專(zhuān)利名稱(chēng)：：以包含藥物、成膜聚硅氧烷和至少一種揮發(fā)性溶劑為基礎(chǔ)的經(jīng)皮藥物的控制釋放的制作方法以包含藥物、成膜聚硅繊口至少一種揮發(fā)性翻偽基礎(chǔ)的經(jīng)皮藥物的控制釋放本發(fā)明涉及局部給藥的藥物制劑領(lǐng)域。技術(shù)背景藥物駄皮膚的低滲透(和部分穿過(guò)角質(zhì)層的滲透)通常會(huì)限制局部制劑的療效?；旧希灥臐B透可艦以下方法得以提高(i)增加藥物在艦的擴(kuò)散系數(shù)(ii)增加藥物在艦的溶解度，禾口/或(iii)增加藥物在制劑中的飽和度。然而，過(guò)飽和的制劑與傳統(tǒng)制劑相比增加了藥物的飽和度，其往往是不穩(wěn)定的，這主要是因?yàn)樗幬锏慕Y(jié)晶作用。發(fā)明推，本發(fā)明提供一種經(jīng)皮藥物的控制釋放方法，該方^^括含有至少一種被增溶的藥物、鵬聚硅氧烷和至少一種揮發(fā)性翻啲組合物的局部給藥。更特別的是，本發(fā)明提供一種方法，其中藥物滲透作為貯庫(kù)的]±層，并在釋放到真皮層以前聚集。所述藥物的例子可以是維生素D或維生素D^j以物，例如骨化三醇，質(zhì)甾醇例如氯倍他索或17-丙酸氯倍他索，單獨(dú)或組合^f頓。附圖給出了轉(zhuǎn)白試驗(yàn)(blanchingtest)的結(jié)果，其用例2所述的Deimova1⑧、Daivobe煩、Diprolen^乳膏或i^^:膏局部給藥后隨時(shí)間的可纟艱亥平^Kt，。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明A^現(xiàn)，含有至少一種被增溶的藥物、聚硅，和至少一種揮發(fā)性溶劑的局部用組合物，其允許經(jīng)皮藥物的控制釋放，同時(shí)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。藥物的釋放緩優(yōu)并且持久，從而使低劑量成為可能。因此，藥物的給藥劑量可以比包含同樣藥物但不含鵬聚硅敏和揮發(fā)性凝啲組合物的齊糧低。藥物根據(jù)申的零級(jí)動(dòng)力學(xué)滲透到皮膚，這意tt藥物濃度隨時(shí)間M線變化，并且這種滲透是恒定而持續(xù)的。藥物首先維持在皮膚的上層，也就是說(shuō)_角質(zhì)層，-透明層，-粒狀層，和-生育層(包括棘層和基底層)。藥物到下層(即真皮和皮下組織)的釋放通過(guò)藥物的原位過(guò)飽和來(lái)控制。當(dāng)組，施用到j(luò)^Jl時(shí)，翻嚥發(fā)后達(dá)到過(guò)飽和。蒸發(fā)使藥物在輸l」中繊,這有利于藥物滲透到皿的上層并且形成貯庫(kù)效應(yīng)。同時(shí)，聚硅，可控制溶劑的蒸發(fā)動(dòng)力學(xué)和控制藥物的結(jié)晶，這也有利于滲透。這里描述的組，包括至少一種藥物，即一種藥物活性成分。特別是其可包含兩種藥物。有用的藥物的例子是維生素D和維生素D類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)"維生素D"是指維生素D的多種形式，例如維生素D、D2、D3或維生素D4。術(shù)語(yǔ)"維生素D對(duì)以物"的意思是指表現(xiàn)出類(lèi)似于維生素D生物學(xué)特性的化合物，特別是維生素D響應(yīng)元素轉(zhuǎn)活性性能(VDRE)，例如維生素D受體的激動(dòng)劑或拮抗劑活性。這^^七合物,包含側(cè)鏈修飾的維生素D骨架和/或在該骨架中也包含修飾的合成化合物。這些類(lèi)似物可包括結(jié)構(gòu)類(lèi)似的，特別是雙芳靴合物。維生素D類(lèi)似物，選自由骨化三醇、1,25-二羥維生素D3、度骨化醇、secalcitol、馬沙骨化醇、西奧骨化醇、他卡西醇(他骨化醇)、帕立骨化醇、氟骨三醇、la，24S-二羥基-維生素D2、1(5)，3(11>二羥基-20(^[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)~甲氧基)_甲萄]-9,10-開(kāi)^孕甾^),7向，10(19>三烯及其混雄組成的組。最骨^3醇。