專利名稱：用于生物醫(yī)學應用的梯度涂層的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物遞送和身體治療組合物，更特別地涉及具有身體治療組合物的 外科植入物。
背景技術：
通常，以生物材料為中心的感染是修正手術的普遍原因，特別是在全關節(jié)置換 中。歸因于感染的修正手術是有風險性和侵入性的。通常，如果全關節(jié)置換之后發(fā)生 了感染，骨向內(nèi)生長被細菌抑制，負有責任的植入物必須被除去，并被由抗感染劑組成 的臨時植入物替換。在這時間期間，患者在醫(yī)院具有大量的停留或者以其它方式保持不 動，原因是臨時的抗感染植入物通常是非承重的。在一些例子中，在感染停止以前，患 者可能在床上或輪椅上被限制幾星期。當感染消退時，臨時的抗感染植入物被除去，并 將翻修植入物插入它的位置中。該手術對于患者在時間和金錢方面都是昂貴的。與插入 醫(yī)學裝置有關的感染可以是破壞性的、痛苦的，并導致長期的失能。治療感染可能花費 數(shù)萬美元。而且，如果發(fā)生術后感染，手術醫(yī)生面對更大的風險。通常，采取某些預防措施以預防術后感染。例如，在手術前后向患者提供抗生 素以降低感染的風險。通常在手術開始的一小時內(nèi)給予抗生素(通常是在手術室一次性 的)并保持短時間，接下來手術。短的手術時間和最小化的手術室(OR)運輸可以進一 步降低手術期間感染的風險，如全關節(jié)置換手術或髓內(nèi)釘手術。通過提高手術室中的效 率，外科醫(yī)生可以通過限制解剖暴露的時間而有效地降低感染的風險。限制手術室人員 進出手術室的數(shù)量也被認為是降低感染風險。其它的預防措施為嚴格遵守精密的滅菌工 藝。然而，盡管采取了上述預防措施，術后感染仍是真實的和嚴重的威脅。通常有兩種類型的術后感染。首先，早期感染發(fā)生在手術后的幾星期內(nèi)，且有 時可以用外科清洗和靜脈抗生素治愈。必要的外科清洗的精確時期是可爭論的，但通常 在約3到8周之間。然而，通常接受的是，在不用除去負有責任的外科整形植入物的情 況下，隨著手術后過去的每一天，治愈感染變得越來越難。第二，后期感染通常發(fā)生 在手術之后的數(shù)月或甚至數(shù)年，且?guī)缀蹩偸切枰ネ饪普沃踩胛铩！翱股亻g隔物 (antibiotics spacer)”被放置到間隙中，并向患者提供靜脈內(nèi)抗生素。在外科整形植入物 被替換之前，后期感染的患者可能需要經(jīng)受至少六周的靜脈內(nèi)(IV)抗生素，可能更長。在外科整形領域，現(xiàn)有技術已嘗試用抗微生物產(chǎn)品涂覆植入物以預防感染 (參見，例如 “Antibacterial Nanosized Silver Substituted Hydroxyapatite Synthesis and Characterization, ” Rameshbabu 等 人(2006) ； “In VitroAnti—bacterial and Biological Properties of Magnetron Co-sputteredSilver—containing Hydroxyapatite Coating, ” Chen 等人 (2006) ； " AntibacterialEffects of Ag-Hap Thin Films on Alumina Substrates, ” Feng 等人 (1998))。2004年4月13日授予加拿大阿爾伯達的Nucryst制藥公司的美國專利第6,719,987 號討論了提供有效的和持續(xù)的抗微生物效果的抗微生物涂層或粉末。將‘987號專利通過引用全部并入本文。2004年4月22日公布的美國公布專利申請第2004/0074568A1號討論了用于共 價地結合介質(zhì)模塊如抗生素到醫(yī)學植入物的錨型模塊。將‘568公布的公開內(nèi)容通過引 用全部并入本文。2006年12月21日公布的美國公布專利申請2006/0286140A1討論了其表面結合 治療分子的醫(yī)學植入物。將‘140公布的公開內(nèi)容通過引用全部并入本文。體外細胞培養(yǎng)研究已經(jīng)表明，低濃度的銀可以降低感染風險。這樣，隨著在許 多細菌株中的多藥物耐藥性的發(fā)生，已經(jīng)探索了用低濃度銀的有力抗菌特性的新的治療 方法學。例如，1992年9月29日授權的美國專利第5,151,122號建議將銅、銀或鋅中任意 一種添加到羥基磷灰石涂層以提供抗菌有效性。類似地，1993年11月30授予的美國專利 第5,266,534號建議向HA涂層加入銀和硅。1994年9月20授予的美國專利第5,348,577 號進一步建議加入銀和鋅以用于抗菌目的。1993年12月7授予的美國專利第5,268,174 號建議抗微生物羥基磷灰石粉末組合物具有鋅，并進一步包括氟化物，以用于其骨激發(fā) 性質(zhì)。美國專利第5,151,122號、第5,266,534號、第5,348,577號，和第5,268,174號通 過引用并入，如在本文全面地陳述。本發(fā)明討論目標在于改善現(xiàn)有技術中的至少一種問題的植入物。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個方面中，提供了一種溶膠-凝膠(sol-gel)方法，該方法用于制 備含有銀的鈣衍生物，優(yōu)選結晶的(crystallized)、含銀磷酸鈣，該方法包括步驟(a)混 合鈣前體和銀前體以獲得均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液；(b)陳化所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液； 和(c)煅燒所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。在本發(fā)明的一個實施方式中，步驟(a)進一步包括混合至少一種磷前體、氟前 體、和/或碳酸鹽前體以獲得均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。在本發(fā)明的一個實施方式中，步驟(b)進一步包括在約室溫或室溫以上陳化所 述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。技術人員非常清楚陳化的足夠時間，但通常是若干(anumber of)天到幾周，例如約8天。在本發(fā)明的一個實施方式中，煅燒步驟(C)進一步包括在高于室溫的溫度煅燒所 述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液。在本發(fā)明的一個實施方式中，提供了一種溶膠-凝膠方法，用于制備結晶的含 銀的磷酸鈣，該方法包括步驟(a)混合鈣前體、銀前體、磷前體、氟前體、和/或碳酸 鹽前體以獲得均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液；(b)在室溫將所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液陳化約8 天；和(c)在高于室溫的溫度煅燒所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。在本發(fā)明的一個實施方式中，磷酸鈣包括羥基磷灰石。在本發(fā)明的另一個實施 方式中，磷酸鈣包括磷酸三鈣。在本發(fā)明的一個實施方式中，鈣前體包括硝酸鈣，銀前體包括硝酸銀，磷前體 包括磷酸二氫銨，氟前體包括氟化銨，和/或碳酸鹽前體包括碳酸銨。在本發(fā)明的另一個實施方式中，均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液含有的銀前體濃度為從 約0.1重量％到約10重量％，從約0.1重量％到約7重量％，從約0.1重量％到約5重量％，從約0.5重量％到約3重量％，或從約0.5重量％到約2重量％。在本發(fā)明的又一個 實施方式中，均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液包含氟前體濃度為約0.001至0.1M，優(yōu)選約0.01M。 在本發(fā)明的一個其他實施方式中，均質(zhì)溶膠-凝膠溶液包含碳酸鹽前體的濃度為約0.004 至0.4M，優(yōu)選約0.042M。