專利名稱：交聯(lián)聚合物基質(zhì)，特別用于施用活性物質(zhì)的制作方法
交聯(lián)聚合物基質(zhì)，特別用于施用活性物質(zhì)
本發(fā)明的主題是作為活性物質(zhì)載體使用的交聯(lián)聚合物基質(zhì)，并且可以在人體或 動(dòng)物體內(nèi)局部應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及這種聚合物基質(zhì)，其在體內(nèi)使用部位經(jīng)數(shù)小時(shí)或數(shù) 天的時(shí)間段延緩地釋放所結(jié)合的活性物質(zhì)，并且其與此同時(shí)在體液中溶解，從而不必將 其清除。
包埋到在基質(zhì)中是為了使活性物質(zhì)經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)釋放的已知方法。對(duì)此的 前提是適合的網(wǎng)狀物，以便延緩或者甚至完全避免在基質(zhì)內(nèi)的擴(kuò)散。為了保障經(jīng)數(shù)小時(shí) 的釋放，經(jīng)常使用水凝膠。
水凝膠，例如選自形成凝膠的多糖如藻酸鹽，是一般已知的并且在文獻(xiàn)中有很 多描述。
藻酸鹽是藻酸的鹽，其尤其含有作為單體的古洛糖醛酸。
單一的聚合物鏈借助多價(jià)的陽(yáng)離子交聯(lián)，其中所述陽(yáng)離子與不同聚合物鏈的古 洛糖醛酸形成離子鍵。
例如DE 10 2004 019 241 Al描述了可注射的交聯(lián)和非交聯(lián)的藻酸鹽及其在醫(yī)學(xué) 和美容外科中作為用于體積和缺損填充的填充材料的用途，例如用于修整褶皺。其描述 了，通過注射另外的介質(zhì)，將所述陽(yáng)離子從與聚合物鏈的結(jié)合中擠壓出，并由此溶解交 聯(lián)的方法，可以將所注射的藻酸鹽在需要下于使用部位再度溶解。作為這樣的所注射的 藻酸鹽卻不能自行溶解。
DE 103 23 794 Al涉及用于制備大型的、特別是相對(duì)厚(例如Icm或者更厚)的 基于藻酸鹽的型體的方法。該型體顯示高的濕強(qiáng)度，并且可以切割成薄片作為美容的皮 膚涂層或者醫(yī)學(xué)的創(chuàng)傷涂層使用。此外，其使用于口服、含服或鼻腔應(yīng)用。
此處涉及堅(jiān)固的，但難溶解的凝膠。
用于藻酸鹽經(jīng)控制的交聯(lián)的方法描述于DE 697 07 10 475 T2。建議通過調(diào)節(jié)在 藻酸鹽中交聯(lián)的量，控制其特性如粘度、彈性、強(qiáng)度等。
DE 37 21 163 Al涉及用于眼科藥物制劑的載體材料。建議藻酸鹽凝膠作為載體 材料。凝膠形成，即交聯(lián)，在此于體內(nèi)通過分開施用藻酸鹽和交聯(lián)劑于眼睛并且于眼睛 原位形成凝膠的方法進(jìn)行。
WO 2007/135114 Al描述了水凝膠構(gòu)成的微囊，其中作為膠凝聚合物組分使用 由陰離子多糖構(gòu)成的混合物，例如藻酸鹽和聚氨基葡糖的寡糖衍生物。所獲得的囊也作 為活性物質(zhì)載體使用。不涉及自行溶解。
為了使水凝膠作為活性物質(zhì)載體可以經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)釋放活性物質(zhì)，其必須 如上所述也如現(xiàn)有技術(shù)所描述地交聯(lián)。否則其將在水性(生理)環(huán)境下強(qiáng)烈的膨脹，并 且喪失其屏障功能，導(dǎo)致所述活性物質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)釋放。例如歷經(jīng)數(shù)小時(shí)的延緩的、逐 漸的釋放是非交聯(lián)的水凝膠無(wú)法保障的。