進(jìn)一步的例刊括那些在文獻(xiàn)WO02/34235、WO00/64450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO02/94754、WO03/050067和WO00/26167中描述的維生素D對(duì)以物。文獻(xiàn)WO00/26167中描述的化合物涉及維生素D的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，其對(duì)細(xì)胞增殖和分化表現(xiàn)出選擇性活性，同時(shí)沒(méi)有表現(xiàn)出任何高血鈣活性。有利的是，在組合物中溶解形式的維生素D或維生素D類(lèi)似物的量從0.00001到5Q/ow/w，鵬從0.0001至lj3Q/ow/w，以及更雌從0.0003到l%Ww。另一種單獨(dú)或組合維生素D或維生素D類(lèi)似物使用的藥物是皮質(zhì)甾類(lèi)。術(shù)語(yǔ)"皮質(zhì)甾類(lèi)"的意思是I、II、III或IV組的局部類(lèi)固醇(強(qiáng)或弱)。更特別的是，其可選自由倍{絲松、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松、二氟可龍、二氟拉松、醋酸氟輕松、二氟美松、丙酮化氟新龍、氟地松、氟潑尼定、氯氟舒松、皮質(zhì)醇、糠酸莫米松、去炎松、藥學(xué)上可接受的酯或其丙酮化物組成的組。酯或丙酮化物的例子包括17-戊酸酯、17-丙酸酯、17^21-二丙酸酯，丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲StS-2-甲基-p-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3,3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。最優(yōu)選的是，皮質(zhì)甾類(lèi)是氯倍他索或n-丙酸氯倍他索。有利的是，在組合物中溶解形式的皮質(zhì)甾類(lèi)的量為0.0001到l。/。w/w，優(yōu)it;人0.0005到3%w/w，以及更ifci^為0.001到0.1%w/w。在一^^的實(shí)施方式案，活性成分溶解在相同，um種溶劑中。、鋭l腿自藥學(xué)上可接受的化合物，即適用于局部給藥的化合物。的揮發(fā)性、翻抱括鵬享類(lèi)、烷基二醇類(lèi)、烷基酮類(lèi)，和/或包含1到6個(gè)碳原子，特別是1到4個(gè)碳原子的烷基部分的烷基酯類(lèi)，例如乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮及其混合物。特別是當(dāng)藥物是骨4tH醇和n-丙酸氯倍他索時(shí)，im的揮發(fā)、凝i偽乙醇。有利的是，組⑩中翻啲量是1到50%w/w(基于組合物總重量)，雌2到40%wAv,以及更優(yōu)選5到20%w/w。本發(fā)明使用的成膜聚硅^^包括至少一種聚硅f^性體。術(shù)語(yǔ)"聚硅氧烷彈性體"在這里是指任何的顯示出化學(xué)交聯(lián)并具有粘彈性質(zhì)的硅氧烷聚合物。根據(jù)本發(fā)明，合適的聚硅，彈性體是在專(zhuān)利US4,980,167和US4,742,142中描述的那些。使用的聚硅氧烷特別可以是硅氫化的加成產(chǎn)物(加合物)，和/或由(i)具有不飽和基團(tuán)，例如乙烯基或烯丙基的聚硅氧烷，例如鏈接至少一個(gè)原子，辨ii)可參與加成反應(yīng)的另一種硅產(chǎn)品，例如有機(jī)氫化聚合硅氧烷，加成得到的聚合產(chǎn)物。根據(jù)一個(gè)特殊的實(shí)施方案，聚硅氧烷彈性體可以至少一種揮發(fā)性硅油的形式存在，即具有2到10個(gè)硅原子的直鏈或環(huán)狀的聚硅氣院油。術(shù)語(yǔ)"聚硅氧烷油"在這里是指與皮膚、粘膜或角蛋白纖維接觸后能蒸發(fā)的任何硅油，雌在常溫和常壓下蒸發(fā)逝呈小于1小時(shí)。在本發(fā)明中使用的聚硅氧院油，例如是具有2到10個(gè)硅原子的直鏈或環(huán)狀聚硅氧烷，任選包括具有l(wèi)到22個(gè)碳原子的烷基或烷氧基。本發(fā)明中使用的硅油有利的是表現(xiàn)出至多6xl(^m2/3(6厘沲)的粘度。