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于將含銀磷酸鈣薄膜涂敷到醫(yī)學植入物的溶 膠-凝膠薄膜方法，該方法包括步驟(a)用均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液涂覆植入物，所述均 質(zhì)的溶膠-凝膠溶液包含鈣前體、銀前體、磷前體、氟前體、和/或碳酸鹽前體的一種或 多種，和(b)煅燒該薄膜。在一個實施方式中，涂覆步驟包括浸漬步驟，并在煅燒該膜之前，將植入物從 溶液中撤回。在這方面的實施方式中，植入物可以被浸漬任意的適量的時間，例如30秒， 以容許所述植入物上的合適涂層，植入物的撤回可以以這樣的方式進行例如以大約 30Cm/min的控制速率垂直地從溶膠-凝膠溶液中撤回植入物，實現(xiàn)均一的涂層，和/或 可在升高的溫度下進行煅燒薄膜。在本發(fā)明的一個實施方式中，涂覆植入物的步驟包括浸漬植入物至少兩次以在 植入物上形成至少兩層溶膠-凝膠溶液，且其中煅燒薄膜的步驟包括在(兩)涂層間的空 氣中、在從約50°C到約1000°C、從約100°C到約400°C、從約150°C到約250°C、約210°C 熱處理約2分鐘到1小時、約10分鐘到約30分鐘、約15分鐘。在一些實施方式中，煅燒薄膜的步驟包括在空氣中在大約400°C的溫度最后熱處 理大約30分鐘。在本發(fā)明的另一個實施方式中，含銀磷酸鈣薄膜涂層具有涂層中的銀濃度梯 度，在外涂層表面的涂層具有較高的銀濃度，在內(nèi)表面的涂層具有較低的銀濃度，其中 較高的銀濃度是通過用具有較高銀濃度的溶膠_凝膠溶液涂覆植入物而實現(xiàn)，而較低的 銀濃度是通過在較低銀濃度的溶膠_凝膠溶液中涂覆植入物而實現(xiàn)。在一些實施方式中，薄膜涂層的最外表面的銀濃度為從約2重量％到約10重 量％，從約2重量％到約7重量％，從約2重量％到約5重量％，大概約2重量％，而其 中最內(nèi)表面的銀濃度為從約0.1重量％到小于約2重量％，從約0.1重量％到約1重量％， 大約0.4重量％。在一些實施方式中，涂覆的步驟包括將植入物浸入到溶膠-凝膠溶液中至少兩 次以獲得兩層具有單一均質(zhì)銀濃度的薄膜涂層，其中所述單一均質(zhì)銀濃度可以是約0.4重
量％或約2重量％。在一些實施方式中，含銀磷酸鈣薄膜涂層的內(nèi)表面處的降低的銀離子釋放是通 過首先使用溶膠-凝膠浸涂方法而實現(xiàn)，其中在外涂層的增加的銀離子釋放是通過后續(xù) 在室溫下將植入物浸入氟化銀或硝酸銀(10-3-10-4M)中一段時間，例如，約24小時而 實現(xiàn)。在一個具體實施方式
中，銀濃度特性具有至少兩個不同的銀濃度，各自在不同 的涂層深度。在本發(fā)明的另一個方面中，提供用于制備止痛劑洗脫涂層的方法，該方法包 括(a)在液體中溶解至少一種止痛劑以形成均質(zhì)的溶液；(b)用該均質(zhì)的溶液對涂覆有含銀磷酸鈣的植入物進行涂覆以形成止痛的抗微生物植入物；(C)例如，以約20-30cm/ min的控制速率撤回止痛的抗微生物植入物；和(d)在空氣中干燥止痛的抗微生物植入 物。在本發(fā)明的一個實施方式中，均質(zhì)的溶液包含聚合物，所述聚合物選自聚乳酸 (PLA)、(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)，及 其等同物，和/或它們的組合。在本發(fā)明另一個實施方式中，均質(zhì)的溶液包括磷酸鈣溶液，其中該溶液包含以 下的任意一種或多種模擬體液(SBF)、改性的模擬體液、在室溫能夠形成磷灰石涂層 的磷酸鈣溶液、和諸如硝酸銀或氟化銀的銀鹽。在本發(fā)明的另一個實施方式中，在例如空氣中干燥之前，將含銀磷酸鈣涂覆的 植入物浸漬到均質(zhì)的溶液中約24-48小時。在本發(fā)明的又一個實施方式中，止痛劑選自以下的一種或多種局部止痛劑 (如布比卡因)、麻醉的或非麻醉的止痛劑阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(復方羥可 酮(Percodan))、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；或 非麻醉的止痛劑，如乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛 (Indocin)，對乙酰氨基酚，和非那西汀。在本發(fā)明的另一實施方式中，止痛的抗微生物植入物具有在其涂層內(nèi)的止痛劑 濃度的梯度分布，在外涂層表面的止痛劑濃度比在內(nèi)表面的止痛劑濃度高，在所述內(nèi)表 面中，止痛劑濃度是較低的。在本發(fā)明的另一實施方式中，止痛的抗微生物植入物包括鄰近外涂層表面的麻 醉的止痛劑和鄰近內(nèi)表面的非麻醉止痛劑。在本發(fā)明另一實施方式中，止痛劑濃度特性具有至少兩個不同的止痛劑濃度， 各自在不同的涂層深度。還在本發(fā)明的另一個實施方式中，提供用于制備止痛劑洗脫涂層的方法，該方 法包括(a)將至少一種止痛劑溶解在液體中以形成均質(zhì)的溶液，該均質(zhì)的溶液進一步包 含選自PLA、PLGA、PGA, PCL,及其等同物、和/或它們的組合的聚合物，并且該均 質(zhì)的溶液任選地進一步包含銀鹽(一種或多種)，如硝酸銀、氟化銀、氯化銀和/或它們 的組合；(b)將含銀磷酸鈣涂覆的植入物(任選不含止痛劑)浸漬到均質(zhì)的溶液中以形成 止痛的抗微生物植入物；(C)例如，在約20-30cm/min的控制速度下撤回止痛的抗微生物 植入物；和(d)在例如空氣中干燥止痛的抗微生物植入物。還在本發(fā)明的另一個實施方式中，提供用于制備止痛劑洗脫涂層的方法，該方 法包括(a)將至少一種止痛劑溶解于液體中以形成均質(zhì)的溶液，該均質(zhì)的溶液進一步包 括磷酸鈣溶液，其中該溶液包含以下的任意一種或多種模擬體液(SBF)、改性的模擬 體液、能夠在室溫形成磷灰石涂層的磷酸鈣溶液，和銀鹽如硝酸銀、氟化銀、氯化銀和 它們的組合；(b)將含銀磷酸鈣涂覆的植入物(任選地不含止痛劑)浸入到該均質(zhì)的溶液 中以形成止痛的抗微生物植入物；(C)例如，在約20-30cm/min的控制速度下撤回止痛的 抗微生物植入物；和(d)在例如空氣中干燥止痛的抗微生物植入物。本發(fā)明提供用于植入物的生物活性表面，該活性表面包括銀取代的磷酸鈣 (Ag-CaP)薄膜涂層，所述涂層實質(zhì)地降低了，例如第一種情況(in a fostinstance)，假體周圍(periprosthetic)感染的風險，和/或能夠?qū)嵸|(zhì)地杜絕，例如第二種情況，形成感染。根據(jù)一些實施方式，除了生物活性表面中銀的抗微生物效果之外，Ag-CaP涂層的控制溶解同時提供了骨激發(fā)(osteostimulation)表面用于加快根據(jù)植入物設計(如向內(nèi)生 長結構)的骨向內(nèi)生長和/或骨向上生長。因此，本發(fā)明可通過降低感染的可能性以及 促進骨整合而使患者受益。本發(fā)明提供抗微生物的/抗菌的的薄膜涂層的組成和/或配方及其使用方法。 這種涂層的組成(即本體(bulk)材料)包括雙相磷酸鈣(如70% HA和30% β -TCP)。 銀、氟化物、和/或碳酸鹽可以進一步單獨地或以任意組合的形式并入到70%HA的結構 中以形成銀、氟化物、和/或碳酸鹽取代的磷灰石材料。可以理解的是，其他材料，如 骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、蛋白質(zhì)、生物活性物質(zhì)、抗菌劑或止痛劑也可以有利地用在涂 層中或鄰近涂層，而沒有限制。因此，可使用溶膠-凝膠方法制備抗微生物生物陶瓷。雖然優(yōu)選使用浸涂方法 將薄膜涂層涂敷到植入物以使其深度滲透到多孔的向內(nèi)生長結構中，但是可以備選地利 用后續(xù)(subsequent)工藝將薄膜涂層涂敷為一層或多層，所述后續(xù)工藝包括，但不限于， 電沉積、等離子噴涂、磁控濺射、溶膠-凝膠、靜電噴涂和其他仿生技術。根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了將抗微生物的/抗菌的涂層涂敷到多孔向內(nèi) 生長結構的方法。根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含梯度的羥基磷灰石涂層，所述梯度包括 在距植入物_涂層界面的不同距離處的骨激發(fā)劑(bone-stimulatingagent)的濃度變化。