù)據(jù)，并用雙重pH法在附圖4中進(jìn)行了描述。實(shí)施例3:人體的生物學(xué)研究實(shí)施例4,5,6和7所述的研究的目的是確定制劑1-2和5-13的生物利用度。根據(jù)交叉給藥設(shè)計(jì)，利用了1期，單劑量，標(biāo)簽開放的研究。在各個(gè)研究中患者的數(shù)量是不同的。應(yīng)當(dāng)注意的是，在本文所述的每個(gè)實(shí)施例中進(jìn)入研究的患者數(shù)量和完成至少一部分研究的患者數(shù)量是不同的。進(jìn)入研究和指定在每個(gè)研究期接受下列方案之一的患者是(l)參照物；(2)在高脂進(jìn)食條件下的試驗(yàn)試劑；或(3)在禁食條件下的試驗(yàn)試劑。方案的順序是這樣的，以使得在完成研究時(shí)預(yù)定量的患者接受了所有的方案，同時(shí)其他人接受了部分的方案。典型地約14天的停藥間隔將給藥分成了兩(2)個(gè)相連的時(shí)期。選擇一般健康良好的成年男性和女性參加該研究。對(duì)于典型的研究，將患者限制在研究場(chǎng)所中，并在每個(gè)研究期里監(jiān)督6天。在研究的第1天(給藥日的前1天)的下午開始每個(gè)時(shí)期的限制，并在收集120-小時(shí)血樣后終止。在研究的第6天完成預(yù)定的研究過(guò)程。在限制期間不允許進(jìn)行重體力勞動(dòng)。除了每個(gè)時(shí)期的研究的第1天的早餐外，患者接受了標(biāo)準(zhǔn)食物，脂肪提供了占限制其所有食物的每天的約34%卡路里。對(duì)于在禁食條件下接受試驗(yàn)制劑的患者，除了飲水解渴外，在給藥開始前10小時(shí)并持續(xù)至次日(研究第一天)收集4小時(shí)-血樣后不允許攝取任何食物或飲料。在給藥前1小時(shí)和給藥后1小時(shí)不允許攝取任何液體。對(duì)于每個(gè)時(shí)期的研究第一天的早餐，對(duì)應(yīng)于他們的指定方案，患者可以接受一餐或不接受餐。指定在進(jìn)食條件下接收試驗(yàn)制劑的患者接受了高脂早餐，這在給藥前30分鐘提供了約100Kcal，脂肪提供了50%的卡路里。在研究的第一天，所有患者在收集4-小時(shí)血樣后接受午餐，在收集10-小時(shí)血樣后接受晚餐，在晚餐后約4小時(shí)接受點(diǎn)心。除了早餐外，在所有4個(gè)時(shí)期的密集藥代動(dòng)力學(xué)取樣日(研究的第一天)餐食的量是相等的。典型地在每個(gè)時(shí)期，在給藥前和給藥后0.5，1,2,3,4,5,6,7，8,9,10,11，12,18,24,48,72，96和120小時(shí)從患者中收集血樣。離心分離血樣以分離血漿。將血漿樣品冷凍貯存直至分析。用有效的液體色譜法和質(zhì)譜檢測(cè)確定非諾貝酸的血漿濃度。用無(wú)房室法評(píng)價(jià)非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。第一，由血漿-時(shí)間數(shù)據(jù)直接確定觀測(cè)到的最大血漿濃度(C,)和C隨的時(shí)間(峰值時(shí)間，Tmax)。第二，由得自曲線的末端log-線性期的血漿濃度與時(shí)間的對(duì)數(shù)的最小二乘法線性回歸的斜度得到末期消除速率常數(shù)(、)的值。濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)的最小值可以用于確定、。末期消除半衰期(t,/2)是計(jì)算為ln(2)/、。第三，時(shí)間0到最后可測(cè)定濃度(AUCt)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)是通過(guò)線性梯形法計(jì)算。通過(guò)、除以最后可測(cè)定的血漿濃度(C》推斷無(wú)限時(shí)間的AUC，得到時(shí)間O到無(wú)限時(shí)間(AUCJ的AUC。進(jìn)行T麗和C咖x和AUC的自然對(duì)數(shù)的方差分析(ANOVA)。該模型包括順序、順序內(nèi)的患者、時(shí)間和方案的效果。順序、時(shí)間和方案的效果是固定的，而患者的效果是隨機(jī)的。對(duì)于序列效果的試驗(yàn)，F(xiàn)統(tǒng)計(jì)值的分母平方和是順序內(nèi)患者的平方和。對(duì)于時(shí)間和方案效果的試驗(yàn)，F(xiàn)統(tǒng)計(jì)值的分母平方和是殘差平方和。以顯著性水平0.05進(jìn)行該統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)。高-脂餐方案相對(duì)于禁食方案的生物利用度是通過(guò)兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)方法以90%置信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)的。在施用后非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值土標(biāo)準(zhǔn)差(SD)和所觀測(cè)的最小和最大值列于實(shí)施例4，5,6或7所示的表中。除非另有說(shuō)明，在實(shí)施例4，5，6或7所示的表中，每個(gè)單元格所示的頂端值是平均值±SD。在每個(gè)單元格中所示的中間值是最小值。在每個(gè)單元格中所示的下面的值是最大值。實(shí)施例4:食物效應(yīng)-制劑1,2，5,6,7和8如實(shí)施例3中所述，在禁食和進(jìn)食患者中試驗(yàn)了制劑1和2,5和6，7和8。測(cè)定每個(gè)樣品的血漿中非諾貝酸的含量。這些研究的數(shù)據(jù)概述于下表25-27中。表25制劑1和2的非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)方案￡(單元)A:參照物，B:制劑1,C:制劑1,D:制劑2,E:制劑2，低脂餐高脂餐禁食(N-30)高脂餐禁食,O)(N=48)(N=18)(N=18)Timax(h)4.8±2.05.9±1.54.5±2.9+9.6±3.9+6.1±3.82.04.02.05.03.012.09.018.018.024.0Cnax(Hg/mL)5.89±1.677.62±1.32§3.92±1.55"5.03±1.72.96±1.59*3.235.431.902.510.8611.2611.278.728.727.59AUC(嗎.h/mL)112.2±41.3111.3±99.6±37.4*+97.7±40.3+71.7±43.3*51.331.4s31.240.623.7231.560.6175.3194.0187.7204.8ll/2(h)15.914.414.8*14.415.19.48.49.58.88.429.422.526.331.926.1￡施用方案B,C，D和E作為130mg的非諾貝酸膠嚢。施用方案A作為200mg的非諾貝特膠嚢。*方案A的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(ANOVA,p<0.05)?！旆桨窩的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(ANOVA,p<0.05)。十方案E的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯箸性差異(ANOVA,p<0.05)。-調(diào)和平均數(shù)，基于入z的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)計(jì)算t^。表26制劑5和6的非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>￡施用方案B和C作為包含非諾貝酸膽堿鹽小片劑的單膠嚢，相當(dāng)于130mg非諾貝酸。施用方案D和E作為包含非諾貝酸膽堿鹽的單-單元片劑，相當(dāng)于130mg非諾貝酸。施用方案A作為200mg的非諾貝特膠嚢。*方案A的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(ANOVA,p<0.05)?！旆桨窩的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(ANOVA,p<0.05)。十方案E的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(ANOVA,p<0.05)。