合適的揮發(fā)性硅油特別包括低分子量的環(huán)甲硅油禾n/或聚二甲基硅氧院。在該范圍內(nèi)，環(huán)狀的聚硅氧烷，特別是環(huán)狀甲M的聚硅氣院，具有4到12個(gè)的硅氧烷環(huán)，例如八甲基環(huán)四硅氧烷和十甲基環(huán)五硅氧烷。其他合適的揮發(fā)性硅油是十二甲基環(huán)六硅氧烷、七甲基己基三硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅，及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的一種特別合適的成膜聚硅氧烷包括十甲基四硅氧烷的聚硅氧烷彈性體。在該范圍內(nèi)，優(yōu)選的硅產(chǎn)品即DOWCORNING時(shí)STElastomer10"，其配制成粘稠及半透明的)疑膠。根據(jù)一個(gè)待別的實(shí)施方案，本發(fā)明方法中使用的皿聚硅，是通過(guò)下列物質(zhì)在催化劑存在下交聯(lián)獲得的聚硅鄉(xiāng)產(chǎn)物(A)具有sSIH基團(tuán)的聚硅氧烷；(B)o^CO"二烯；(g具有低^f量的聚硅氧烷。在該范圍內(nèi)，聚硅，(A)有利的包括一種或多種具有如下分子式(A1)、(A2—"和(A")之一的化合物R3MSiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR314(A1)HR214SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR214H(A2.1)，HR214SiO(R152SiO)cSiR2'4H(A2'2)其中-R14、R"和R's是相同或不同的，并且每一個(gè)4具有1到6^h碳原子的烷基；-a是0至lj250的整數(shù)，-b是]至IJ250的整數(shù)；并且-c是0至ij250的整數(shù)。-地，聚硅，(A)包含具有上述^T式(A2")和/或(A2-2)的化^，■與具有分子式(A')的化合物一起，摩爾比(A2—^A,(A"雌為0到20之間，特別是0到5。a^-二烯(B)為式CH2<:H(CH2)dCH=CH2的化^J,其中d是1到20的整數(shù)。合適的0^>二烯的代表性例子特別是1,4-戊二烯、1,5-己二烯、1,6-庚二烯、1，7-辛二烯、1,8-壬二烯、1，9-癸二烯、l，ll-十二碳二烯、1，13沖四碳二烯和1,19-二十碳二烯。聚硅，(C)可特別的包括下列物質(zhì)的一種或其組合(Cl)直鏈、支鏈或環(huán)狀的揮發(fā)性甲基硅，，例如-選自六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧院、十二甲基五硅，、十四甲基六硅氧烷、禾口/或十六甲基七硅，的揮發(fā)性甲氧基硅氧烷。-環(huán)狀揮發(fā)性甲基硅氧垸，例如六甲基化環(huán)三硅氧院、八甲基化環(huán)四硅fl^、十甲基化環(huán)五硅織、和/或十二甲割七環(huán)六硅繊。-支鏈揮發(fā)性甲基硅織，例如七甲基3-[(三甲基甲硅烷)氧基]-三硅繊、六甲基-3，3-雙[(三甲基甲硅烷)flS]-三硅氧烷、和/或五甲對(duì)(三甲基甲硅烷)氧基]-環(huán)三硅氧'烷；(C2)烷基和/或芳基硅氧烷，其是直鏈或環(huán)狀的，和揮發(fā)性或非揮發(fā)性的，特別;^氏好量非揮發(fā)性粘度在100到1000mmVs(厘銜的化合物，特別是那些如下通式描述的化合抓其中-e值鵬SO到375，-R"和RW為具有1到20個(gè)碳原子的烷基，或例如苯基的芳基，例如聚二甲基硅氧院、聚二乙基硅氧烷、聚甲基乙基硅氧烷、聚甲基苯基硅皿和/或聚二苯基娃^^;(C3)官能化硅氧烷，其為直鏈或環(huán)狀，特別是液雜氧烷，例如用選自丙烯醐安、丙烯酸酯、醐安、氨基、甲醇、羧基、氯化烷基(chloroalkyles)、環(huán)氧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>基二醇、長(zhǎng)春胺、巰基甲酯、全氟和硅醇的基團(tuán)官能化的。雌地，聚硅^^(C)為選自揮發(fā)性聚甲基鵬的低針硅油，其為直鏈或環(huán)狀。