根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含梯度的羥基磷灰石涂層，所述梯度包括 在距植入物_涂層界面的不同距離處的抗微生物劑/抗菌劑的濃度變化。根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了包含梯度的羥基磷灰石層，所述梯度包括抗 微生物劑/抗菌劑、骨激發(fā)劑、溶解控制成分、增加結合強度的成分(element)、蛋白 質(zhì)、BMP、生物活性物質(zhì)、或止痛劑的任意一種或多種的濃度變化。根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明提供了用于植入物的抗微生物涂層，其包含變化的 組成的至少一禾中梯度(at least one gradient of varying composition)。這樣，在本發(fā)明的一個實施方式中，提供用于涂敷到醫(yī)學植入物的表面或多個 表面的功能性梯度的(fonctionally graded)抗微生物涂層，其包括a.多于一個的涂層，該涂層包含骨傳導材料或基本上由骨傳導材料組成；和b.在所述多于一個的涂層的至少一層中的抗微生物劑，其中所述抗微生物劑的 濃度在至少兩個涂層中是不同的。任選地，骨傳導材料是磷酸鈣材料，如羥基磷灰石和/或β磷酸三鈣。在本發(fā)明其它實施方式的情況下，優(yōu)選地，外涂層的層中的抗微生物劑濃度高 于內(nèi)涂層的層中的抗微生物劑濃度。任選地，內(nèi)涂層的層不含有抗微生物劑。在一個實施方式中，抗微生物劑是或包含銀、銅、鋅、或它們的任意組合。如 果存在銀，則功能性梯度的涂層內(nèi)最大銀濃度為從約0.1重量％到約10重量％，如從約 0.5重量％到約3重量％的范圍。在一個實施方式中，抗微生物劑是或包含抗生素，其包括萬古霉素、慶大霉素、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林肯霉素、四環(huán)素類、氯霉 素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組合。備選地，或另外，抗 微生物劑是或包括抗真菌劑，其包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧 啶、或它們的任意組合。備選地，或另外，抗微生物劑是或包括抗病毒劑，其包括阿昔 洛韋、更昔洛韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它們?nèi)我饨M合。在本發(fā)明的一些實施方式中，除了抗微生物劑，骨傳導劑涂層的層的至少一層 包含骨激發(fā)劑。這樣的骨激發(fā)劑可以是碳酸鹽、氟化物、硅、鎂、鍶、釩、鋰、生長因 子(BMP，等)，仿生肽，或它們的任意組合。如在其他實施方式中，骨激發(fā)劑的濃度在至少兩個涂層的層中是不同的。在一些實施方式中，所述涂層進一步包括在至少一層中的止痛劑。止痛劑可以 是或包括局部止痛齊U如布比卡因(如Marcain、Marcaine> Sensorcaine>禾口 Vivacaine)， 麻醉止痛劑如阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan(復方羥可酮))、左菲諾 (Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；和/或是或包含非麻醉止痛 齊[J，如乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、對乙 酰氨基酚、和非那西汀等，或它們的任意組合。如其他實施方式，止痛劑的濃度在至少兩個涂層的層中可以是不同的。任選地，在同時使用兩種類型的止痛劑情況下，麻醉止痛劑在外表面而非麻醉 止痛劑在內(nèi)表面。在本發(fā)明的一個實施方式中，包含在層內(nèi)的止痛劑進一步包含選自PLA、 PLGA、PGA, PCL,它們的等同物、和/或它們的組合的聚合物。根據(jù)一些實施方式，提供了具有定制的生物活性表面的植入物。例如，可以用 梯度涂層覆蓋植入物，所述梯度涂層適于對具有金屬敏感性的患者提供較少的金屬離子 釋放。在另一個實施例中，根據(jù)患者的需要，梯度涂層可以進一步被優(yōu)化以便以恒定速 率被迅速吸收或隨著時間以不同速率吸收。在一個實施方式中，提供包括至少一個表面的醫(yī)學植入物，其中所述植入物具 有位于所述至少一個表面的至少一部分上的涂層，所述涂層包含生物活性材料和抗微生 物劑，其中所述抗微生物劑的濃度隨著距植入物-涂層界面的距離而變化。任選地，醫(yī)學植入物具有涂層，所述涂層包括多個層，且其中抗微生物劑的濃 度在至少兩個涂層的層中是不同的。進一步地，在一些實施方式中，距離植入物表面更遠處的抗微生物劑濃度大于 距離該表面更近處的抗微生物劑濃度。在一個實施方式中，其中存在多層的涂層，鄰近植入物的至少一個表面的涂層 的層中不含抗微生物劑。任選地，抗微生物劑是或包含銀、酮、鋅，或它們的任意組合。在一個實施方式中，涂層內(nèi)的最大銀濃度為從約0.1到約10重量百分比，或從 約0.5到約10重量百分比的范圍。如本文所公開，術語“重量百分比”(重量％ )指涂 層的重量％，或指涂層的層的百分比重量，而不是指植入物加涂層的全部重量。
在其他的實施方式中，抗微生物劑是或包含選自萬古霉素、慶大霉素、青霉素 類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林肯霉素、四環(huán)素類、氯霉素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組合的抗生素。備選地，或以及，抗微生物劑是或包括抗真菌劑，其包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧啶、或它們的任意組合。備選地，或以及，抗微生物劑是或包括抗病毒劑，其包括阿昔洛韋、更昔洛 韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它們的任意組合。在一些實施方式中，涂層中的生物活性材料是骨激發(fā)材料，如磷酸鈣、羥基 磷灰石、β磷酸三鈣、羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物、可吸收的聚合物、生物 玻璃、衍生的磷酸基(phosphate-based)化合物、正磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸八鈣、 磷酸二鈣水合物(透鈣磷石)、無水磷酸二鈣(三斜磷鈣石)、無水磷酸三鈣、白磷鈣 石(whitlocktite)、磷酸四鈣、無定形磷酸鈣、氟磷灰石、氯磷灰石、非化學計量的磷 灰石、碳酸鹽磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氫鈣、鈣氫磷灰石(calcium hydrogen phosphate) >水不溶性陶瓷、磷酸鹽、多磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、沸 石、膨潤土、高嶺土、和它們的組合。任選地，骨激發(fā)材料包括鈣、磷酸鹽、碳酸鹽、氟化物、硅、鎂、鍶、釩、 鋰、生長因子(BMP等)、仿生肽、或它們的任意組合。在本發(fā)明的實施方式中，骨激發(fā)材料的濃度隨著距植入物-涂層界面的距離而變化。在本發(fā)明不同的實施方式中，骨激發(fā)材料可以是羥基磷灰石和/或β磷酸三 鈣。在本發(fā)明進一步的實施方式中，涂層可以進一步包含止痛劑。任選地，止 痛劑包括一種或多種局部止痛劑如布比卡因(如Marcain、Marcaine> Sensorcaine、和 Vivacaine),麻醉止痛劑如阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan(復方羥可酮))、左 菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；和/或一種或多種非麻醉 止痛劑，如乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、 對乙酰氨基酚、和非那西汀等，或它們的任意組合。如在其他實施方式的情況下，止痛劑的濃度可隨著距植入物_涂層界面的距離 而變化。進一步，如果使用兩種類型的止痛劑，那么麻醉止痛劑優(yōu)選在涂層的外表面， 而非麻醉止痛劑在涂層的內(nèi)表面。相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的生物活性植入物表面可以提供顯著的優(yōu)勢。首先， 植入物表面可以一般地抑制廣譜的細菌活性。第二，當感染發(fā)展時，可使植入物表面適 于基本上清除細菌的活性。第三，在一些實施方式中，植入物表面可以進一步促進更快 的骨向內(nèi)生長和加速的骨整合。生物活性植入物表面，在一些實施方式中，可以至少部分地保護由于剪去(shear off)而造成的植入物的部分暴露。這是相對于現(xiàn)有技術的顯著的改善，原因是以前在植 入期間抗微生物劑/抗菌劑/感染降低劑的(多個)部分可以被剪去，因此形成了未覆蓋 的區(qū)域，這可以導致植入物暴露于細菌攻擊。本發(fā)明目的在于通過并入可梯度HA涂層 而解決這個問題，所述涂層在鄰近植入物-涂層界面具有改善的結合特性，本發(fā)明還產(chǎn) 生改善的感染抗性，在一些實施方式中，促進骨整合。
