專利名稱：Jnk的抑制劑的制作方法
JNK的抑制劑本發(fā)明主要涉及藥物化學(xué)和炎性病癥治療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及JNK抑 制劑的前藥，制備所述抑制劑的工藝和相應(yīng)的用于抑制JNK和治療JNK介導(dǎo)的病癥的方 法、制劑和組合物等。JNK, c-JunN-末端激酶(JNK)連同p38和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)是促分 裂原活化蛋白激酶家族的成員。已經(jīng)鑒定了三個(gè)截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)， 它們編碼10種剪接變體。JNK1和JNK2在廣泛多樣的組織中表達(dá)，而JN 3主要在神經(jīng) 元中表達(dá)，和較小程度地在心臟和睪丸中表達(dá)。JNK家族的成員通過促炎細(xì)胞因子如腫 瘤壞死因子a (TNF-a)和白介素-(IL_1 0 )以及環(huán)境緊張活化。JNK的活化通過 它的上游激酶，MKK4和MKK7，經(jīng)由Thr_183和Tyr_185的雙磷酸化而介導(dǎo)。已經(jīng)顯 示，MKK4和MMK7可以通過不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1 和MEKK4，這取決于外部刺激和細(xì)胞情境。JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性是通過使用稱為 JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特異的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物來實(shí)現(xiàn)的，所述復(fù)合物 含有激酶級(jí)聯(lián)的多個(gè)組分。通過磷酸化特異底物，JNK已經(jīng)顯示在炎癥、T細(xì)胞功能、 凋亡和細(xì)胞存活中發(fā)揮重要作用，所述底物包括轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun，激活蛋白-1 (API)家 族成員，和ATF2，以及非轉(zhuǎn)錄因子如IRS-1和Bcl-2。據(jù)認(rèn)為JNK的過度活化是自身免 疫、炎性、代謝、神經(jīng)學(xué)疾病以及癌癥中的重要機(jī)制。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)自身免疫疾病，其特征在于關(guān)節(jié)的慢性炎癥。 除了由炎癥過程導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛以外，大多數(shù)RA患者最終發(fā)展使人衰弱的關(guān)節(jié) 損傷和變形。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中幾條令人信服的藥理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)強(qiáng)烈提示活化的 JNK在RA發(fā)病機(jī)理中的相關(guān)性和重要性。首先，在來自RA患者的人關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)和來 自關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的嚙齒動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中都檢測到JNK的異常激活。另外，通過選 擇性JNK抑制劑抑制JNK的激活阻斷了人滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的促炎細(xì)胞 因子和MMP的生成。重要地，在具有佐劑性關(guān)節(jié)炎的大鼠中或在具有膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié) 炎的小鼠中施用選擇性JNK抑制劑，通過抑制細(xì)胞因子和膠原酶表達(dá)，有效地保護(hù)關(guān)節(jié) 免于破壞并且顯著地減輕了爪腫脹。哮喘是一種氣道慢性炎性疾病，其特征在于細(xì)胞炎癥過程的存在和與氣道結(jié)構(gòu) 變化相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性。該病癥已經(jīng)顯示由氣道中的許多細(xì)胞類型所驅(qū)動(dòng)，所述細(xì) 胞包括T淋巴細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞?；谧罱?概念驗(yàn)證研究，JNK已經(jīng)顯現(xiàn)為對(duì)于哮喘的有希望的治療靶標(biāo)已經(jīng)顯示，JNK抑制劑 顯著阻斷在活化的人氣道平滑細(xì)胞中的RANTES生產(chǎn)。更重要地，JNK抑制劑在慢性大 鼠和小鼠模型中由于它們減少細(xì)胞浸潤、炎癥、高反應(yīng)性、平滑肌增生和IgE生產(chǎn)的能力 而顯示良好的功效。這些觀察結(jié)果提示JNK在變應(yīng)性炎癥、與高反應(yīng)性相關(guān)的氣道重塑 過程中的重要作用。因此，預(yù)計(jì)JNK活性的阻斷將對(duì)哮喘的治療有益。2型糖尿病是最嚴(yán)重和普遍的代謝疾病，其特征在于胰島素抗性和胰島素分泌損 害，其是長期低水平炎癥和與氧化應(yīng)激相關(guān)的異常脂質(zhì)代謝的結(jié)果。已經(jīng)報(bào)道，JNK活 性在肥胖和糖尿病病癥下的各種糖尿病靶組織中異常升高。JNK途徑被促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激的激活通過在Ser3°7處磷酸化胰島素受體底物-1 (IRS-1)來負(fù)向地調(diào)節(jié)胰島素 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，由此促進(jìn)胰島素抗性和葡萄糖耐量。有說服力的遺傳學(xué)證據(jù)來自精細(xì)的動(dòng)物 模型研究，該研究使用與遺傳性(ob/ob)肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交的jnk+小鼠。 JNK1喪失(JNK1+)，但是JNK2功能未喪失(jnk2+)，保護(hù)肥胖小鼠免于體重增加，增 加血糖穩(wěn)態(tài)水平，和降低血漿胰島素水平。這些研究證明了 JNK抑制劑在治療肥胖/2型 糖尿病中的潛在效用。神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中風(fēng)，是CNS疾病， 其特征在于突觸損失，神經(jīng)元萎縮和死亡。導(dǎo)致c-Jun活化的JNK途徑已經(jīng)顯示在分離 的原代胚胎神經(jīng)元和多種神經(jīng)元細(xì)胞系在引入各種各樣的刺激之后的凋亡中發(fā)揮因果作 用。在AD患者的人腦或嚙齒動(dòng)物的腦切片中觀察到了 JNK的過度激活，所述嚙齒動(dòng)物 的腦切片來源于神經(jīng)變性疾病的動(dòng)物模型。例如，在來自AD患者的事后檢查的腦中檢 測到增加的磷酸-JNK。在嚙齒動(dòng)物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突 觸可塑性的損害，所述AD是通過施用淀粉樣蛋白肽來誘導(dǎo)的。在PD的動(dòng)物模型 (MPTP模型)中，與神經(jīng)元細(xì)胞死亡同時(shí)觀察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。將 JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因轉(zhuǎn)移到小鼠紋狀體中，減輕了行為損傷，其中通 過抑制MPTP-介導(dǎo)的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻斷了黑質(zhì)中的神經(jīng)元細(xì)胞 死亡。另外，在由谷氨酸興奮毒性誘導(dǎo)的缺血性中風(fēng)的動(dòng)物模型中，缺失JNK3但是不缺 失JNK1或JNK2的小鼠對(duì)于紅藻氨酸(谷氨酸受體激動(dòng)劑)_介導(dǎo)的發(fā)作或神經(jīng)元死亡具 有抗性。這些數(shù)據(jù)提示，JNK3主要負(fù)責(zé)谷氨酸興奮毒性，谷氨酸興奮毒性是缺血性病癥 中的一個(gè)重要成分?？