膠原凝膠和明膠凝膠也是已知的，其與反應(yīng)物質(zhì)如戊二醛共價(jià)交聯(lián)，以便限制 膨脹。從這種凝膠中釋放經(jīng)數(shù)小時(shí)進(jìn)行。然而這樣的凝膠的制備方法很少適用于基于肽 的蛋白質(zhì)活性物質(zhì)，因?yàn)槠湓诮宦?lián)中可能會(huì)受損。此外，這樣的共價(jià)交聯(lián)的凝膠僅可有限地被侵蝕，并因此治療期間保留在施用位置，這可能導(dǎo)致必須將其去除從而防止副作用。
專業(yè)人士已知三種水凝膠生物侵蝕的可能化學(xué)水解共價(jià)鍵、酶促分解和在溶 劑中溶解，其中溶劑(例如水)解除聚合物鏈之間的相互作用。
在共價(jià)交聯(lián)的凝膠的情況下，作為機(jī)制僅考慮化學(xué)或酶促分解。但是常見的共 價(jià)鍵相對(duì)于簡(jiǎn)單的化學(xué)水解通常十分的穩(wěn)定；在活的生物體中作為生物催化劑考慮一系 列的酶，它們使這種反應(yīng)也在生理?xiàng)l件下進(jìn)行。共價(jià)交聯(lián)的水凝膠也可以在活的生物體 中分解，但是該過程或者耗時(shí)很長(zhǎng)，或者其與在施用部位相應(yīng)的酶的存在相關(guān)。
前述交聯(lián)的水凝膠是不適用于本發(fā)明的目的的。所述共價(jià)交聯(lián)水凝膠是不適合 的，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明，基質(zhì)應(yīng)該在幾小時(shí)內(nèi)溶解，另外還應(yīng)該是可應(yīng)用于易于觸及的身 體區(qū)域的，例如僅存在少量酶的眼睛表面。
因此作為適合的侵蝕機(jī)制僅考慮基質(zhì)的溶解。溶解的定義一般理解為固體在與 溶劑接觸后逐漸地“分解”，其中作為用于本發(fā)明的溶劑基于應(yīng)用優(yōu)選考慮水性系統(tǒng)。 但是交聯(lián)凝膠在這種條件下不溶解，而僅是膨脹。膨脹理解為凝膠形成物(例如聚合物 鏈)的各分子之間的距離通過溶劑分子的嵌入而增大。在此，凝膠如前述的藻酸鹽可以 不在常規(guī)的意義下溶解，因?yàn)槌赡z分子聚集在結(jié)點(diǎn)上。結(jié)點(diǎn)理解為，在凝膠中凝膠形 成物的分子通過交聯(lián)劑聚集的位置。為了溶解交聯(lián)的水凝膠，必須去除或使該交聯(lián)劑失 活，以便溶解所述結(jié)點(diǎn)。
如果將結(jié)點(diǎn)看作為二價(jià)或多價(jià)配體(=交聯(lián)劑)與受體(=凝膠形成物的鍵位) 的組合，以下可能性或它們的組合可設(shè)想用于使交聯(lián)劑失活并由此重新溶解這種凝膠
a)通過第二個(gè)體外受體減小配體對(duì)受體的親和性
在交聯(lián)的凝膠中，所述配體以特定的親和性與受體結(jié)合并由此結(jié)合凝膠形成物 的多個(gè)分子。通過加入第二個(gè)，溶解的受體(其必須與凝膠形成物所固定的受體不是一 致的)，使配體從其結(jié)合中溶解出來。但前提是配體對(duì)所述溶解受體的親和性高于在凝膠 形成物上所固定的受體的親和性。
b)通過改變配體減小配體對(duì)受體的親和性
通過外部開關(guān)，例如改變pH值或溫度，如此地改變配體本身的結(jié)構(gòu)，使其喪失 對(duì)在凝膠骨架的受體的親和性。經(jīng)此溶解配體和受體之間的結(jié)合。
c)通過改變受體減小配體對(duì)受體的親和性