根據(jù)本發(fā)明，適宜用作成膜聚硅g其他聚硅氧院為平均分子量至少為10000(例如從10000到10000000)的硅聚合物。這類(lèi)聚硅鄉(xiāng)的例預(yù)括交聯(lián)硅氧烷的共聚物，特別是聚二甲基硅氣院或聚二甲基硅氧烷衍生物的共聚物，例如硬脂?；谆?二甲基硅氧烷共聚物(例如GrantIndustries的《GransilSR-CYC》)、《Polysilicone-ll》類(lèi)型的共聚物(在環(huán)甲基硅氧烷的存在下，通過(guò)乙烯基端接的硅氣院與甲基氫化聚二甲基硅皿反應(yīng)生成的交聯(lián)硅氧烷彈性體)、交聯(lián)的鯨脂基聚二甲基硅^/乙烯聚二甲基硅，共聚物(即與乙烯基二甲硅，交聯(lián)的鯨脂基聚二甲基硅氧烷共聚物)、交聯(lián)的聚二甲基硅ft^/苯基乙烯錢(qián)二甲基硅織共聚物(即與苯基乙烯基聚二甲基硅縱交聯(lián)的二甲皿硅氧烷共聚物)和交聯(lián)的聚二甲基硅，乙烯二甲基硅皿共聚物(即與乙烯驟二甲基硅鄉(xiāng)交聯(lián)的二甲基聚硅織共聚物)。特別是得自GrantIndustries的由硅氧烷制成的;賺。這些搬的例刊寺別包括-環(huán)甲基硅，和聚^il^-11的混合物，例如商品《GransilGCM5》，-環(huán)四硅氧烷和聚硅il^-11的混合物，例如商品《GransilPS"4》，-環(huán)五硅^和聚硅$1^-11的混合物，例如商品《GransilPS-5》，-環(huán)五硅敏、聚二甲基硅鄉(xiāng)和聚硅氧烷-11的混合物，例如商品《GransilDMCM-5》，-環(huán)四硅氧烷、聚二甲基硅辦和聚硅氧烷-11的混合物，例如商品《GransilDMCM4》，-聚硅^^-1和異十二烷的混合物，例如商品《Grans!lIDS》，-環(huán)甲基硅氧院、聚硅，-11和鞘氨醇的混合物，例如商品《GransilSPI#》。其他的例子是環(huán)五硅氧垸和聚二甲基硅氧像乙烯基聚二甲基硅氧垸交聯(lián)聚合物的^1^，例如GeneralElectricCompany的《SPE839》。其他的還有那些市場(chǎng)上購(gòu)自Shin-EteuCompany的以下標(biāo)號(hào)KSG-15、KSG-I6和KSG-17的硅鄉(xiāng)亂根據(jù)一個(gè)待別的實(shí)施方案，在本發(fā)明方法使用的組合物不含具有烷基基團(tuán)的聚硅氧烷。不論其實(shí)際性質(zhì)如何，本發(fā)明方法中成膜聚硅氧烷在組合物中有利的濃度為占組合物總重量的20到90%M，30到80%之間。這里描述的組合物可進(jìn)一步地包括油性添加劑，例如棕櫚酸異丙酯、二辛醚、聚二甲基硅，或其混合物。這里描述的組合物還可包括香味加強(qiáng)劑、防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、穩(wěn)定劑、水分調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、UV-A和UV-B防曬劑、和抗氧化劑，例如a-生育酚、丁基羥基茴香醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇，皿些螯合劑。ttm，組激的形式歸劑、》賺抓軟膏劑戯膏劑。地，組合物基本上不含水，即包含少于5%的7&雌少于3%，更優(yōu)選0%的水。,的組^包括-棕櫚酸異丙酯-環(huán)五硅繊-環(huán)狀聚二甲基硅，5/聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚，-n-丙酸氯倍他索-乙醇。在一^N^的實(shí)施方案中，組合#&括棚麟丙酉^).5-2%-環(huán)五硅氧烷10-20%-環(huán)狀聚二甲基硅織5/聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物70-80%-骨^￡醇0.0001-0.0005%-17-丙酸氯倍他索0.01-0.05%-乙醇5-10%。實(shí)施例實(shí)施例h控釋制齊啲制備下面描述的步驟是包含一種維生素D類(lèi)似物和一種皮質(zhì)甾類(lèi)的硅氧烷軟膏劑的一般制造方法。