本發(fā)明還提供溶膠-凝膠浸涂方法。與諸如等離子噴涂、PVD和IBAD等的大 多數(shù)的視線(line-of-sight)方法相比，該溶膠-凝膠浸涂方法提供的優(yōu)勢是成本效益。該 溶膠_凝膠浸涂還優(yōu)選用于向內(nèi)生長結構，原因是它的孔填充能力。在本發(fā)明的一個實施方式中，提供一種醫(yī)學植入物，其具有至少一個表面和 其上的涂層，其中所述涂層包括一層或多層且其中在每層界面的結合強度隨著距植入 物-涂層界面的距離而降低。
在進一步的實施方式中，提供一種醫(yī)學裝置，其具有至少一個表面和至少部分 地覆蓋所述至少一個表面的涂層，其中該涂層被配置成使得涂層內(nèi)的每一種藥劑的洗脫 速率是受控的。還在本發(fā)明的進一步實施方式中，提供了降低外科手術后的感染風險或預防外 科手術后的感染的方法，所述方法包括在外科手術過程中使用本文公開的醫(yī)學植入物， 從而在外科手術完成后，植入物被原位保留在手術的位置。還公開了如本文所討論的植入物在減少外科手術后的感染或預防外科手術后的 感染中的應用。在本發(fā)明的一個實施方式中，該植入物是可以在牙科、牙科正畸(orthodontic)、 外科整形工作等和更大范圍地用于如關節(jié)置換的期間使用的植入物。從下文所提供的詳細描述，本發(fā)明應用的進一步領域?qū)⒆兊们宄斃斫獾?是，詳細的描述和具體的實施例，雖然其顯示本發(fā)明的具體實施方式
，但是其目的僅旨 在說明，并不是旨在限制該發(fā)明的范圍。


并入說明書并構成說明書一部分的附圖闡述了本發(fā)明的一些實施方式并與書面 的描述一起用于解釋本發(fā)明的一些原則、特征和特性。在附圖中圖1是具有抗微生物性質(zhì)的現(xiàn)有技術的傳統(tǒng)植入物的示意圖；圖2是具有改善的抗微生物和固定性質(zhì)的植入物的示意圖；圖3是本發(fā)明的植入物的另一個實施方式；圖4是本發(fā)明的植入物的又一個實施方式；圖5是隨著時間的受控的離子和藥劑釋放的曲線圖；圖6是顯示隨著時間的備選的離子和藥劑釋放速率的另一個曲線圖；圖7是顯示隨這時間的備選的離子和藥劑釋放速率的又一個曲線圖；圖8顯示使用具有抗微生物性質(zhì)的現(xiàn)有技術的傳統(tǒng)植入物的缺點；圖9顯示使用本發(fā)明植入物的一種可能的優(yōu)勢；圖10顯示植入物的涂層中的結合強度梯度；圖11是具有至少一個不連續(xù)層的植入物的實施方式的示意圖；圖12是圖11的另一個示意視圖，顯示具有至少一個不連續(xù)層的實施方式；圖13顯示測定藥劑抗微生物效果的方法；和圖14是利用至少一種止痛劑的本發(fā)明例舉性實施方式的示意圖。圖15是本發(fā)明的梯度涂層的進一步實施方式的示意圖。圖16是含銀改性的β -TCP和布比卡因的頂部PLGA涂層的低倍率放大圖。
圖17是含銀改性的β -TCP和布比卡因的頂部PLGA涂層的高倍率放大圖。圖18是本發(fā)明另一個實施方式的示意圖。圖19是PLGA涂層上的PLGA小球的俯視圖的低倍率放大圖。圖20是PLGA涂層上的PLGA小球的俯視圖的高倍率放大圖。圖21是PLGA涂層的高倍率放大圖。圖22(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1A的低 銀改性的磷酸鈣涂層的植入物。圖23(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1A的非 磷酸鈣涂層的植入物。圖24(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1B的高銀 改性的磷酸鈣涂層的植入物。圖25(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1B的非磷 酸鈣涂層的植入物。圖26是“低” S-CP的背散射電子掃描顯微圖，9天。(樣品4A右)。多孔涂 層區(qū)域內(nèi)的礦化組織(骨)(箭頭)的小區(qū)域。虛線顯示在位置鉆孔后的宿主骨的位置。圖27是“高” S-CP的背散射電子掃描顯微圖，9天。(樣品5B左)。多孔涂 層區(qū)域內(nèi)的礦化組織(骨)(箭頭)的小區(qū)域。虛線顯示在位置鉆孔后的宿主骨的位置。圖28是“對照”(沒有CP)的背散射電子掃描顯微圖，9天。(樣品5B右)。 多孔涂層的區(qū)域內(nèi)的礦化組織(骨)(箭頭)的小區(qū)域。圖29是“低” S-CP的背散射電子掃描顯微圖，16天。(樣品9C右)。通過 完全多孔涂層深度的廣泛的骨向內(nèi)生長。虛線顯示初始的鉆骨邊緣。圖30是“高” S-CP的背散射電子掃描顯微圖16天。(樣品8D右)。通過完 全多孔涂層深度的廣泛的骨向內(nèi)生長。虛線顯示初始的鉆骨邊緣。圖31是“對照”的(沒有CP)的背散射電子掃描顯微圖，16天。(樣品2C 左)。通過完全多孔涂層深度的骨向內(nèi)生長；難以確定初始的鉆骨邊緣。圖32(a)和(b)顯示了第9天的燒結多孔涂層Ti6A14V “對照”植入物-(a)和 (b)樣品5B右-藍綠染色區(qū)是骨(舊的和新形成的)。由于該部分的厚度，一些骨不顯 示染色效果并顯示灰色。少量的纖維組織出現(xiàn)在一些區(qū)域(箭頭)中的界面附近。圖33(a)和(b)顯示了第9天的燒結多孔涂層Ti6A14V植入物，所述植入物具有 “低” S-CP上層-(a)樣品8A左，(b)樣品4A右-在(b)中，通過切去頂端的骨小梁， 由于鉆孔(和可能的一些骨梢枯病)產(chǎn)生原始骨損失的程度是明顯的。圖34(a)和(b)顯示了第9天燒結多孔涂層Ti6A14V的植入物，所述植入物具 有“高” S-CP上層-(a)和(b)樣品8B左-高倍和低倍放大圖像都顯示了由于位置準備 (鉆孔)和可能的后續(xù)的骨梢枯((b)中的虛線)原因的骨損失程度。然而，實現(xiàn)合適的 壓配合，允許在界面區(qū)域內(nèi)的早期骨形成，并進入多孔涂層中(箭頭)。圖35(a)和(b)顯示了第16天的燒結多孔涂層Ti6A14V植入物“對照”植入 物-(a)和(b)樣品2C左-廣泛的新骨形成和向內(nèi)生長遍及多孔涂層(藍-綠染色區(qū)域)。
圖36 (a)和(b)顯示了第16天的燒結多孔涂層Ti6A14V植入物，所述植入物具 有“低” S-CP上層-(a)和(b)樣品9C右-廣泛的新骨形成和向內(nèi)生長[(a)中看到樣品包埋人工制品(氣泡)]。圖37 (a)和(b)顯示了第16天的燒結多孔涂層Ti6A14V植入物，所述植入物具有“高” S-CP上層-(a)和(b)樣品8D右-沿著植入物長度的良好的骨向內(nèi)生長。圖38顯示了通過抗金黃色葡萄球菌的對數(shù)減少而測量的抗微生物活性。