通過外部開關(guān)，例如改變pH值或溫度，如此地改變受體本身的結(jié)構(gòu)，使配體喪 失其對(duì)受體的親和性，并且導(dǎo)致溶解配體與受體之間的結(jié)合。
d)通過單價(jià)形式替代配體
通過加入第二個(gè)配體，然而其基于其結(jié)構(gòu)只可以分別與一個(gè)受體結(jié)合(=單 價(jià))，將交聯(lián)凝膠中的多價(jià)配體從其結(jié)合中擠出，并且阻斷所述固定的受體。
如下顯示了所述失活的可能性的示意圖
具有活化受體 的聚合物活化的配體 失活的配體 單價(jià)配體ο可溶受體具有失活受體 的聚合物
本發(fā)明以此解決所述任務(wù)，提供可以作為延緩活性物質(zhì)釋放的活性物質(zhì)載體使 用的交聯(lián)聚合物基質(zhì)。任務(wù)特別是提供這樣的聚合物基質(zhì)，即其在施用部位，如在人體 或動(dòng)物體上或體內(nèi)，相對(duì)迅速地，特別是在數(shù)小時(shí)之內(nèi)自行溶解。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，溶解應(yīng)該不依賴于施用部位存在的酶量進(jìn)行。特別是本 發(fā)明應(yīng)該也可以應(yīng)用于易觸及的僅存在少量酶的身體區(qū)域，例如眼睛表面。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明的任務(wù)是，提供可以作為用于在身體內(nèi)或身體上施用的 自行溶解的插入物/移植物使用的聚合物基質(zhì)。
此外，本發(fā)明的任務(wù)是，提供聚合物基質(zhì)或由其制備的插入物，其可以作為活 性物質(zhì)載體使活性物質(zhì)經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間在身體內(nèi)釋放。
上述任務(wù)將通過根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物基質(zhì)解決，其中從屬權(quán)利要求涉及根 據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)的優(yōu)選的構(gòu)造特征。
所述根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)基于由三元系統(tǒng)構(gòu)造的水凝膠，其三種組分是膠凝聚合物、交聯(lián)劑和溶解劑，其構(gòu)造如以下圖解所示
nH
具有結(jié)合 ·交聯(lián)劑 位點(diǎn)的聚合物O失活形式的溶解劑 O活化形式的溶解劑5
聚合物是長(zhǎng)鏈的，由重復(fù)單位(所謂單體)構(gòu)造的高分子。適用于本發(fā)明的聚 合物在其單體上具有針對(duì)所述交聯(lián)劑的有序或無(wú)序的結(jié)合位點(diǎn)。這可以基于其結(jié)構(gòu)由至 少兩個(gè)這種結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并且因此結(jié)合兩個(gè)或更多聚合物鏈。所述聚合物和交聯(lián)劑以 這種方式形成根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)的凝膠骨架。
所述溶解劑其中首先以無(wú)活性的形式分布，而不固定于其它組分之一上。為了 使這種根據(jù)本發(fā)明的水凝膠重新溶解，將所述溶解劑通過外部刺激(例如pH值的變化) 活化。據(jù)此在溶解根據(jù)本發(fā)明的水凝膠時(shí)涉及上述可能性a)和c)的組合。