所述步驟在室溫2(TC到25'C之間進(jìn)行。第一步包含硅鄉(xiāng)的相(相I)的制備對(duì)相啲成分("ElastomerST10"、硅油和油性添加物)進(jìn)行稱(chēng)重并方JlA燒杯中。將混合物均質(zhì)化至得到均勻的凝膠。第二步包含活性成分的相(相n)的制備在適當(dāng)?shù)摹⒛V口抗氧化劑中，制備包含維生素D對(duì)以物的母液。攪拌溶液皿活性物質(zhì)溶解。將皮質(zhì)甾類(lèi)稱(chēng)量并方M、翻忡。攪拌溶髓到活性物質(zhì)溶解。在攪拌下，將兩種活性相并入到相I中。混合物均質(zhì)化。當(dāng)兩種活性成分的翻湘同時(shí)，在維生素D對(duì)以物的母液中加入皮質(zhì)甾類(lèi)。表l:組合物成分重量百分比％(w/w)棲棕櫚酸異丙酯1(油性添加劑)1環(huán)五硅氧烷2(、^^U)16環(huán)狀聚二甲基硅氧烷5/聚二甲基硅氧垸交聯(lián)聚合物(硅氧烷制劑3)74.95ffln:丁基化羥基甲苯(抗氧化劑)0.04骨化三醇(活性成分)0細(xì)3丙酸氯倍他索(活性成分)0.025無(wú)水乙醇(U)8CrodamolIPP!MirasilCM5'ElastomerST10實(shí)施例2:藥物的辦賣(mài)釋放本研究的目的是比較固定組成的骨化三醇3pg/g和丙酸氯倍他索250Hg/g(實(shí)施例1的組，)，其iiiM三禾中己上市的皮質(zhì)甾類(lèi)制齊啲漂白能力進(jìn)行評(píng)估-Dalvobet軟膏(包含維生素D350pg/g和二丙酸倍他米松500卩ig/g的固定組合)以上提及的乳膏(Dermoval、Diprolene、Daivobet)不包含硅氧烷和揮發(fā)溶劑的組合。方法學(xué).-本研究作為單中心、研究者設(shè)盲、主動(dòng)控制、個(gè)體內(nèi)比較。i(驗(yàn)產(chǎn)品隨機(jī)分配到預(yù)標(biāo)記的2.2cm直徑大小的前臂上。該方法由^31訓(xùn)練的實(shí)驗(yàn)員在漂白評(píng)估者看不見(jiàn)的情況下進(jìn)行。試驗(yàn)產(chǎn)品作為六小時(shí)非閉合應(yīng)用進(jìn)行給藥。用目測(cè)和薄層色譜法在應(yīng)用所述產(chǎn)品前305H中內(nèi)，以及清除多余物(應(yīng)用研究產(chǎn)品6小時(shí)后開(kāi)始清除)后10併中、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、18小時(shí)和22小時(shí)對(duì)血管收縮進(jìn)行評(píng)估。漂白目測(cè)評(píng)分(初期的藥效動(dòng)力學(xué)變量)由兩個(gè)不同的敬訓(xùn)練的評(píng)估者1頓5辦ij(0:無(wú)漂白到4:最力票白)進(jìn)行判斷。薄層色譜的評(píng)估(第二個(gè)藥效學(xué)變量)是基于IOTChromaMeterMinoltaCR300得到的薄層參數(shù)(a"卩y值)。在本研究中，每次觀察后均對(duì)所有主體進(jìn)行安全評(píng)價(jià)。用于安全測(cè)量的第一參數(shù)被記錄為不良反應(yīng)。目測(cè)評(píng)分由兩個(gè)熟練的評(píng)估者4頓下列的5湘恪自進(jìn)行0皮膚顏色沒(méi)有改變1輕微漂白(基本看不見(jiàn))2明顯漂白3強(qiáng)烈漂白4被認(rèn)為的最大漂白對(duì)于目測(cè)評(píng)分，分析變量是兩個(gè)評(píng)估者在每個(gè)部位的評(píng)分的平均值。曲線下面積sil過(guò)主體和治療T0(在施用節(jié)到T28小時(shí)(產(chǎn)品移開(kāi)后22小時(shí))來(lái)計(jì)算。薄層色譜變量3*和y根據(jù)它們?cè)趹?yīng)用前的基線值A(chǔ)a"t)AL^來(lái)調(diào)節(jié)。曲線下面積淑主體和從T0依施用前)到T28小時(shí)(產(chǎn)品移開(kāi)后22小時(shí))的治療來(lái)計(jì)算。曲線下面積通過(guò)參數(shù)來(lái)分析模型中包括主體、區(qū)域和治療在內(nèi)的因素。