-調(diào)和平均數(shù)和擬-標(biāo)準(zhǔn)差?；诘慕y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)計(jì)算、/2的調(diào)和平均數(shù)。$對(duì)于方案D，AUCw和tm的N=20。表27制劑7和8的非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(單元)<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>￡施用方案B和C作為130mg非諾貝酸膠嚢。施用方案D和E作為130mg非諾貝酸的小片劑。施用方案A作為200mg的非諾貝特膠嚢。*方案A的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯箸性差異(ANOVA,p<0.05)?！旆桨窩的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(ANOVA,p<0.05)。十方案E的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(ANOVA，p<0.05)。-調(diào)和平均數(shù)和擬-標(biāo)準(zhǔn)差?；诘慕y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)計(jì)算t,"的調(diào)和平均數(shù)。NA=未應(yīng)用。實(shí)施例5-制劑10的食物效應(yīng)在禁食和高脂進(jìn)食條件下在健康患者中試驗(yàn)制劑10。在實(shí)施例3所述的單劑量、標(biāo)簽開放、隨機(jī)、交叉研究中使用該制劑。測(cè)定每個(gè)樣品中血漿的非諾貝酸含量。這些研究的數(shù)據(jù)概述于表28中。表28制劑10的非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>實(shí)施例6-制劑9,10和11的生物等效性在實(shí)施例3所述的單劑量、標(biāo)簽開放、隨機(jī)、交叉研究中，在禁食的健康患者中試驗(yàn)制劑9，io和n。測(cè)定每個(gè)樣品中血漿的非諾貝酸含量。這些研究的數(shù)據(jù)概述于表29中。表29制劑9，10和11的非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(單元)方案NT畫(h)AUCt(昭.h/mL)AUC(ng.h/mL)t一)參照物404.7±1.29.86±2.44163±49166±5119.33.03.8189.990.612.309.015.21308.3315.635.00制劑9404.6±1.57.56±1.97141±44143±4517.53.04.0671.571.912.5812.012.10242.8246.834.48制劑10404.3±1.28.08±2.37142±45144±4717.93.02.8273.573.911.079.014.72249.7254.935.54制劑11404.3±1.39.14±2.78143±45145±4717.33.03.8465.666.312.278.015.96247.0254.534.73實(shí)施例7-制劑10，12和13的的生物等效性在禁食條件下在健康患者中試驗(yàn)制劑10,12和13。在實(shí)施例3所述的單劑量、標(biāo)簽開放、隨機(jī)、交叉研究中使用每種制劑。測(cè)定每個(gè)樣品中血漿的非諾貝酸含量。這些研究的數(shù)據(jù)概述于表30中。注意表30中的"參照物"產(chǎn)品是mg的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的常規(guī)膠嚢(本文也稱作"純凈藥物")。表30-制劑10,12和13的非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(單元)方案NT畫(h)C麵(ng/mL)AUC,(昭.hAnL)AUC—(昭.h/mL)t"h)純凈藥物242.6±0.911.24±2.24166.0±57.3168.9±59.720.41.58.1695.6495.9813.274.016.86326.32332.5928.19制劑9244.1±1.68.70±2.38156.2±47.6159.5±50.220.52.04.2998.2998.2913.6710.013.59297.56297.5628.46制劑10243.9±0.88.01±1.59161.5±50.1165.6±53.920.52.04.8190.1991.1913.855.011.26271.94289.9931.78制劑11246.0±2.55.59±1.31147.9±45.5152.0±48.221.53.02.8478.5479.1414.1212.07.99238.46249.8035.65實(shí)施例8-藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的簡(jiǎn)述下表31提供了在實(shí)施例4-7所述的研究中制劑1，2,5，6,7，8，9,10，11,12和1的C,x和AUC的簡(jiǎn)要點(diǎn)估計(jì)值。表31制劑1-2,5-13中的非諾貝酸相對(duì)于參照物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的要點(diǎn)試驗(yàn)制劑(禁食)相對(duì)于參照物的c隨的點(diǎn)估計(jì)值試驗(yàn)制劑(進(jìn)食)相對(duì)于參照物的C,腿的點(diǎn)估計(jì)值試驗(yàn)制劑(禁食)相對(duì)于參照物的AUC一的點(diǎn)估計(jì)值試驗(yàn)制劑(禁食)相對(duì)于參照物的AUCL的點(diǎn)估計(jì)值制劑10.631.400.851.04制劑20.440.860.580.91制劑50.830.700.950.90制劑60.430.440.670.68制劑70.660.560.7610,761制劑80.520.790.8680.86制劑90.7650.859制劑10(實(shí)施例6)0駕0.862制劑10(實(shí)施例7)0.8140.690.8570.89制劑110.9110.868制劑12N/AN/AN/AN/A制劑13N/AN/AN/AN/AN/A:沒有相對(duì)于200mg非諾貝特膠嚢試驗(yàn)+對(duì)數(shù)的最小二乘法平均數(shù)的差異(試驗(yàn)負(fù)參照)的反對(duì)數(shù)。*相當(dāng)于200mg非諾貝特參照物的AUC值。實(shí)施例9-滲透泵制劑本實(shí)施例描述了如何制備包含非諾貝酸膽堿鹽的滲透泵制劑。每個(gè)片劑的大小是直徑約2mm。該制劑包含下表32所列的成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>上述滲透泵制劑的制備方法如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>如下表33所示，以100RPM的攪拌速度，通過(guò)在單一pH溶出介質(zhì)中獲得的上述滲透泵制劑的溶出值(通過(guò)采用兩(6)次重復(fù)的平均值確定溶出值)。從表33中可以看出，期望從原型滲透泵中的溶出速率(°/。釋放)可以實(shí)現(xiàn)適合治療有效的固體劑型的體內(nèi)性質(zhì)。雖然如此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以使用改變和/或優(yōu)化來(lái)改善該滲透泵的釋放速率，包括但不限于，增加孔的面積(即，通過(guò)增加孔所包括的直徑或孔的數(shù)量中的一種或全部方法)或改變腸溶衣和控速劑的一種或全部的厚度。表33<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>實(shí)施例10-制劑3和4的溶出值如下表34所示，以75RPM(對(duì)于制劑3)或100RPM(對(duì)于制劑4)的攪拌速度，通過(guò)采用在單一pH溶出介質(zhì)中六(6)次重復(fù)的平均值確定制劑3和4的溶出值。