專利名稱：Hcv ns5a的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)復(fù)制、特別是抑制HCV的非結(jié)構(gòu)5A( “NS5A”)蛋白功能的化合物。
背景技術(shù)：
HCV為單鏈RNA病毒,其為黃病毒科(Flaviviridae)的一員。該病毒顯不出廣泛的遺傳異質(zhì)性，因為目前存在7種已鑒別的基因型和50種以上已鑒別的亞型。在HCV感染的細(xì)胞中，病毒RNA轉(zhuǎn)譯成多蛋白，該多蛋白裂解成10種個體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白核心(C)蛋白以及包膜糖蛋白El和E2。在El和E2之后為整合膜蛋白p7。另外，存在六種非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中起功能性作用(見例如 Lindenbach, B. D.和 C. M. Rice, Nature. 436 :933-938, 2005)。HCV感染是嚴(yán)重的健康問題。據(jù)估計，全世界有I. 7億人受HCV的慢性感染。HCV感染可導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。慢性HCV感染因此成為世界范圍內(nèi)肝臟相關(guān)性過早死亡的主要原因。HCV感染護(hù)理治療方案的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)涉及單獨或與病毒唑聯(lián)合使用干擾素-a。該治療較為繁瑣且有時具有致衰弱或嚴(yán)重的副作用，并且許多患者對治療不能持續(xù)反應(yīng)。迫切需要治療HCV感染的新的有效方法。發(fā)明概述HCV的NS5A蛋白的基本特征使其成為抑制劑的理想靶標(biāo)。本公開描述了一類靶向NS5A蛋白的化合物，及其用于治療人類HCV感染的方法。在第一方面，提供了式I化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中A'選自單鍵、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N (Rn) - (CR2) p-、- (CR2) n-c (0) -N (Rn) - (CR2) p-、- (CR2) n_N (Rn) -C (0) -N (Rn) - (CR2)p-和-(CR2)i1-N(Rn)-C(O)-O-(CR2)p-以及雜芳基，所述雜芳基選自
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中A'選自單鍵
4.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中 Rc>Rd> Re和Rf各自獨立地選自氫、C1至C8烷基和C1至C8雜烷基，其中， 各雜原子在存在時獨立地為N、0或S， Rc與Rd任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合，且 Re與Rf任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Re與Rd或Re與Rf中的一者或兩者任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中IT與Rd連接形成選自以下的雜環(huán)稠環(huán)體系
7.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的化合物，其中R6與Rf連接形成選自以下的雜環(huán)稠環(huán)體系
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項所述的化合物，其中B和B' —起選自
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B' —起為
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B'—起為
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B'—起為i JC文
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B' —起為
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B'—起為
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B'—起為 ,入*^IxI *、NlY*R *^txt N入X'.Xfx人*N-^X'X人人RnRnRn、* 、 o又x..x'oW、 0^X'X' 、 s X'^-*、丫ir X其中*表示與所述化合物其S入x'.x_、 S x_、或 S入x’-.x，余部分的附接點，且Rn選自氫、-OHX1至C12烷基、C1至C12雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷?；?、氨甲?；?、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B'—起為*^0^*, *-<0" , *^0^*、. .、*~CCX、々X、^or、*"CCr、、nr、、
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B'—起為
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中B和B'一起為
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,如式II所示 其中A選白單
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIa所示
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIb所示
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，如式IIc所述
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IId所示
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，，如式IIe所示
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIf所示
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，如式IIg所示
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIh所示
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，如所示式IIi
28.根據(jù)權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的化合物，其中r為C。
29.根據(jù)權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的化合物，其中r為N。
30.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIj所示
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，如式IIk所示
32.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIl所示
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，如式IIm所示
34.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIn所示
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，如式IIo所示
36.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，如式IIp所示
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，如式IIq所示
38.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,如式III所示
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，如式IIIa所示
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，如式IIIb所示
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，如式IIIc所示
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，如式IIId所示
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，如式IIIe所示
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，如式IIIf所示
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，如式IIIg所示
46.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，如式IIIh所示
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，如式IIIi所示
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，如式IIIj所示 (Ra)r(Ra)r XcZ=XcXb==Xb ■yb__ybN dzY\H \RdZ(Ra)rV / Rf Z'。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，如式IIIk所示
50.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，如式IIIl所示
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，如式IIIm所示
52.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，如式IIIn所示
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，如式IIIo所示
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，如式IIIp所示
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，如式IIIq所示
56.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,如式IV所示
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，如式IVa所示
58.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,如式V所示
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，如式Va所示
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，如式Vb所示
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，如式Vc所示
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，如式Vd所示
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，如式Ve所示
64.根據(jù)權(quán)利要求18、20、22、24、26、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60和62中任一項所述的化合物，其中IT、Rd、Re和Rf各自獨立地選自氫、C1至C8烷基和(^至(8雜烷基，其中， 各雜原子在存在時獨立地為N、0或S， Rc與Rd任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合，且 Re與Rf任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中Re與Rd或Re與Rf中的一者連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中Re與Rd和Re與Rf兩者連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
67.根據(jù)權(quán)利要求18-63中任一項所述的化合物，其中各Ra獨立地為-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3 或-F。
68.根據(jù)權(quán)利要求20、22、24、26、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60和62中任一項所述的化合物，其中Y和Y'中的一者為N。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中Y和Y'均為N。
70.根據(jù)權(quán)利要求18-41、46、47、52、53、56-61中任一項所述的化合物，其中A'為
71.根據(jù)權(quán)利要求1-70中任一項所述的化合物，其中Z和Z'各為1-3個氨基酸。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中所述氨基酸呈D構(gòu)型。
73.根據(jù)權(quán)利要求1-70中任一項所述的化合物，其中Z和Z'各自獨立地選自-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)Ju-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R^ -U-(CR42)t-R8 和-[U-(CR42)t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42)「O- (CR42) t-R8。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[U-(CR42)t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t_R8。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42)t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
76.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42)t-NR7- (CR42)t-R8。
77.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[C(O)-(CR42)t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t_R8。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[C(O)-(CR42)t-NR5- (CR42) J U-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
81.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)t-NR7- (CR42)t-R8。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)n-NR7- (CR42)n-C (0) -R81。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)n-NR7-C (O) -R81。
84.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)n-NR7- (CR42)n-C (0) -O-R81。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)n-NR7-C (0) -O-R81。
86.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42)t-R8。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)t-R8。
88.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[U-(CR42)t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42)「O- (CR42) t-R8。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42)t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
91.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42)t_0_ (CR42) t_R8。
92.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-55中的任一種化合物。
93.根據(jù)權(quán)利要求1-92中任一項所述的化合物在制備藥物方面的用途。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的化合物的用途，其中所述藥物用于治療丙型肝炎。
95.一種治療丙型肝炎的方法，包括向需要所述治療的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1-92中的任一種化合物。
全文摘要
本文提供用于抑制丙型肝炎的化合物、藥物組合物和組合療法。
文檔編號A61K31/675GK102647909SQ200980154543
公開日2012年8月22日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月3日
發(fā)明者L·李, M·鐘 申請人:普雷西迪奧制藥公司