這種治療艦Tukey多重比較測(cè)i^S行比較和分類(lèi)，絲5%兩面顯著性水平下進(jìn)行。結(jié)果本研究招募了24人(2個(gè)男性和22個(gè)女性健康主體，年齡在20.4到42.3歲)。24個(gè)主體根據(jù)協(xié)議完成了該研究。沒(méi)有任何人從分析中排除。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>根據(jù)漂白目測(cè)評(píng)分(初期藥動(dòng)學(xué)變量)，將考察的產(chǎn)品分成收縮活性顯著不同的兩組，如下-.-Dermovaf乳膏〉箱^^:膏，Daivobet⑧軟膏，Diprolene⑧軟膏。然而，我們發(fā)現(xiàn)得到了一種非常特殊的收縮活性曲線，其中硅氧烷軟膏的釋放十分緩慢。在產(chǎn)品使用T0+22小時(shí)后，即28小時(shí)后仍沒(méi)有達(dá)到最大效果。因此，產(chǎn)品的AUC不完整，并且不能適當(dāng)?shù)嘏c其他可計(jì)算全部AUC的產(chǎn)品進(jìn)行比較。薄層色譜參數(shù)"和aH正實(shí)了由目測(cè)評(píng)分得到的結(jié)果。以安全方式進(jìn)行分析時(shí)，既沒(méi)有與治療有關(guān)的不良反應(yīng)，也沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。在研微程中，僅僅有一個(gè)不相關(guān)的不良反應(yīng)(普通感冒)報(bào)道。因此，所有的測(cè)i式產(chǎn)品被認(rèn)為是可被良好耐受的。結(jié)論硅軟膏中的氯倍他索持續(xù)增加地釋放，并且到28小時(shí)后仍沒(méi)有到達(dá)血管收縮的最大效果。實(shí)施例三:藥物的分布[根據(jù)實(shí)驗(yàn)記錄和結(jié)果的解釋對(duì)實(shí)施例進(jìn)行更具體的描述〗當(dāng)17-丙酸氯《剖也索應(yīng)用于人類(lèi)皮膚(Franz'cell)16小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)其在角質(zhì)層累積表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1、一種經(jīng)皮藥物的控制釋放方法，所述方法包括含有至少一種增溶的藥物、成膜聚硅氧烷和至少一種揮發(fā)性溶劑的組合物的局部給藥。2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該藥物的給藥劑量比包含相同藥物但不含鵬聚硅敏和揮發(fā)性翻啲組，所用的劑量低。3、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中組^包括兩種藥物。4、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中組合物包含增溶的維生素D或維生素D類(lèi)似物。5、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中維生素D類(lèi)似物選自由骨化三醇、1,25-二羥維生素D3、度骨化醇、secalcitol、馬沙骨化醇、西奧骨化醇、他卡西醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、la,24S-二羥基-維生素D2、1(S)，3(R)^二羥基-20(RM((3^(2-羥基-2-丙基)"苯基)"甲^S)^甲萄]-9,10-開(kāi)^孕甾-(Z)，7(E)，10(19》三烯及其混合物組成的組。6、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中維生素D類(lèi)似物是骨化三醇。7、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中組合物包含一種增溶的皮質(zhì)甾類(lèi)。