與上述情況a)不同，不加入所述溶解劑(上述在a)中的“溶解的受體”)，而 是通過如在可能性c)中描述的外部刺激活化。與上述情況c)中的所述“受體”不同， 根據(jù)本發(fā)明所述的溶解劑在凝膠中自由活動(dòng)地存在。
如果溶解劑對(duì)所述交聯(lián)劑或者對(duì)其在聚合物上的結(jié)合位點(diǎn)的親和性通過外部影 響改變，則所述溶解劑或者結(jié)合到所述交聯(lián)劑上，或者結(jié)合到其在聚合物上的結(jié)合位 點(diǎn)，并由此溶解結(jié)點(diǎn)。
因此緩慢地破壞凝膠骨架，并且各組分進(jìn)入溶液。
適用于本發(fā)明的膠凝聚合物的實(shí)例是含有古洛糖醛酸作為其單體之一的多糖。
在這種多糖中，古洛糖醛酸起到作為用于所述交聯(lián)劑結(jié)合位點(diǎn)的作用。對(duì)此古 洛糖醛酸必須沿著聚合物鏈以至少兩個(gè)單位長(zhǎng)的區(qū)段排列。這些區(qū)段基于其構(gòu)型形成針 對(duì)所述交聯(lián)劑所述結(jié)合位點(diǎn)。
對(duì)于這種含有古洛糖醛酸的多糖的實(shí)例是藻酸鹽，其除了古洛糖醛酸以外還含 有其異構(gòu)體甘露糖醛酸作為另外的單體。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式使用藻酸鈉作為膠 凝聚合物。
對(duì)于本發(fā)明，在膠凝聚合物例如藻酸鹽中的古洛糖醛酸含量?jī)?yōu)選介于30% (m/ m)和90% (m/m)之間，并且特別是介于(m/m)和75% (m/m)之間。
可以結(jié)合于這種聚合物的古洛糖醛酸單位的交聯(lián)試劑的實(shí)例是多價(jià)的陽(yáng)離子。 它們與不同于古洛糖醛酸區(qū)段的多糖鏈配位，從而形成交聯(lián)的凝膠骨架。
由于其微弱的毒性在此優(yōu)選使用Ca2+。鈣離子的物質(zhì)量應(yīng)該介于多糖含量的一 半至五倍之間。
根據(jù)需要和應(yīng)用也可以使用其它陽(yáng)離子例如:Fe2V3+、Al3+、Zn2+或者其它由文獻(xiàn) 對(duì)此已知的陽(yáng)離子。所使用的陽(yáng)離子的物質(zhì)量可以在此選擇相應(yīng)于鈣陽(yáng)離子的物質(zhì)量。
本發(fā)明意義上，可以重新溶解這種經(jīng)多價(jià)陽(yáng)離子交聯(lián)的水凝膠的溶解試劑，是 例如與多價(jià)陽(yáng)離子形成穩(wěn)定配位化合物的配位體形成劑。
配位化合物的穩(wěn)定性一方面依賴于多價(jià)陽(yáng)離子的種類和另一方面依賴于外部影 響如所存在的pH值。pH值也可以用作為外部刺激，其中例如在低pH值的情況下所述 多價(jià)陽(yáng)離子與聚合物相結(jié)合，但在中性至堿性pH值的情況下與配位體形成劑相結(jié)合。
對(duì)于這種配位體形成劑的實(shí)例是Mi2_EDTA(乙二胺乙酸鈉)，其能夠從古洛糖 醛酸配位化合物中溶解出多價(jià)陽(yáng)離子例如Ca2+離子。
在聚合物基質(zhì)中應(yīng)該包含與所含有的交聯(lián)劑或者與針對(duì)其的結(jié)合位點(diǎn)呈等摩爾 比例的溶解劑。
然而為了控制侵蝕性或者分解速度，所述溶解劑的物質(zhì)量在聚合物基質(zhì)中可以變化，例如降低一半或者提高三倍(分別基于交聯(lián)劑的物質(zhì)量)。
所述溶解劑可以在聚合物基質(zhì)中均勻分布，或者根據(jù)需求在選擇的區(qū)域分布。 通常優(yōu)選均勻分布。
