專利名稱：作為bace抑制劑的具有氨基芐基取代基的環(huán)砜類化合物的制作方法
作為BACE抑制劑的具有氨基芐基取代基的環(huán)砜類化合物本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物、其制備方法、其作為藥物的用途以及含有它們的藥 物。更具體地講，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的下式化合物
權利要求
1.其游離形式或鹽形式的下式的化合物
2.權利要求1的游離形式或鹽形式的式(I)化合物，所述化合物選自下列化合物 (3S*,4S*,5R*)-3-[4-氨基-3-氟-5-((S)-3，3，3-三氟 _2_ 羥基-丙基)-芐 基]-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)_1，1- 二氧代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-4-醇，(3S *，4S *，5R * ) -3- [4-氨基-3-氟-5- ((S) -3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-芐 基]-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)_1，1- 二氧代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-4-醇，(3S*,4S*,5R*) -3- (4-氨基-3-乙基氨基甲基_5_氟-芐基)_5_ (3-叔-丁基-芐 基氨基)-1，1- 二氧代-六氫-1 λ、、噻喃-4-醇，1-{2_ 氨基-5-[(3S*，4S *，5R* )-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)-4-羥基-1，1-二氧 代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-3-基甲基]-3-氟-苯基}-吡咯烷-2-酮，1-{2_氨基-5-[(3S*，4S *，5R* )-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)-4-羥基-1，1-二氧 代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-3-基甲基]-3-氟-苯基}-氮雜環(huán)丁烷-2-酮，N- {4- [ (3S *，4S *，5R *) -5- (3-叔-丁基-芐基氨基)_4_ 羥基-1，1- 二氧代-六氫-I λ 、* -噻喃-3-基甲基]-2-氟-苯基} -2- 二甲基氨基-乙酰胺，(3R *，4S *，5S * ) -3- (3-叔-丁基-芐基氨基)-5- W- (2- 二甲基氨基-乙基氨 基)-3-氟-芐基]-I，I- 二氧代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-4-醇，N- {4- [ (3S，4S，5R) -5- (3-叔-丁基-芐基氨基)_4_ 羥基-1，1- 二氧代-六氫 _1 λ * 6 * -噻喃-3-基甲基]-2-乙基-6-氟-苯基} -2-乙基氨基-乙酰胺，N- {4- [ (3S，4S，5R) -5- (3-叔-丁基-芐基氨基)_4_ 羥基-1，1- 二氧代-六氫 _1 λ * 6 * -噻喃-3-基甲基]-2-乙基-6-氟-苯基} -2- 二甲基氨基-乙酰胺，N- {4- [ (3S，4S，5R) -5- (3-叔-丁基-芐基氨基)_4_ 羥基-1，1- 二氧代-六氫 _1 λ * 6 * -噻喃-3-基甲基]-2-乙基-6-氟-苯基} -2-甲氧基-乙酰胺，N- {4- [ (3S，4S，5R) -5- (3-叔-丁基-芐基氨基)_4_ 羥基-1，1- 二氧代-六氫 _1 λ * 6 * -噻喃-3-基甲基]-2-氯-6-氟-苯基} -2- 二甲基氨基-乙酰胺，(3R，4S，5S) -3- (3-叔-丁基-芐基氨基)_5-[3_氯_4_ (2-環(huán)丙基-氨基-乙基氨 基)-5-氟-芐基]-I，I- 二氧代-六氫-I λ、、噻喃-4-醇，2-氨基4-丁基-5-[(33*，43*，51^)-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)-4-羥基-1，1-二 氧代-六氫-1 λ噻喃-3-基甲基]-苯甲酰胺，(3S，4S，5R) -3- [4-氨基-3-氟-5- (2-甲氧基-乙氧基)_芐基]_5_ (3-叔-丁基-芐 基氨基)-1，1- 二氧代-六氫-1 λ、、噻喃-4-醇，(3S，4S，5R) -3- [4-氨基-3-氟-5-(氧雜環(huán)丁烷_3_基氧基)-芐基]_5_ (3-叔-丁 基-芐基氨基)-1，1- 二氧代-六氫-1 λ、* -噻喃-4-醇，N- [4- [ (3S，4S，5R) -5- (3-叔-丁基-芐基氨基)_4_ 羥基-1，1-二氧代-六氫-I λ * 6 * -噻喃-3-基甲基]-2-氟-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2- 二甲基氨基-乙酰胺，(3S，4S，5R)-3-[4-氨基_3_氟_5-(2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基)_芐 基]-5-[(3，3-二甲基-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-1，1-二氧代-六 氫-1λ *6*_噻喃-4-醇，(3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- (2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-芐基]_1， 1- 二氧代-5- (3-三甲基硅烷基-芐基氨基)-六氫-1 λ * 6、噻喃-4-醇，(3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-芐 基]-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)_1，1- 二氧代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-4-醇，(3S，4S，5R) -3- [4-氨基-3-氟-5- ((R) -2，2，2-三氟-1-羥基甲基-乙氧基)-芐 基]-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)_1，1- 二氧代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-4-醇，(3S，4S，5 -3- [4-氨基-3-(⑶-1-氨基甲基-2，2，2-三氟-乙氧基)-5-氟-芐 基]-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)_1，1- 二氧代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-4-醇，(3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-芐 基]-5- (3-叔-丁基-芐基氨基)-四氫-噻喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5- (3-叔-丁基-芐基氨基)-1-氧代-四氫-噻喃-4-醇(順式-亞砜)，(1S，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) -2,2, 2_三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5-(3-叔-丁基-芐基氨基)-1-氧代-四氫-噻喃-4-醇(反式-亞砜)，(3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-芐 基]-5- [3- (1-甲基-環(huán)丙基)-芐基氨基]-1-氧代-六氫-1 λ * 4 * -噻喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-1-氧代-5-[3-(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_芐基氨基]-四氫-噻喃-4-醇， (1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5-{[5-(2，2_ 二甲基-丙基)_異噁唑-3-基甲基]-氨基}-1_氧代-四氫-噻 喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) -2,2, 2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5-{[1-(2，2-二甲基-丙基)-1Η-吡唑-4-基甲基]-氨基}-1-氧代-四氫-噻 喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5- (5-叔-丁基-2-氟-芐基氨基)-1-氧代-四氫-噻喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5-(3-異丙基-5-甲氧基-芐基氨基)-1-氧代-四氫-噻喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5- (3-叔-丁基-5-甲氧基-芐基氨基)-1-氧代-四氫-噻喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5-[ (2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-6-基甲基)-氨基]-1-氧代-四氫-噻 喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) _2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)_芐 基]-5- [ (R)-1-(3-叔-丁基-苯基)-乙基氨基]-1-氧代-四氫-噻喃-4-醇，(1R，3S，4S，5R) -3-[4-氨基 _3_ 氟-5- ((S) -2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-芐基]-5- [ (3，3- 二甲基-1，3- 二氫-異苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-1-氧代-六氫-1 λ *4、噻喃-4-醇，(1R，3S, 4S, 5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) -2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-節(jié) 基]-1-氧代-5- (3-三氟甲氧基-芐基氨基)-四氫-噻喃-4-醇(1R，3S，5R) -3-[4-氨基-3-氟-5- ((R) -2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-節(jié) 基]-5- (3-叔-丁基-芐基氨基)-1-氧代-四氫-噻喃-4-酮以及 下列五個表中所列出的化合物
3.制備權利要求1中所定義的游離形式或鹽形式的式(I)化合物方法，該方法包括如 下步驟a)對于其中R3為氫并且R4為氫的游離形式或鹽形式的式(I)化合物的制備而言，采 用還原劑處理游離形式或鹽形式的下式化合物
4.用作藥物的權利要求1的游離形式或可藥用鹽形式的化合物。
5.權利要求1的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，用于治療與淀粉狀蛋白產生 和/或聚集有關的神經性疾病或血管疾病。
6.藥物組合物，該藥用組合物包含作為活性成分的權利要求1的游離形式或可藥用鹽 形式的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
7.權利要求1的游離形式或可藥用鹽形式的化合物作為藥物的用途，所述藥物用于治 療與β-淀粉狀蛋白產生和/或聚集有關的神經性疾病或血管疾病。
8.權利要求1的游離形式或可藥用鹽形式的化合物在生產藥物中的用途，所述藥物用 于治療與β-淀粉狀蛋白產生和/或聚集有關的神經性疾病或血管疾病。
9.在需要此類治療的患者中治療與淀粉狀蛋白產生和/或聚集有關的神經性疾病 或血管疾病的方法，該方法包括給予此類患者治療有效量的權利要求1的游離形式或可藥 用鹽形式的化合物。
10.組合產品，該產品包含用于同時或依次給藥的治療有效量的權利要求1的游離形 式或可藥用鹽形式的化合物和第二種藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的游離形式或鹽形式的式(I)的雜環(huán)化合物、其制備方法、其作為藥物的用途以及含有它們的藥物，在式(I)中，所有變量如說明書中所定義。
文檔編號A61P25/28GK102076678SQ200980124841
公開日2011年5月25日 申請日期2009年7月8日 優(yōu)先權日2008年7月10日
發(fā)明者E·布里亞爾, H·莫彼茨, H·魯伊格爾, J-M·龍多, M·廷特爾諾特-布洛萊伊, O·羅格爾, R·M·呂爾恩德, R·馬紹爾, S·J·費恩施塔爾 申請人:諾瓦提斯公司