表34時(shí)間(hr)012468121620制劑3018.431.152.468.880.997.21.5.3107.2制劑4064.079.190.695.398.2肌8103.8105.1本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)容易理解，本發(fā)明可以良好地適應(yīng)以實(shí)現(xiàn)目的并得到上述的結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)，以及本文內(nèi)在的那些結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)。本文所述的組合物、制劑、方法、制備、治療、分子、具體化合物是優(yōu)選實(shí)施方案的代表，是示例性的，而不是意欲限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地，可以做出本文所述的本發(fā)明的各種取代和改變，而不脫離本發(fā)明的范圍和精神。在本說(shuō)明書中述及的所有專利和出版物都達(dá)到了指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。以相同程度通過(guò)引用將所有專利和出版物通過(guò)參考引入本文，就像每個(gè)個(gè)體出版物是特別和分別地被指明通過(guò)參考引入本文。在本文中適當(dāng)?shù)亟忉屝悦枋龅谋景l(fā)明可以在沒有任何一個(gè)或多個(gè)元素，一個(gè)或多個(gè)限制(在本文中沒有特別地描述)存在下實(shí)施。因此，例如，在本文的每種情況中，任意的術(shù)語(yǔ)"包含"、"基本上由......組成"和"由......組成"可以分別與另兩個(gè)互換。已經(jīng)使用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)是用作說(shuō)明書的術(shù)語(yǔ)，而不是限制性的，并不意欲使用這些術(shù)語(yǔ)和表達(dá)而排除其顯示和描述或部分的特征的任意等價(jià)形式，但是應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)各種改變都是可能的。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，盡管已經(jīng)通過(guò)優(yōu)選的實(shí)施方案和任選的特征特別地描述了的，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這些改變和變化在附屬的權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是在三十(30)分鐘小于或等于70％。2.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是在三十(30)分鐘至少0.9%并在三十(30)分鐘小于或等于70%。3.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是在六十(60)分鐘小于或等于80%。4.一種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是在六十(60)分鐘至少7.0%并在六十(60)分鐘小于或等于80%。5.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的刑型的百分比是在三十(30)分鐘至少0.9%并小于或等于70%,以及在六十(60)分鐘是至少7.0%并小于或等于80%。6.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是在九十(90)分鐘小于或等于90%。7.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是在三十(30)分鐘至少0.9%并小于或等于70%,在六十(60)分鐘至少7.0%并小于或等于80%，并在九十(90)分鐘小于或等于90%。8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的C^x不超過(guò)參照藥物組合物的Cmax的125%。9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的Cmax小于參照藥物組合物的cmax。10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的Cmax是參照藥物組合物的Cmax的至少125%。11.權(quán)利要求10的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C歸的至少120%。12.權(quán)利要求11的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C隱是參照藥物組合物的C,的至少115%。13.權(quán)利要求12的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C鵬是參照藥物組合物的C歸的至少110%。14.權(quán)利要求13的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C,是參照藥物組合物的C腿的至少105%。15.權(quán)利要求14的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C鋒的至少100%。16.權(quán)利要求15的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C讓是參照藥物組合物的C隨的至少"％。17.權(quán)利要求16的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C匿是參照藥物組合物的C,的至少％%。18.權(quán)利要求17的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C^是參照藥物組合物的C^肌的至少85%。19.權(quán)利要求18的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的Cm肌是在施用所述參照藥物組合物后參照藥物組合物的C,的至少80%。20.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。21.權(quán)利要求20的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%。22.權(quán)利要求的固體劑型21,其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%。23.權(quán)利要求22的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少80%。24.權(quán)利要求23的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少85%。25.權(quán)利要求24的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少90%。26.權(quán)利要求25的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少95%。27.權(quán)利要求26的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少100%。28.權(quán)利要求27的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少105%。29.權(quán)利要求28的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少110%。30.權(quán)利要求29的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少115%。31.權(quán)利要求30的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少120%。32.權(quán)利要求31的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少125%。33.