具體實施例方式以下所述實施方式的描述僅是例舉性的性質(zhì)，絕不是想要限制該發(fā)明、其應 用、或用途。參考附圖，圖1表示了現(xiàn)有技術的涂層植入物(900)。羥基磷灰石涂層(920)通 常被涂敷到植入物基材(910)且以常規(guī)的方式燒結到那里。這樣一種涂層可以包括羥基 磷灰石和用于抗微生作用的銀添加劑的混合層(912)。銀添加劑不是均質(zhì)地并入到HA晶 格結晶結構中。參考圖2-4，提供了植入物(5)，其具有植入物基材(10)，該基材(10)具有帶 有組成梯度的涂層(20)。該梯度通常由具有不同化學/材料組成的至少兩個部分構成。 該梯度可以被配置以提高最接近植入物-涂層界面的涂層的結合強度，或該梯度可以被 配置成使得涂層(20)中的感染降低劑(infection-reducing agent)在外表面(18)上比在內(nèi) 表面(12，14)上更普遍(prevalent)。作為實例，涂層(20)可以是抗微生物的羥基磷灰 石涂層。植入物基材(10)可以由任意數(shù)目的生物相容性材料組成。作為實例，植入物 基材(10)可以選自本領域已知的生物相容性材料，如鈷、鉻、鋯、鈦、不銹鋼、陶瓷、 PEEK、聚氨酯等。技術人員將認識到可以沒有限制地使用其他適合的基材材料。涂層(20)包括具有第一組成的第一層(12)和具有第二組成的至少一個其他的 第二層(14)。在一些實施方式中，可以用與植入物基材(10)材料更加相容的組合物 (composition)形成第一層(12)以提高結合特性和在壓配合(press fit)過程中對于剪去/ 分層的抗性。例如，第一層(12)可以由基本純的HA組成。備選地，在其他實施方式 中，可以用具有比第二層(14)更高含量的骨激發(fā)劑的組合物形成第一層(12)。這樣的骨 激發(fā)劑可以是，但不限于，氟、鈣、BMPs、蛋白質(zhì)、骨縫隙填充劑、可吸收材料，和生 物活性物質(zhì)的任意一種或多種。在其他實施方式中，可以希望提供具有比第一層(12)更多感染降低劑的組合物 的第二層(14)，因為感染的最大風險通常發(fā)生在手術后的最初幾周內(nèi)。這樣做，在初始 骨重建的過程中，涂層(20)提供了抗菌劑的戰(zhàn)略“延時釋放”以提供最大的抗感染效 果。這樣的感染降低劑可以選自以下的一種或多種銅、鋅、銀、金、具有抗微生物效 果的其他金屬、或抗菌劑，如萬古霉素。應當理解也可以使用其他材料。碳酸鹽或其他溶解控制材料的加入可以以預定的量將其加入到每層，以控制HA 涂層(20)隨時間的連續(xù)降解速率。例如，可能希望允許外層(14)快速地吸收和劣化， 因此，在外科手術后最關鍵幾天期間，使鄰近骨界面的銀離子突然(burst)釋放以抵抗和 抑制感染。內(nèi)層(12)可以被提供以低碳酸鹽含量以實現(xiàn)銀離子在體內(nèi)更緩慢地、非突發(fā) 性地釋放，用于在早期術后恢復之后的非關鍵期間內(nèi)維持并預防感染的目的。而且，內(nèi) 層(12)可以被提供以比外層(14)更多的用于促進骨生長的添加劑，因為外科手術后不久 骨的再形成可能會有一些延遲。
在一些實施方式中，涂層(20)還(both)提供了隨著時間選擇性控制離子釋放的方式以防止感染。涂層(20)還可以選擇性地控制骨激發(fā)劑隨著時間的暴露和釋放以提高 生物固定和向內(nèi)生長。進一步地，涂層(20)可以提供抗微生物涂層的犧牲層以確保全部 的植入物保持被涂覆，即使在植入期間一些涂層剪去。因此，涂層(20)可以提供完全的 骨向內(nèi)生長/向上生長/生物固定的發(fā)生而沒有感染的威脅。現(xiàn)在再參考圖3和4，提供了具有基材(10)的植入物(15)，所述基材(10)提供 有包括至少三層(12，14，16，18)的抗微生物涂層(20)。每層(12，14，16，18)可以 由不同的組合物組成，或利用交替的組合物形成這些層。在一些實施方式中，每層(12， 14，16，18)具有有效避免在外科植入期間或之后形成的感染或其他致命細菌的抗微生物 劑和/或抗菌劑的量。而且，每層(12，14，16，18)可以提供有最佳含量水平的骨激發(fā) 劑?？刮⑸锿繉?20)的每層(12，14，16，18)可以被涂敷到植入基材(10)的任 何部分?；?10)可以是核心材料，或基材(10)可以是結合到核心材料的類似或不同 的材料的單獨向內(nèi)生長結構。這樣的向內(nèi)生長結構可以是，但不限于，多孔結構、燒結 小球、非球狀燒結顆粒，金屬網(wǎng)狀泡沫結構，纖維金屬網(wǎng)、多孔等離子噴涂等的任何一 種或多種。將層(12，14，16，18)涂敷到基材的方式可以變化。一些可接受的涂敷方法 的實例為熱浸漬法、電沉積法、等離子噴涂法、磁控濺射法、溶膠-凝膠法、靜電噴涂 法和低溫溶液沉淀仿生技術。應當理解的是，涂敷方法可以在本發(fā)明的梯度涂層的層之 間變化。例如，溶膠-凝膠浸漬方法可以被用于涂敷第一內(nèi)層(12)，電沉積可以用于涂 敷第二層(14)，等離子噴涂可以用于涂敷到第三層(16)。還應當理解的是，任何數(shù)量的 層(12，14，16，18)可以被并入到涂層(20)中以便提供抗微生物劑和骨激發(fā)劑的最佳釋 放。涂層(20)的濃度梯度可以通過如下實現(xiàn)連續(xù)地向基材(10)涂敷不同的溶液， 以形成各層(12，14，16，18)，每層對應單一的溶液涂敷，層(12，14，16，18)的至 少兩層具有不同濃度的任意一種或多種的骨激發(fā)劑、感染降低劑、用于藥劑控制釋放的 催化劑、或其他材料如蛋白質(zhì)、BMP、生物活性物質(zhì)、抗生素、或止痛劑。例如，外層 (18)中的銀或鋅的含量可以比內(nèi)層(12)中的銀或鋅的含量高，其中平均銀或鋅含量經(jīng)過 其間的中間層(14，16)在濃度上逐漸變化。同樣地，外層(18)中的蛋白質(zhì)或碳酸鹽含 量可以大于或小于內(nèi)層(12)中的蛋白質(zhì)或碳酸鹽含量。另外，如果需要，氟化物含量可 以從外層(18)到內(nèi)層(12)逐漸增加?，F(xiàn)在參考圖5-7，感染降低離子隨時間的預定釋放速率可以被有利地控制以避 免所述離子對患者的過度暴露，同時還提供針對感染的最大保護?？梢允褂煤唵蔚脑囼?優(yōu)化這種預定釋放速率，以提供預防感染的最大效果，而不損害向內(nèi)生長和長期離子釋 放。當相對于即刻術后期的感染的風險被降低時，骨誘導劑的預定釋放速率可以進一步 被設計成在手術之后逐漸上升幾天?；氐綀D5，可以看到抗微生物劑(22)的初始離子釋放速率大于提供足夠的抗感 染特性所需的最小初始離子釋放速率(32)。例如，數(shù)字標示符(22)可以表示HA涂層 (20)的外層(18)的銀離子釋放速率，數(shù)字標示符(32)可以表示有效地殺菌、降低感染、和/或預防未來感染所需的最小初始銀離子釋放速率。抗微生物劑(22)的初始離子釋放 速率可以是所顯示的高度，從而提供“突然釋放”以在手術期間或術后即刻殺死任何存 在的細菌。然后，抗微生物劑(22)的初始離子釋放速率可以隨著時間降低到較低的、更 安全的離子釋放速率(24)用于保持感染預防并且預防新的細菌形成。優(yōu)選的是，至少術 后一段時間，涂層(20)的最低的離子釋放速率(24)保持大于或等于維持降低的感染風險 所需的最小離子釋放速率(32，34)。該最小離子釋放速率(32，34)可以通過尋找特定手 術期間患者處于暴露風險中的菌群的最大的最低限度抑制濃度(MIC)值進行測定。本文 中通常將MIC定義為在過夜培養(yǎng)之后將要抑制特定微生物可見生長的抗微生物劑的最低 濃度。出現(xiàn)在本發(fā)明的梯度涂層(20，80，120，2000)的一個或多個層(12，14，16， 18)中的抗微生物劑的濃度優(yōu)選大于對于其細菌對應體(coumterpart)的最大MIC。還優(yōu) 選的是，釋放速率(22，24)保持低于人類毒性水平(54)以確?；颊卟贿^度暴露于重金屬 離子或其他抗菌劑。在世界不同地理位置進行的手術具有不同的術后導致感染的菌群， 因此，梯度涂層(20)內(nèi)的抗微生物劑的種類和水平可以相應地變化。應當理解的是，所有的釋放速率通常是通過改變HA涂層(20)中的濃度梯度 而被控制的。縮短離子釋放期可以通過(1)使用碳酸鹽或其他溶解催化劑加速HA的 降解；⑵降低涂層(20)中的層(12，14，16，18)的厚度；(3)降低涂層(20)內(nèi)的 層(12，14，16，18)的數(shù)目；和/或(4)以初始突然釋放(22)后不久藥劑釋放減少 (diminish)的方式來增加層之間的藥劑濃度的變化。除了抗微生物劑外，還可以提供骨促進劑，如氟化物和鈣。參考數(shù)字(42)表示 促進骨整合的骨激發(fā)劑的初始釋放速率。根據(jù)個體患者的需要，這種初始釋放速率(42) 可以高或低。圖5所描述的實施方式中，骨激發(fā)劑的釋放速率從初始速率(42)升高到保 持速率(44)，在該點保持平穩(wěn)以便以恒定的水平促進骨整合。圖6和圖7顯示了最優(yōu)選涂層添加劑隨時間的備選釋放速率。圖6顯示了一個 實施方式，其中，骨促進劑以高速率(42)初始釋放，其增加到更高速率(46)，然后降低 并保持平穩(wěn)在保持速率(44)。圖7顯示了另一個實施方式，其中骨促進劑(42，44)的釋 放速率總是大于抗微生物劑(22，24)的釋放速率。例如，梯度涂層(20)的外層(18)可 以在初始時提供的氟化物骨激發(fā)劑(42)的突然釋放速率大于銀離子抗微生物劑(22)的初 始釋放速率。如以上所提到的，優(yōu)選抗感染劑(22，24)的最低釋放速率保持大于或等于 最小釋放速率(32，34)以有效地降低感染的風險?？梢岳斫獾氖牵斯谴龠M劑、抗微 生物劑和/或抗菌劑以外的物質(zhì)可出現(xiàn)在HA涂層(20)的層(12，14，16，18)的任意一 層中。因此可以預期，可以利用另外的可控釋放速率(沒有顯示)。