傊?，這些數(shù)據(jù)提示JNK是對(duì)于與神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的多種CNS 疾病的有吸引力的靶標(biāo)。不受控制的細(xì)胞生長，增殖和遷移以及脫調(diào)節(jié)的血管發(fā)生導(dǎo)致惡性腫瘤形成。 JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能在凋亡中不是獨(dú)自起作用，持續(xù)的JNK活化導(dǎo)致API活化最近已 經(jīng)暗示促進(jìn)特定癌癥類型的細(xì)胞存活，所述癌癥如神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和BCL-ABL轉(zhuǎn)化的B淋 巴母細(xì)胞。在神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的情形中，在大多數(shù)原發(fā)性腦瘤樣品中看到增強(qiáng)的JNK/AP1 活性。對(duì)于轉(zhuǎn)化的B淋巴母細(xì)胞，顯示BCL-ABL激活JNK途徑，其又上調(diào)抗凋亡bcl_2 基因的表達(dá)。有趣地，在難治性AML(急性髓細(xì)胞白血病)患者中看到的多藥耐藥性和 過度增殖已經(jīng)與這些AML樣品中存在的持續(xù)的JNK活性因果關(guān)聯(lián)。白血病細(xì)胞中JNK 的激活導(dǎo)致外排泵的誘導(dǎo)表達(dá)，所述外排泵如負(fù)責(zé)多藥耐藥性的mdrl和MRP1。此外， 激活的JNK途徑還上調(diào)響應(yīng)于氧化應(yīng)激具有生存益處的基因，包括谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 ^和谷氨酰半胱氨酸合成酶。在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，u是1，ν是1，Y2是Y2，，并且Y1，和Y2，一起形成雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是 0，11是1，ν 是 1，Y1，是 H，Y2 是 Y2，，Y2，是 N(Y2”)2，并且兩個(gè) Y2” 都是H。
5.式II化合物或其藥用鹽， 其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基； Q是CH或N ； Z1 是(CH2)u ； u是 或1 ； Z2 是(CH2) v ； ν是0或1 ；X1是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基或羥基； m是0，1或2 ；X2是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷基； η是 或1 ；X3是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷基； P是 或1 ；X4是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥烷基或鹵素； q是0，1或2 ；X5是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥烷基或鹵素； r是0，1或2 ； Y1 是 CH (Y1，)；Y1’是H，低級(jí)烷基，或Y1’和Y2，一起形成雜環(huán)； Y2 是 H 或 Y2’ ；Y2’是低級(jí)烷基，N(Y2”)2，低級(jí)鹵代烷基或低級(jí)雜烷基；并且 每個(gè)Y2”獨(dú)立地為H，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，苯基，低級(jí)雜環(huán)烷基，或兩個(gè)Y2” 一起形成雜環(huán)。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
7.式III化合物
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
9.式IV化合物
10.權(quán)利要求9所述的化合物，m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是H， ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
11.式V化合物
12.權(quán)利要求11所述的化合物，m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, r是0，u是1，并且ν是1。
13.選自由以下化合物組成的組的化合物(S)-2-氨基-丙酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基 氨基}"環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；2-氨基-2-甲基-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧啶_2_基 氨基}"環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚基]_嘧 啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲 哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(S)-吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"環(huán)己烷羰基)“哌啶-4-基酯；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚基]_嘧 啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(R)-1-甲基_吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基或羥基； 低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷基； 低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷基；低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥烷基或鹵素； 低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥烷基或鹵素；二甲氨基-乙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨 基丨-環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S) -2-甲氨基-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(2R，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺?；?丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；磷酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷 羰基)_哌啶-4-基酯二甲酯；磷酸單-[1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-環(huán) 己烷羰基)_哌啶-4-基]酯；琥珀酸單-[1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-環(huán) 己烷羰基)_哌啶-4-基]酯；(R) -3-甲基-2-甲氨基-丁酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚基]-嘧 啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2R，3R)-3-甲基-2-甲氨基-戊酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺?；?丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；1-甲氨基_環(huán)丙烷甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-I-甲基-哌啶-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚-1-基]_嘧 啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；3_氨基-丙酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基氨 基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；3- 二甲氨基-丙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；三甲銨-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-環(huán) 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；氨基-乙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-環(huán) 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；甲氨基-乙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-環(huán) 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；丙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-4-羥基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚-1-基]-嘧啶-2-基氨基丨-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；乙酸1-(4-{4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基}_環(huán)己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；煙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺?；?丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；(2R，3R) -2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸1 (4-{4-[4- (3-甲磺?；?丙 氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯；和(R) -2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧 基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基酯。
14.一種治療患有JNK介導(dǎo)的病癥的受治者的JNK介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括 向需要其的受治者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物。
15.—種治療患有JNK介導(dǎo)的病癥的受治者的JNK介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括 向需要其的受治者給藥治療有效量的權(quán)利要求13所述的化合物。
16.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是以細(xì)胞增殖為特征的。
17.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是關(guān)節(jié)炎。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
19.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是哮喘。
20.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是糖尿病。
21.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是阿爾茨海默病或帕金森病。
22.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是缺血性中風(fēng)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 性和/或預(yù)防性處理JNK介導(dǎo)的病癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中所述的JNK介導(dǎo)的病癥是自體免疫病癥，炎 性病癥，代謝病癥，神經(jīng)疾病或癌癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中所述的JNK介導(dǎo)的病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病或中風(fēng)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療JNK介導(dǎo)的病癥的用途。
27.藥物組合物，其包含與至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求1至 13中任一項(xiàng)所述的化合物。
28.一種用于制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步驟a)使4-(3-甲硫基-丙氧基)-IH-吲哚與4-氯-2-甲硫基-嘧啶反應(yīng)；b)使步驟a)的產(chǎn)物與氧化劑反應(yīng)；C)使步驟b)的產(chǎn)物與4-氨基-環(huán)己烷甲酸乙酯或其藥用鹽反應(yīng)；d)使步驟c)的產(chǎn)物與堿反應(yīng)；e)使步驟d)的產(chǎn)物與哌啶-4-醇和HBTU反應(yīng)；和f)使步驟e)的產(chǎn)物與取代或未取代的氨基酸和HBTU反應(yīng)。
29.一種用于制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步驟a)使4-(3-甲磺?；?丙氧基)-IH-吲哚與2，4-二氯-嘧啶在HOBt存在下反應(yīng)；b)使步驟a)的產(chǎn)物與4-氨基-環(huán)己烷甲酸乙酯或其藥用鹽反應(yīng)；CN 102015689 A_權(quán) 禾丨J 要求書_9/9頁C)使步驟b)的產(chǎn)物與堿反應(yīng)；d)使步驟c)的產(chǎn)物與哌啶-4-醇和HBTU反應(yīng)；和e)使步驟d)的產(chǎn)物與取代或未取代的氨基酸和HBTU反應(yīng)。
30.如上定義的本發(fā)明，特別是關(guān)于所述新化合物、中間體、藥物、用途和方法定義 的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及JNK抑制劑的前藥和用于抑制JNK和治療JNK介導(dǎo)的病癥的相應(yīng)方法、制劑和組合物。本申請(qǐng)公開了如下在式I中所述的JNK抑制劑的前藥，其中m，n，p，q，Q，r，R1，R2，R3，X，X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Z1和Z2如本文中所定義。本文公開的化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)JNK的活性和治療與JNK活性相關(guān)的疾病。公開了采用所述化合物抑制JNK和治療JNK介導(dǎo)的病癥等的方法和制劑，以及制備本文中公開的所述化合物和相應(yīng)組合物的方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102015689SQ200980116401
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者吳少勇, 坦尼亞·席爾瓦, 帕沙里·蒂維瑪哈伊蘇恩, 德博拉·卡羅爾·羅伊特, 懷利·索倫·帕爾梅, 戴維·米夏埃爾·戈?duì)柕率┨┮? 溫貝托·巴托洛梅·阿塞諾, 特蕾莎·亞力杭德拉·特雷霍-馬丁, 約安·希瑟·豪格, 詹姆斯·帕特里克·杜恩, 阿拉姆·賈漢吉爾, 韓曉春, 龔樂一 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司