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在0.5小時(shí)是至少0.9%但小于或等于62.0%。34.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，且在一(l)小時(shí)是至少7.0%但小于或等于71.0%。35.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在0.5小時(shí)是至少0.9%但小于或等于62.0%,且在一(l)小時(shí)是至少7.0%但小于或等于71.0%。36.權(quán)利要求33、34或35的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的Cmax不超過(guò)參照藥物組合物的Cmax的125%。37.權(quán)利要求33、34或35的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的C,x小于參照藥物組合物的Cmax。38.權(quán)利要求33、34或35的固體劑型，其中固體劑型在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C隨是參照藥物組合物的Cmax的至少125%。39.權(quán)利要求38的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C隨的至少120%。40.權(quán)利要求39的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C鵬是參照藥物組合物的C腦x的至少1"%。41.權(quán)利要求40的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C歸是參照藥物組合物的C隱x的至少110%。42.權(quán)利要求41的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的Cmax是參照藥物組合物的(:_的至少105%。43.權(quán)利要求42的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C腿的至少100%。44.權(quán)利要求43的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C隱是參照藥物組合物的C鵬的至少95%。45.權(quán)利要求44的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C匪是參照藥物組合物的C讓的至少90%。46.權(quán)利要求45的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C鵬是參照藥物組合物的C腿的至少85%。47.權(quán)利要求46的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的Cm^是在施用所述參照藥物組合物后參照藥物組合物的C,的至少80%。48.權(quán)利要求33、34或35的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。49.權(quán)利要求48的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%。50.權(quán)利要求49的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%。51.權(quán)利要求50的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少80%。52.權(quán)利要求51的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少85%。53.權(quán)利要求52的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少90%。54.權(quán)利要求53的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少95%。55.權(quán)利要求54的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少100%。56.權(quán)利要求55的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少105%。57.權(quán)利要求56的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少110%。58.權(quán)利要求57的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少115%。59.權(quán)利要求58的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少120%。60.權(quán)利要求59的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少125%。61.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少7.0%。62.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在兩(2)小時(shí)是至少16.0%。63.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在三(3)小時(shí)是至少24.0%。64.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少28.0%。65.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在四(4)小時(shí)是至少29.0%。66.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少7.0%，且在兩(2)小時(shí)是至少16.0%。67.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少7.0%，在兩(2)小時(shí)是至少16.0%,且在三(3)小時(shí)是至少24.0%。68.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少7.0%，在兩(2)小時(shí)是至少16.0%,在三(3)小時(shí)是至少24.0%,且在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少28.0%。69.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少7.0%,在兩(2)小時(shí)是至少16.0%,在三(3)小時(shí)是至少24.8%，在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少28.0%,且在四(4)小時(shí)是至少29.0%。70.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?笨氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是小于或等于41.0%。71.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在兩(2)小時(shí)是小于或等于79.0%。72—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是小于或等于41.0%,且在兩(2)小時(shí)是小于或等于79.0%。73.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是7.0%到41.0%。74.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在兩(2)小時(shí)是16.0%到79.0%。75.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是7.0%到41.0%,且在兩(2)小時(shí)是16.0%到79.0%。76.