參看圖8，當植入到骨結構(如植入到準備好的骨管中的股骨柄(stem))中時， 如圖1所示的現(xiàn)有技術涂層可能對于植入物基材的剪去是脆弱的，原因是銀添加劑可以 減少層(912)的結合強度。骨(950)被準備以形成骨表面(952)以適于與植入物(900)抓 配合(scratch fit)。通常，對于無接合劑固定，骨表面(952)的尺寸是為了提供與植入物 (100)的干涉壓配合(pressfit)以提供最初的穩(wěn)定。植入物(900)通常由核心基材(960) 和單組合物涂層(962)組成，如帶有銀添加劑的羥基磷灰石涂層。當植入物(900)被插入 到骨(950)中時，植入物的涂層(962)易于受到剪切的影響。剪切是不利的，因為如果 將涂層(962)上的任何材料(966)從核心基材(960)除去，它可使核心基材(960)的一部分(964)暴露，并且更易于受到感染。而且，剩下沒有涂層(962)的核心基材(960)的任意部分(964)可能顯現(xiàn)出減少的骨向內(nèi)生長，原因是部分(964)中羥基磷灰石的缺失。回到圖9，與使用傳統(tǒng)涂層的現(xiàn)有技術植入物相比，具有梯度涂層(80)的涂層 植入物(100)顯示具有改善的抗微生物和骨整合特性。圖9中所示的梯度涂層(80)被涂 敷到植入物(100)的植入物基材(82)上，并包含通常由不同組合物形成的至少兩層(84， 88)。在一些實施方式中，外層(88)與至少一個內(nèi)層(84)相比具有更高的金屬含量。在 其他實施方式中，然而，所述至少一個內(nèi)層(84)可以顯現(xiàn)等于或大于外層(88)的金屬的 量。金屬可以選自銀、鋅、銅、或其他已知的具有抗微生物作用的金屬的一種或多種。 而且，可以使用抗生素，如萬古霉素和/或青霉素。至少一個內(nèi)層(84)可以不含金屬或可以包含與外層(88)不同的金屬。例如， 所述至少一個內(nèi)層(84)可以包含低濃度的鋅，而外層(88)可以包含更低、相等、或更高 濃度的另外一種金屬，如銀。備選地，外層(88)可以包含第一鋅和銀濃度，而至少一個 內(nèi)層(84)可以顯現(xiàn)第二銀和/或銅濃度。不同的梯度涂層(80)構造是可能的，并且本 領域技術人員能夠容易地修改梯度涂層(20，80)的每個層(12，14，16，18，84，88)的 添加劑和組合物以在個體基礎上滿足患者的需要。還應當理解的是，至少一個內(nèi)層(84) 可以包括任意數(shù)量的層，每個層可以有相似的或不同的組合物和/或添加劑。至少一個內(nèi)層(84)和/或外層(88)可以進一步包含至少一種骨激發(fā)劑，如氟化 物或鈣。在至少一個內(nèi)層(84)中的骨激發(fā)劑的濃度可以高于、等于或少于外層(88)的 骨激發(fā)劑濃度。然而，優(yōu)選的是，至少一個內(nèi)層(84)具有比外層(88)更高的骨激發(fā)劑 濃度?？梢杂欣貙⑼鈱?88)用作保護層以使在植入之后至少一個或多個內(nèi)部感染降 低層(84)保持與植入物基材(82)結合。例如，涂層植入物(100)可以被壓配合到骨(50) 的準備的骨表面(52)中以提供最初的穩(wěn)定。壓配合通常通過擠壓(impact)植入物(100) 以與準備的骨表面(52)形成干涉配合(interference fit)來實現(xiàn)。經(jīng)常，因為準備的骨表 面(52)的尺寸如此接近植入物，或稍微小于植入物，有可能至少一些涂層材料(87)可以 從外層(88)剪去或移去，因此形成非常薄的外層缺陷區(qū)(83)或沒有外層(88)。本發(fā)明 的一個獨特方面是，因為將涂層形成為梯度涂層(80)，至少一個外層缺陷區(qū)(83)仍然得 到下面的具有抗感染性質(zhì)和/或更高結合強度特性的至少一個內(nèi)層(84)的保護。任何被 移去的材料(87)可以作為“屏障”以阻止細菌進入骨-植入物界面(52)和/或促進局 部固定。本發(fā)明另一個獨特方面是內(nèi)層(84)可以用組合物進行配制，所述組合物具有改 進的與植入物基材(82)結合的特性。使用最外層(88)作為“第一防護”保護性抗微生 物層，和至少一個內(nèi)層(84)作為后備的抗微生物層，以在植入過程中留出一些用于剪切 的邊沿，同時還保持植入物基材(82)百分之百的覆蓋，并具有需要殺死細菌和防止細菌 形成的抗微生物特性。在這方面中，梯度涂層(80)可以包括結合強度梯度，以便涂層組 合物從最外表面(88)到植入物基材(82)在結合強度上逐漸增加，其中，最大結合強度優(yōu) 選在涂層-基材界面(117，圖10)上實現(xiàn)。這種結合強度梯度可以通過將基材添加到與 植入物基材(110)的材料最相容的至少一個內(nèi)層(84)上而實現(xiàn)?？梢元毩⒂诒疚乃?論的抗微生物劑、骨激發(fā)劑和/或溶解催化劑而控制這種基材的添加。備選地，與植入物具有良好結合特性的已知材料如純的HA可以用于最臨近植入物基材(110)的層(112)中。圖10描述了結合強度梯度的四個可能的實施例。如所示，梯度涂層(20，80， 120)的平均結合強度通?？梢噪S著涂層深度而增加。這使一些外部涂層剪切發(fā)生而不暴 露植入物基材(110)。例如，梯度涂層(120)的靠近外表面(115)的涂層組合物的結合強 度可以小于在基材或向內(nèi)生長結構(110)的植入物-涂層界面(117)處的強度。換句話 說，與層(116)和(118)相比，層(112)和層(114)可以包含與基材(110)的材料具有更 高結合特性的組合物，以便使在植入物-涂層界面(117)的結合最優(yōu)化。如以上所詳細 論述，與層(116，118)相比，可以將內(nèi)層(112，114)配置成具有更高濃度的骨激發(fā)劑， 以改善與植入物基材或向內(nèi)生長結構(110)的骨整合。外層(116，118)可以提供有更高 濃度的產(chǎn)生離子的抗微生物劑，如銀、鋅、或銅基的元素?，F(xiàn)參考圖11和12，多層梯度抗微生物涂層(2000)內(nèi)的任何層(1002，1004， 1006，1008)可以包括不連續(xù)的層部分(1007)。例如，涂層(2000)的外層(1008)可以 包括從層部分(1007)形成的不連續(xù)“斑點”涂層。這些層部分(1007)可以戰(zhàn)略性地放 在涂層(2000)內(nèi)，以便每個層部分(1007)的抑制區(qū)(1003)重疊(1005)。這樣做，涂層 (2000)中使用的抗微生物劑和/或抗菌劑的量可以降低，因此使患者的暴露最小化，同 時還保持足夠的針對感染的保護。提供的層部分(1007)可以進一步用于增加涂層(2000) 的表面紋理/粗糙度。合成抗微生物生物陶瓷梯度涂層可以采用溶膠_凝膠方法制備。已制備了至少三種 銀濃度并評價用途，以便測定用于任意一層(12，14，16，18)的最小優(yōu)選的銀含量。以 Ag/Ca比例為基礎計算每種的銀濃度，所述比例可以是0.1、0.01或0.001。選擇其他的 銀含量以覆蓋寬范圍的銀濃度從而測定涂層中的最小銀含量，所述最小銀含量具有足夠 的抗菌效果而不至于高到抑制或殺死組織細胞，如成骨細胞。已經(jīng)基于體內(nèi)和體外結果 測定了銀濃度的最佳范圍。為測試給定銀濃度的抗微生物效果，相等重量(0.05g)的五種 粉末，在抗金黃色葡萄球菌的最小細菌濃度(MBC)測試中測定具有不同銀濃度的每種粉 末。結果顯示含銀的所有粉末在殺死和預防細菌上具有至少某種程度上活性。相等銀濃 度的粉末獲得了類似MBC。參考表1，樣品2和4的銀濃度比樣品1和3的高大約20倍。這導致樣品2和4 的MBC比樣品1和3的MBC的高大約4倍。在所有的情況下，具有大于或等于約0.1% 銀濃度的粉末視為有能力殺死105cfo/ml的金黃色葡萄球菌。表權利要求
1.一種包括至少一個表面的醫(yī)學植入物，其中所述植入物具有位于所述至少一個表 面的至少一部分上的涂層，所述涂層包含生物活性材料和抗微生物劑，其中所述抗微生 物劑的濃度隨著距植入物_涂層界面的距離而變化。
2.權利要求1的醫(yī)學植入物，其中所述涂層包括多個層，且其中抗微生物劑的濃度在 至少兩個涂層的層中是不同的。