8、根據(jù)權(quán)禾腰求7的方法，其中所述頗甾魏自由倒t!l^松、氯f(wàn)她索、氯倍他松、去羥米松、二氟可龍、二氟拉松、醋酸氟輕松、二氟美松、丙酮化氟新龍、氟地松、氟、腿定、氯氟舒松、皮質(zhì)醇、糠酸莫米松、去炎松、藥學(xué)上可接受的酯或其丙酮化物及其混合物組成的組。9、根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中該酯或丙酮化物選自由17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯，丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰蟇2-甲基-p-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3,3-二甲基丁酸酯)和n-丁酸酯組成的組。10、根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中皮質(zhì)甾類(lèi)是17-丙酸氯倍他索。11、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中揮發(fā)性溶劑選自由鄉(xiāng)醇類(lèi)、烷基二醇類(lèi)、烷基,、禾口/鵬基酯*賊的組，其中烷基部他含1到6個(gè)碳原子。12、據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中揮發(fā)性翻提乙醇。13、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中成膜聚硅ft^包括至少一種聚有機(jī)硅氧烷彈性體。14、根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中聚有機(jī)硅，彈性體以至少一種揮發(fā)性硅油的形式存在，其是具有2到10個(gè)硅原子的直鏈或環(huán)狀聚有機(jī)硅氧烷油。15、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中硅氧烷的含量為組，總重量的20到90%重量。16、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中溶劑的含量為組合物總重量的1到50%龍。17、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中組^)為乳膏、》或軟膏形式。18、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中組，基本上不含水。19、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中組合物包含-棕櫚酸異丙酯-環(huán)五硅氧烷-環(huán)狀聚二甲基硅皿5/聚二甲基硅氧^，，-骨化三醇-17-丙酸氯倍他索-乙醇。20、根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中組合物包含占組合物重量的重量比為-棕櫚酸異丙酯0.5-2%-環(huán)五硅氧烷10-20%-環(huán)狀聚二甲基硅氧院5/聚二甲基硅氧^聯(lián)聚^)70-80%-骨^3醇0.0001-0.0005%-17-丙酸氯倍他索0.01德％-乙醇5-10%。21、根據(jù)權(quán)利要求l到20的組合物對(duì)主體給藥的方法。22、使用根據(jù)權(quán)利要求1到20的組合物治療皿病癥的方法。23、根據(jù)權(quán)利要求22的治療方法，其中皮膚病癥是牛皮癬。全文摘要本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮藥物的控制釋放方法，該方法包括含有至少一種被增溶的藥物、成膜聚硅氧烷和至少一種揮發(fā)性溶劑的組合物的局部給藥。文檔編號(hào)A61K47/24GK101247787SQ200680020490公開(kāi)日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年5月22日優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日發(fā)明者C·馬拉德,P·安德雷斯申請(qǐng)人:蓋爾德瑪公司