權(quán)利要求61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的C謹(jǐn)不超過(guò)參照藥物組合物的C肌x的125%。77.權(quán)利要求61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的C咖x小于參照藥物組合物的Cmax。78.根據(jù)權(quán)利要求61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C隱是參照藥物組合物的C隨的至少125%。79.權(quán)利要求78的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C謹(jǐn)是參照藥物組合物的C隱x的至少120%。80.權(quán)利要求79的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C麗是參照藥物組合物的C,的至少115%。81.權(quán)利要求80的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C鵬是參照藥物組合物的C,的至少110%。82.權(quán)利要求81的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C薩是參照藥物組合物的C隨的至少105%。83.權(quán)利要求82的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C薩是參照藥物組合物的C隨的至少100%。84.權(quán)利要求83的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C陋是參照藥物組合物的C麗的至少95%。85.權(quán)利要求84的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C隱是參照藥物組合物的C贈(zèng)x的至少90%。86.權(quán)利要求85的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C匪是參照藥物組合物的C則x的至少85%。87.權(quán)利要求86的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C,是施用所述參照藥物組合物后參照藥物組合物的C腦x的至少80%。88.權(quán)利要求61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。89.權(quán)利要求88的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%。90.權(quán)利要求89的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%。91.權(quán)利要求90的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少80%。92.權(quán)利要求91的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少85%。93.權(quán)利要求92的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少90%。94.權(quán)利要求93的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少95%。95.權(quán)利要求94的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少100%。96.權(quán)利要求95的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少105%。97.權(quán)利要求96的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少110%。98.權(quán)利要求97的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少115%。99.權(quán)利要求98的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少120%。100.權(quán)利要求99的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少125%。101.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少9.0%。102.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在兩(2)小時(shí)是至少21.0%。103.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在三(3)小時(shí)是至少34.0%。104.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少39.0%。105.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在四(4)小時(shí)是至少44.0%。106.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少9.0%,且在兩(2)小時(shí)是至少21.0%。107.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少9.0%,在兩(2)小時(shí)是至少21.0%，且在三(3)小時(shí)是至少34.0%。108.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少9.0%，在兩(2)小時(shí)是至少21.0%,在三(3)小時(shí)是至少34.0%,且在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少39.0%。109.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸，2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是至少9.0%，在兩(2)小時(shí)是至少21.0%,在三(3)小時(shí)是至少34.0%,在三個(gè)半(3.5)小時(shí)是至少39.0%，且在四(4)小時(shí)是至少44.0%。110.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是9.0%到41.0%。111.一種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸，2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在兩(2)小時(shí)是21.0%到79.0%。112.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在一(l)小時(shí)是9.0%到41.0%,且在兩(2)小時(shí)是21.0%到79.0%。113.權(quán)利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111或112的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的C薩不超過(guò)參照藥物組合物的C咖x的125%。114.權(quán)利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111或112的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的C腿小于參照藥物組合物的Cmax。115.權(quán)利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111或112的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C腿的至少125%。116.權(quán)利要求115的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C鵬是參照藥物組合物的C隱的至少120%。