3.權利要求1或2的醫(yī)學植入物，其中所述抗微生物劑的濃度在距離所述植入物-涂 層界面更遠處大于所述植入物_涂層界面更近處。
4.任一上述權利要求的醫(yī)學植入物，其中鄰近所述植入物的至少一個表面的涂層的 層不含抗微生物劑。
5.任一上述權利要求的醫(yī)學植入物，其中所述抗微生物劑是或包含銀、銅、鋅、或 它們?nèi)我獾慕M合。
6.權利要求5的醫(yī)學植入物，其中所述涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.1到約10重量百分比。
7.權利要求6的醫(yī)學植入物，其中所述涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.5到約3重量百分比。
8.權利要求1至4任一項的醫(yī)學植入物，其中所述抗微生物劑是或包含選自下列的 抗生素萬古霉素、慶大霉素、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林 肯霉素、四環(huán)素類、氯霉素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組 合。
9.權利要求1至4任一項的醫(yī)學植入物，其中所述微生物劑是或包含抗真菌劑，所 述抗真菌劑包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧啶、或它們的任意組 合。
10.權利要求1至4任一項的醫(yī)學植入物，其中所述抗微生物劑是或包含抗病毒劑， 所述抗病毒劑包括阿昔洛韋、更昔洛韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它 們?nèi)我獾慕M合。
11.任一上述權利要求的醫(yī)學植入物，其中所述生物活性材料為骨激發(fā)材料，諸如磷 酸鈣、羥基磷灰石、β磷酸三鈣、羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物、可吸收的聚合 物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸鹽、磷酸一鈣、磷酸八鈣、磷酸二鈣水合 物(透鈣磷石)、無水磷酸二鈣(三斜磷鈣石)、無水磷酸三鈣、白磷鈣石、磷酸四鈣、 無定形磷酸鈣、氟磷灰石、氯磷灰石、非化學計量的磷灰石、碳酸鹽磷灰石、生物衍生 的磷灰石、磷酸氫鈣、鈣氫磷灰石、水不溶性陶瓷、磷酸鹽、多磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸 鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、沸石、膨潤土、高嶺土、和它們的組合。
12.權利要求11的醫(yī)學植入物，其中骨激發(fā)材料包括鈣、磷酸鹽、碳酸鹽、氟化物、 硅、鎂、鍶、釩、鋰、生長因子(BMP，等)、仿生肽、或它們?nèi)我獾慕M合。
13.權利要求11或12的醫(yī)學植入物，其中所述骨激發(fā)材料的濃度隨著距植入物_涂 層界面的距離而變化。
14.權利要求11至13任一項的醫(yī)學植入物，其中所述骨激發(fā)材料為羥基磷灰石。
15.權利要求11至13任一項的醫(yī)學植入物，其中所述骨激發(fā)材料為β磷酸三鈣。
16.權利要求11至13任一項的醫(yī)學植入物，其中所述骨激發(fā)材料為羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物。
17.任一上述權利要求的醫(yī)學植入物，其中所述涂層還包含止痛劑。
18.權利要求17的醫(yī)學植入物，其中所述止痛劑包括一種或多種局部止痛劑，諸如 布比卡因(例如Marcain、Marcaine> Sensorcaine>禾Π Vivacaine)； 一種或多種麻醉止痛 劑，諸如阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan)、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬 (Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；和/或一種或多種非麻醉止痛劑，諸如，乙酰水楊酸 (阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、對乙酰氨基酚、和非那 西汀等，或它們的任意組合。
19.權利要求17或18的醫(yī)學植入物，其中所述止痛劑的濃度隨著距植入物_涂層界 面的距離而變化。
20.權利要求16至18任一項的醫(yī)學植入物，其中如果使用兩種類型的止痛劑，則所 述麻醉止痛劑位于所述涂層的外表面中，而非麻醉止痛劑位于所述涂層的內(nèi)表面中。
21.—種用于涂敷到醫(yī)學植入物的表面或多個表面上的功能性梯度的抗微生物涂層， 所述涂層包括a.多于一個的層，其包含骨傳導材料或基本由骨傳導材料組成，和b.在所述多于一個的涂層的層的至少一層中的抗微生物劑，其中所述抗微生物劑的 濃度在至少兩個涂層的層中是不同的。
22.權利要求21的涂層，其中所述骨傳導材料為磷酸鈣材料。
23.權利要求22的涂層，其中所述骨傳導材料為羥基磷灰石。
24.權利要求22的涂層，其中所述骨傳導材料為β磷酸三鈣。
25.權利要求22的涂層，其中所述骨傳導材料為羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物。
26.權利要求21至25任一項的涂層，其中外涂層的層中的抗微生物劑濃度大于內(nèi)涂 層的層中的抗微生物劑濃度。
27.權利要求21至26任一項的涂層，其中所述內(nèi)涂層的層不含有抗微生物劑。
28.權利要求21至27任一項的涂層，其中所述抗微生物劑為銀、銅、鋅、或其任意組合。
29.權利要求28的涂層，其中所述功能性梯度涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.1到 約10重量百分比。
30.權利要求29的涂層，其中所述功能性梯度涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.5到約3重量百分比。
31.權利要求21至27任一項的涂層，其中所述抗微生物劑是或包含抗生素，所述抗 生素包括萬古霉素、慶大霉素、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林 肯霉素、四環(huán)素類、氯霉素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組I=I ο
32.權利要求21至27任一項的涂層，其中所述抗微生物劑是或包含抗真菌劑，所述 抗真菌劑包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧啶、或它們的任意組I=I ο
33.權利要求21至27任一項的涂層，其中所述抗微生物劑是或包含抗病毒劑，所述抗病毒劑包括阿昔洛韋、更昔洛韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它們?nèi)?意的組合。
34.權利要求21至33任一項的涂層，其中除抗微生物劑之外，至少一個骨傳導涂層 的層還含有骨激發(fā)劑。
35.權利要求34的涂層，其中所述骨激發(fā)劑為碳酸鹽、氟化物、硅、鎂、鍶、釩、 鋰、生長因子(BMP，等)、仿生肽、或它們?nèi)我獾慕M合。
36.權利要求21至35任一項的涂層，其中所述骨激發(fā)劑的濃度對于至少兩個涂層的 層是不同的。
37.權利要求21至36任一項所述的涂層，在至少一層中還包含止痛劑。
38.權利要求37的涂層，其中所述止痛劑是或包含局部止痛劑，諸如布比卡因 (如 Marcain、Marcaine> Sensorcaine> 禾Π Vivacaine)；麻醉止痛劑，諸如阿片類、嗎啡、 可待因、氧可酮(Percodan)、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛 (Talwin),和/或是或包含非麻醉止痛劑，諸如，乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮 (Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、對乙酰氨基酚、和非那西汀等，或它們的任意組口 O