所述可以并入聚合物基質(zhì)的活性物質(zhì)的種類原則上不受限制，只要它與聚合物 基質(zhì)是兼容的。
根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)特別適用于施用活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)或者肽的藥物制劑。對(duì)此 的實(shí)例是生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、上皮生長(zhǎng)因子等。也可以使用與聚合物基質(zhì)形成離子相 互作用的活性物質(zhì)。
顯示
附

圖1根據(jù)實(shí)施例1的聚合物基質(zhì)溶解情況的示意圖，
附圖2根據(jù)實(shí)施例2的聚合物基質(zhì)的分解，
附圖3根據(jù)附圖2的聚合物基質(zhì)溶解情況的示意附圖4根據(jù)實(shí)施例3的聚合物基質(zhì)分解的圖解；和
附圖5根據(jù)附圖4的聚合物基質(zhì)溶解情況的示意圖。
下面將進(jìn)一步闡述本發(fā)明、其制備和應(yīng)用，任選地為了更清楚，采用優(yōu)選的實(shí) 施方式，其中所述溶解劑是配位體形成劑，如特別是EDTA，所述交聯(lián)劑是鈣陽(yáng)離子和所 述膠凝聚合物是藻酸鈉。
藻酸鈉在冷的情況下已經(jīng)可以與Ca2+離子交聯(lián)，因此不影響加入的活性物質(zhì)如 特別是蛋白質(zhì)/肽的穩(wěn)定性。對(duì)此溫度可以在大范圍內(nèi)變化，其中向下通過相應(yīng)溶液的 冰點(diǎn)受到限制；向上通過加入的活性物質(zhì)的熱穩(wěn)定性受到限制。
在交聯(lián)時(shí)，Ca2+離子分別與兩條多糖鏈的兩個(gè)連續(xù)的古洛糖醛酸單位配位，并 且以這種方式結(jié)合多條鏈。所形成的交聯(lián)水凝膠是具有彈性、形狀穩(wěn)定的，如同在共價(jià) 交聯(lián)凝膠的情況下。
以下描述用于制備交聯(lián)的藻酸鹽凝膠的兩種已知方法。
1.將非交聯(lián)的藻酸鈉凝膠浸入含有Ca2+的溶液，以便Ca2+離子可以向所述凝膠 中擴(kuò)散，并將一價(jià)的鈉離子從它的化合物中排擠出來。
顯然也是可能的是，將含有多價(jià)陽(yáng)離子的溶液添加到藻酸鈉凝膠中。
2.通過所謂的“內(nèi)部膠凝”，其中所述Ca2+離子在藻酸鈉溶液中釋放，并且因 此多糖鏈從內(nèi)部向外交聯(lián)。對(duì)此使用僅緩慢釋放Ca2+離子的難溶鈣鹽或者配位體形成 劑。
為了重新溶解交聯(lián)的藻酸鈣凝膠，必須去除Ca2+離子，并且通過一價(jià)陽(yáng)離子例 如鈉離子替換。最簡(jiǎn)單的可能是通過一價(jià)陽(yáng)離子的簡(jiǎn)單擴(kuò)散，但是該過程通常持續(xù)非常 長(zhǎng)并且需要過量的一價(jià)陽(yáng)離子。
為了加快所述溶解，可以通過針對(duì)Ca2+離子具有提高的親和性的配位體形成劑 結(jié)合Ca2+離子，以便其不再提供于交聯(lián)。對(duì)此的前提是，新形成的配位化合物足夠穩(wěn) 定，以便使鈣離子從在古洛糖醛酸區(qū)段上的結(jié)合中溶解。通常在配位體形成劑的情況下 是這樣，其與多價(jià)陽(yáng)離子形成非常穩(wěn)定的配位化合物(對(duì)數(shù)型配位化合物形成常數(shù)分別 根據(jù)陽(yáng)離子介于約7至36的范圍內(nèi))。