117.權(quán)利要求116的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C歸x的至少1"%。118.權(quán)利要求117的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C鵬的至少110%。119.權(quán)利要求118的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C隨是參照藥物組合物的C隨的至少105%。120.權(quán)利要求119的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C隱是參照藥物組合物的C隨的至少100%。121.權(quán)利要求120的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C^x是參照藥物組合物的C^肌的至少95%。122.權(quán)利要求121的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C腿是參照藥物組合物的C匪的至少卯％。123.權(quán)利要求122的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的C陋是參照藥物組合物的C,的至少85%。124.權(quán)利要求123的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的c,是在施用所述參照藥物組合物后參照藥物組合物的Cmax的至少80%。125.權(quán)利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111或112的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。126.權(quán)利要求125的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%。127.權(quán)利要求126的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%。128.權(quán)利要求127的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少80%。129.權(quán)利要求128的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少85%。130.權(quán)利要求129的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少90%。131.權(quán)利要求130的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少95%。132.權(quán)利要求131的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少100%。133.權(quán)利要求132的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少105%。134.權(quán)利要求133的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少110%。135.權(quán)利要求134的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少115%。136.權(quán)利要求135的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少120%。137.權(quán)利要求136的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少125%。138.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在0.5小時(shí)是至少15.0%并小于71.0%,在一(l)小時(shí)是至少40.0%并小于81.0%,進(jìn)一步地其中所述固體劑型的溶出符合時(shí)間平方根曲線。139.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是，在0.5小時(shí)是至少15.0%并小于57.0%，在一(l)小時(shí)是至少40.0%并小于70.0%，進(jìn)一步地其中所述固體劑型的溶出符合時(shí)間平方根曲線。140.權(quán)利要求138或139的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的Cm肌不超過(guò)參照藥物組合物的Cmax的125%。141.權(quán)利要求138或139的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型顯示的C隨小于參照藥物組合物的Cmax。142.權(quán)利要求138或139的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C應(yīng)是參照藥物組合物的C歸x的至少125%。143.權(quán)利要求142的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C鵬是參照藥物組合物的C鵬的至少120%。144.權(quán)利要求143的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C隨是參照藥物組合物的C腿的至少1"%。145.權(quán)利要求的固體劑型144,其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C,是參照藥物組合物的C,的至少110%。146.權(quán)利要求145的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所迷固體劑型的C匪是參照藥物組合物的C阻x的至少105%。147.權(quán)利要求146的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C謹(jǐn)是參照藥物組合物的C歸的至少100%。148.權(quán)利要求147的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C隱是參照藥物組合物的C隨的至少95%。149.權(quán)利要求148的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C靈是參照藥物組合物的C,的至少％%。150.權(quán)利要求149的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的C匪是參照藥物組合物的C腦x的至少85%。151.權(quán)利要求150的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，所述固體劑型的Cmax是施用所述參照藥物組合物后參照藥物組合物的C謹(jǐn)?shù)闹辽?0%。152.權(quán)利要求151的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少65%。153.權(quán)利要求152的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少70%。154.權(quán)利要求153的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少75%。155.權(quán)利要求154的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少80%。156.權(quán)利要求155的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少85%。157.權(quán)利要求156的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少90%。158.權(quán)利要求157的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少95%。