39.權利要求37或38的涂層，其中所述止痛劑濃度在至少兩個涂層的層中是不同的。
40.權利要求37至39任一項的涂層，其中如果使用兩種類型的麻醉劑，則麻醉止痛 劑在外表面中，而非麻醉止痛劑在內(nèi)表面中。
41.權利要求37至40任一項的涂層，其中層內(nèi)含有止痛劑，所述層還包含選自下列 的聚合物PLA、PLGA、PGA, PCL,其等同物、和/或它們的組合。
42.—種用于生產(chǎn)含銀的鈣衍生物的方法，所述方法包括步驟(a)將鈣前體和銀前 體混合以獲得均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液；(b)陳化所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液；和(c)煅燒 所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液。
43.權利要求42的方法，其中步驟(a)還包括混合磷前體、氟前體、和/或碳酸鹽前 體以獲得均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液。
44.權利要求42或43的方法，其中步驟(b)還包括在約室溫陳化所述均質(zhì)的溶膠-凝 膠溶液。
45.權利要求42至44任一項的方法，其中步驟(C)還包括在高于室溫的溫度煅燒所 述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。
46.權利要求42至45任一項的方法，其中所述鈣前體包括磷酸鈣或硝酸鈣。
47.權利要求46的方法，其中所述磷酸鈣包括羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
48.權利要求42至47任一項的方法，其中所述銀前體包括硝酸銀，磷前體包括磷酸 二氫銨，氟前體包括氟化銨，和/或碳酸鹽前體包括碳酸銨。
49.權利要求42至48任一項的方法，其中所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液包含銀前體濃 度為從約0.1重量％至約10重量％ ；從約0.1重量％至約7重量％ ；從約0.1重量％至約 5重量％ ；從約0.5重量％至約3重量％ ；或從約0.5重量％至約2重量％。
50.權利要求43至49任一項的方法，其中所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液包含氟前體的 濃度為約0.001M到約0.1M，優(yōu)選約0.01M。
51.權利要求43至50任一項的方法，其中所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液包含碳酸鹽前 體的濃度為約0.004M到約0.4M，優(yōu)選約0.042M。
52.一種用于涂覆權利要求1至20任一項的醫(yī)學植入物的方法，該方法包括步驟 (a)用包含鈣前體、銀前體、磷前體、氟前體和/或碳酸鹽前體的一種或多種的均質(zhì)溶 膠-凝膠溶液涂覆所述植入物；和(b)煅燒薄膜。
53.權利要求52的方法，其中所述涂覆步驟包括浸漬、電沉積、等離子噴涂、磁控濺 射、溶膠-凝膠、靜電噴涂和/或其他仿生技術的一種或多種。
54.權利要求52或53的方法，其中所述涂覆步驟包括將植入物浸漬至少兩次以在植 入物上形成至少兩層的溶膠_凝膠溶液，并且其中所述煅燒薄膜的步驟包括在浸漬之間 在空氣中在約50°C至約1000°C、約100°C至約400°C、約150°C至約250°C、或210°C熱處 理約2分鐘至約1小時、約10分鐘至約30分鐘、約15分鐘。
55.權利要求52至54任一項的方法，其中所述煅燒薄膜的步驟包括在空氣中在大約 400°C的溫度最后熱處理大約30分鐘。
56.權利要求52至55任一項的方法，其中所述涂層具有所述涂層中的銀的濃度梯 度，所述涂層在外涂層表面具有較高的銀濃度，并且所述圖層在內(nèi)表面具有較低的銀濃 度，其中使用具有較高銀濃度的溶膠-凝膠溶液涂覆植入物而實現(xiàn)較高的銀濃度，使用 具有較低銀濃度的溶膠_凝膠溶液涂覆植入物而實現(xiàn)較低的銀濃度。
57.權利要求56的方法，其中所述薄膜涂層的最外表面的銀濃度為從約2重量％到約 10重量％，從約2重量％到約7重量％，從約2重量％到約5重量％，大約2重量％。
58.權利要求56或57的方法，其中最內(nèi)表面的銀濃度為從約0.1重量％到小于約2重 量％，從約0.1重量％到約1重量％，大約0.4重量％。
59.權利要求52至55任一項的方法，其中所述涂覆步驟包括將所述植入物浸入溶 膠-凝膠溶液中至少兩次以獲得具有單一均質(zhì)銀濃度的兩層的薄膜涂層，其中所述單一 均質(zhì)銀濃度可以為約0.4重量％或約2重量％。
60.權利要求56至58任一項的方法，其中在外涂層表面提高的銀離子釋放是通過后 續(xù)將所述植入物在室溫浸漬在氟化銀或硝酸銀溶液中一段時間例如約24小時而實現(xiàn)的。
61.權利要求52至60任一項的方法，其中所述方法還包括步驟(C)將至少一種止 痛劑溶于液體中以形成均質(zhì)的溶液；(d)使用所述均質(zhì)的溶液涂覆所述涂層植入物以形 成止痛的抗微生物植入物；和(e)在空氣中干燥所述止痛的抗微生物植入物。
62.權利要求61的方法，其中所述止痛劑選自以下麻醉止痛劑的一種或多種阿片 類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan)、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和 噴他佐辛(Talwin)；和/或非麻醉止痛劑，諸如，乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮 (Butazolindine) >吲哚美辛(Indocin)、對乙酰氨基酚、和非那西汀等；和/或局部止痛 齊U，諸如布比卡因(例如 Marcain、Marcaine> Sensorcaine 禾口 Vivacaine)，
63.權利要求61或62的方法，其中所述植入物具有在其涂層內(nèi)的梯度分布的止痛劑 濃度，鄰近外涂層表面的止痛劑濃度高于內(nèi)表面處的止痛劑濃度，內(nèi)表面處的止痛劑濃 度是較低的。
64.權利要求62或63的方法，其中所述止痛抗微生物植入物包括鄰近外涂層表面的 麻醉止痛劑和鄰近內(nèi)表面的非麻醉止痛劑。
65.權利要求61的方法，其中所述步驟(C)還包括將至少一種止痛劑溶于液體中以形 成均質(zhì)溶液，所述均質(zhì)溶液還包含選自PLA、PLGA、PGA, PCL,其等同物和/或它們 的組合的聚合物，并且所述均質(zhì)溶液任選還包含銀鹽(一種或多種)，諸如硝酸銀、氟化 銀、氯化銀和/或它們的組合。
66.權利要求61或65的方法，其中步驟(c)還包括將至少一種止痛劑溶于液體中以 形成均質(zhì)溶液，所述均質(zhì)溶液還包含磷酸鈣溶液，其中該溶液含有以下的任意一種或多 種模擬體液(SBF)、改性的模擬體液、在室溫能夠形成磷灰石涂層的磷酸鈣溶液，和 銀鹽諸如硝酸銀、氟化銀、氯化銀和/或它們的組合。
67.—種醫(yī)學植入物，其具有至少一個表面和其上的涂層，其中所述涂層包括一層或 多層，并且其中在每層界面處的結合強度隨著距植入物_涂層界面的距離而降低。
68.一種醫(yī)學裝置，其具有至少一個表面和至少部分地覆蓋所述至少一個表面的涂 層，其中所述涂層被配置成使得該涂層內(nèi)的每種藥劑的洗脫速率是受控的。
69.降低外科手術后的感染風險或預防外科手術后的感染的方法，所述方法包括在所 述外科手術期間使用權利要求1至20任一項的醫(yī)學植入物，從而在外科手術完成時，所 述植入物被原位保留在所述手術部位。
70.權利要求1至20任一項的植入物在減少外科手術后的感染或預防外科手術后的感 染中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供包含生物活性材料和抗微生物劑的涂層，其中所述抗微生物劑的濃度貫穿涂層厚度發(fā)生變化。
文檔編號A61L27/34GK102014975SQ200980115899
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權日2008年2月29日
發(fā)明者L·S·懷特西特, L·甘, M·L·斯科特, S·C·賈尼 申請人:史密夫和內(nèi)修有限公司