159.權(quán)利要求158的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少100%。160.權(quán)利要求159的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少105%。161.權(quán)利要求160的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少110%。162.權(quán)利要求161的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少115%。163.權(quán)利要求162的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少120%。164.權(quán)利要求163的固體劑型，其中在禁食條件下施用于人類患者后，該固體劑型的AUC是參照藥物組合物的AUC的至少125%。165.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸，2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型在雙重pH的體外溶出和單一pH的體外溶出中顯示出-10.0到17.0的差異，進(jìn)一步地其中所述在雙重pH和在單一pH下的溶出是分別在兩(2)小時(shí)測(cè)定的。166.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型在雙重pH的體外溶出和單一pH的體外溶出中顯示出-10.0到9.0的差異，進(jìn)一步地其中在雙重pH和在單一pH下的溶出是分別在兩(2)小時(shí)測(cè)定的。167.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型在雙重pH的體外溶出和單一pH的體外溶出中顯示出-10.0到2.0的差異，進(jìn)一步地其中在雙重pH和在單一pH下的溶出是分別在兩(2)小時(shí)測(cè)定的。168.權(quán)利要求165、166或167的固體劑型，其中與禁食狀態(tài)下給人類患者口服時(shí)所述劑型的AUC相比，在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服時(shí)所述劑型的AUC沒有顯著不同。169.權(quán)利要求165、166或167的固體劑型，其中進(jìn)食條件下所述劑型的AUC除以禁食條件下所述劑型的AUC而得到的比值在0.70到1.43之間。170.權(quán)利要求167的固體劑型，其中進(jìn)食條件下所述劑型的AUC除以禁食條件下所述劑型的AUC而得到的比值在0.80到1.25之間。171.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型具有-0.2到+0.8的預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax。172.—種固體劑型，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型具有-0.2到+0.2的預(yù)測(cè)的A相對(duì)Cmax。173.權(quán)利要求171或172的固體劑型，其中與禁食狀態(tài)下給人類患者口服時(shí)所述劑型的AUC相比，在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服時(shí)所述劑型的AUC沒有顯著不同。174.權(quán)利要求171或172的固體劑型，其中進(jìn)食條件下所述劑型的AUC除以禁食條件下所述劑型的AUC而得到的比值在OJO到1.43之間。175.權(quán)利要求172的固體劑型，其中進(jìn)食條件下所述劑型的AUC除以禁食條件下所述劑型的AUC而得到的比值在0.80到1.25之間。176.—種口服制劑，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種。177.—種改變釋放的口服制劑，其包含活性劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種。178.權(quán)利要求177的制劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸。179.權(quán)利要求177的制劑，其中活性劑是2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽。180.權(quán)利要求179的制劑，其中2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽選自與下列堿形成的鹽膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、氨丁三醇、賴氨酸、哌嗪、鈣和氨丁三醇。181.權(quán)利要求180的制劑，其中2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽是與膽堿形成的鹽。182.權(quán)利要求的制劑177,其中所述制劑包含2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的混合物中的至少一種。183.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含至少一種控速劑。184.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含至少一層腸溶衣。185.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含芯。186.權(quán)利要求185的制劑，其中該芯包含至少一種活性劑。187.權(quán)利要求186的制劑，其中該芯包含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸。188.權(quán)利要求186的制劑，其中該芯包含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽。189.權(quán)利要求188的制劑，其中2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽選自與下列堿形成的鹽膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、氨丁三醇、賴氨酸、哌嗪、鈣和氨丁三醇。190.權(quán)利要求189的制劑，其中2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽是與膽堿形成的鹽。191.權(quán)利要求186的制劑，其中該芯包含2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的混合物中的至少一種的混合物。192.權(quán)利要求186的制劑，其中所述制劑還包含至少一種包圍該芯的腸溶衣。193.權(quán)利要求186的制劑，其中該芯還包含至少一種控速劑。194.權(quán)利要求193的制劑，其中所述制劑還包含至少一種包圍該芯的腸溶衣。195.權(quán)利要求193的制劑上的至少一種非控速層。196.權(quán)利要求195的制劑非控速層的至少一層腸溶衣。197.權(quán)利要求186的制劑上的至少一種控速劑。198.權(quán)利要求197的制劑速劑的至少一層腸溶衣。199.權(quán)利要求197的制劑控速劑之間的非控速層。其中所述制劑還包含包圍或包被在芯其中所述制劑還包含包圍該至少一個(gè)其中所述制劑還包含包圍或包被在芯其中所述制劑還包含包圍至少一種控其中所述制劑還包含在芯和至少一種200.權(quán)利要求199的制劑，其中所述制劑還包含包圍至少一種控速劑的至少一層腸溶衣。201.權(quán)利要求197的制劑，其中所述制劑還包含包圍或包被在至少一種控速劑上的至少一種非控速層。202.權(quán)利要求201的制劑，其中所述制劑還包含包圍至少一個(gè)非控速層的至少一層腸溶衣。203.權(quán)利要求185的制劑，其中該芯包含惰性基質(zhì)。204.權(quán)利要求203的制劑，其中用2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸中的至少一種包被該基質(zhì)。205.權(quán)利要求204的制劑，其中所述制劑還包含包圍該基質(zhì)的至少一層腸溶衣。206.權(quán)利要求204的制劑，其中所述制劑還包含包圍或包被在該基質(zhì)上的至少一種控速劑。207.權(quán)利要求206的制劑，其中所述制劑還包含包圍或包被在該至少一個(gè)控速層上的至少一種非控速層。208.權(quán)利要求206的制劑，其中所述制劑還包含包圍該至少一種控速劑的至少一層腸溶衣。209.權(quán)利要求207的制劑，其中所述制劑還包含包圍該至少一個(gè)非控速層的至少一層腸溶衣。210.權(quán)利要求204的制劑，其中所述制劑還包含包圍或包被在該基質(zhì)上的至少一個(gè)非控速層。211.權(quán)利要求210的制劑，其中所述制劑還包含包圍該至少一個(gè)非控速層的至少一層腸溶衣。212.權(quán)利要求210的制劑，其中所述制劑還包含包圍或包被在該至少一個(gè)非控速層上的至少一種控速劑。213.權(quán)利要求212的制劑，其中所述制劑還包含包圍該至少一種控速劑的至少一層腸溶衣。214.權(quán)利要求183、193、197、206或212的制劑，其中該至少一種控速劑是親水性試劑、疏水性試劑或其組合。215.權(quán)利要求214的制劑，其中親水性試劑是纖維素、聚氧化乙烯、聚乙二醇、黃原膠、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交聯(lián)均聚物或共聚物。216.權(quán)利要求215的制劑，其中纖維素是羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素。217.權(quán)利要求216的制劑，其中疏水性試劑是蠟或水不溶性試劑。218.權(quán)利要求217的制劑，其中該蠟是天然或合成的蠟。219.權(quán)利要求217的制劑，其中水不溶性試劑是甲基丙烯酸銨共聚物、醋酸纖維素、纖維素、丁醋酸纖維素、丙醋酸纖維素、曱基丙烯酸酯共聚物、微晶纖維素或磷酸氫鈣。220.權(quán)利要求195、199、201、207或210的制劑，其中該非控速層是由一種或多種聚合物制成的。221.斗又利要求181、184、192、194、196、200、202、204、208、209、211或213的制劑，其中腸溶衣是一種或多種曱基丙烯酸共聚物、鄰苯二曱酸醋酸纖維素、丁醋酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基曱基纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、偏苯三曱酸醋酸纖維素、羧曱基乙基纖維素或蟲膠。222.權(quán)利要求177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212或213的制劑，其中所述制劑還包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。223.權(quán)利要求221的制劑，其中至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑是填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、增溶劑、懸浮劑、甜味和/或調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、發(fā)泡劑、表面活性劑、保濕劑、溶劑或其組合。224.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含脂調(diào)節(jié)劑。225.權(quán)利要求224的制劑，其中脂調(diào)節(jié)劑是阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、氯貝酸、煙酸/煙堿酸、torcetrapib、奧來(lái)替酚、co-3酸乙基酯、考來(lái)維侖、考來(lái)烯胺、依澤替米貝、MD-0727、吉非貝齊或普羅布考。226.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含抗高血壓劑。227.權(quán)利要求226的制劑，其中抗高血壓劑是氨氯地平、貝那普利、貝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡維地洛、達(dá)羅地平、地爾碌u萆、二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、胍那千、伊洛前列素、依貝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、賴諾普利、氯沙坦、米諾地爾、萘必洛爾、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奧馬曲拉、酚千明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地爾、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉貝洛爾、纈沙坦、氨苯蝶啶、美托洛爾、甲基多巴、雷米普利、奧美沙坦、，塞嗎洛爾、維拉帕米、可樂定、納多洛爾、bendromethiazide、托塞米、氫氯噻喚、螺內(nèi)酯、培哚普利、肼屈嗪、倍他洛爾、呋塞米、噴布洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、。引哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、吲噠帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或纈沙坦。228.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含抗糖尿病劑。229.權(quán)利要求228的制劑，其中抗糖尿病劑是阿卡波糖、口服胰島素、醋酸己脲、氯磺丙脲、環(huán)格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、glymepiride、米格列醇、吡格列酮、那格列奈、匹馬吉定、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、曱苯磺丁脲、氨苯蝶啶或曲格列酮。230.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含減肥劑。231.權(quán)利要求230的制劑，其中減肥劑是芬特明、苯曱曲秦、節(jié)非他明、安非拉酮、西布曲明、奧利司他或利莫那班。232.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。233.權(quán)利要求232的制劑，其中抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑是安潑那韋、替拉那韋、拉米夫定、茚地那韋、恩曲他濱、阿巴卡韋、恩夫韋地、沙套那韋、洛匹那韋、利托那韋、福沙那韋、甲磺酸地拉夫定、齊多夫定、阿扎那韋、依法韋侖、替諾夫韋、恩曲他濱、去羥肌苷、奈非那韋、奈韋拉平或司他夫定。234.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含抗血小板劑。235.權(quán)利要求234的制劑，其中抗血小板劑是阿司匹林、西洛他哇或己酮可可石成。236.權(quán)利要求177的制劑，其中所述制劑還包含維生素、礦物質(zhì)或維生素和礦物質(zhì)的組合。237.權(quán)利要求136的制劑，其中維生素或礦物質(zhì)是葉酸、鈣或鐵。全文摘要本發(fā)明涉及口服制劑，其包含活性劑，所述活性劑包括2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種。文檔編號(hào)A61K9/48GK101217944SQ200680020506公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年4月7日優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日發(fā)明者C·M·達(dá)維拉,D·Y·李,D·勒布隆,K·R·恩,L·E·古斯塔夫森,S·C·亞亞拉曼,T·R·居,Y·高,同朱申請(qǐng)人:艾博特公司