這種方式的問題在于，必須將所述交聯(lián)的凝膠浸入配位體形成劑的溶液中，其被排除于生物應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，該問題通過向交聯(lián)水凝膠中添加以失活形式、但可控可活化的配 位體形成劑作為溶解劑的方法得以解決。換言之，在根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)中，所述 溶解劑已經(jīng)以失活的形式并入。
用于這種“可控的”配位體形成劑的實(shí)例是EDTA，其在低pH值與一價(jià)陽(yáng)離子 如鈉陽(yáng)離子形成穩(wěn)定的配位化合物，但在介于7或更高的中性或堿性pH值例如體液所處 的區(qū)域中，具有與多價(jià)陽(yáng)離子如Ca2+較大的配位形成親和性。
在制備根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)時(shí)必須注意，作為溶解劑使用的配位體形成劑 不通過所述多價(jià)陽(yáng)離子妨礙聚合物鏈的交聯(lián)。所述導(dǎo)致基質(zhì)溶解的配位化合物，即溶解 劑的活化，只有在應(yīng)用位置施用聚合物基質(zhì)之后才允許發(fā)生。
這可以例如通過配位體形成劑與陽(yáng)離子在制備期間的空間隔離而實(shí)現(xiàn)，其在施 用后通過存在的體液再度使其相反行為，如根據(jù)實(shí)施例2和3的實(shí)施方式。
對(duì)此配位體形成劑可以是作為固體不溶地并入聚合物基質(zhì)中的，并分布于其 中。與體液接觸，所述固體逐漸進(jìn)入溶液，并且配位體形成劑開始起作用。
所述聚合物基質(zhì)也可以是作為層系統(tǒng)構(gòu)造的。
在這種情況下，所述空間隔離可以通過將溶解劑僅加入部分層起作用，而其它 層不包含溶解劑。
實(shí)施例2顯示了在層系統(tǒng)中空間隔離的優(yōu)選實(shí)施方式，其中所述含有溶解劑的 層是不交聯(lián)的，并且是布置在交聯(lián)層之間的。
另一種講究得多的方法是暫時(shí)地降低由多價(jià)陽(yáng)離子和配位體形成劑構(gòu)成的配位 化合物的穩(wěn)定性，由此使離子可以更容易地與古洛糖醛酸區(qū)段結(jié)合。這種配位形成常數(shù) 的降低也必須是可逆的，其例如通過使用EDTA作為配位體形成劑得以保障。
這種聚合物基質(zhì)的制備可以類似于由文獻(xiàn)已知的藻酸鹽內(nèi)部膠凝的方法進(jìn)行。 與此同時(shí)通過水解不穩(wěn)定的、酸分解的試劑降低膠凝聚合物溶液的pH值。Ca2+離子通過 所述低的pH值從Ca-EDTA配位化合物中釋放，其導(dǎo)致聚合物的交聯(lián)。
在內(nèi)部膠凝的位點(diǎn)上，也可以使用其它用于交聯(lián)的方法，例如，Ca2+離子從溶 液中的簡(jiǎn)單擴(kuò)散或者通過膜控制的擴(kuò)散，其中該列舉是不能窮盡的。
所獲得的凝膠可以被干燥。
所獲得的、任選經(jīng)干燥的聚合物基質(zhì)可以根據(jù)需要分割成對(duì)于各種應(yīng)用適合大 小的塊。任選地制成期望大小的塊可以作為插入物使用，其取決于任選包含的活性物質(zhì) 是適宜地被包裝可貯存的，并且是可直接使用的。
術(shù)語(yǔ)“插入物”也包括引入身體的植入物。
所述根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)也可以根據(jù)上述方法直接在身體內(nèi)的施用部位、 原位制備。對(duì)此應(yīng)該優(yōu)選如此選擇反應(yīng)條件，即使交聯(lián)迅速地進(jìn)行，例如通過選擇相應(yīng) 的反應(yīng)溶液的pH值；在EDTA的情況下也在酸性區(qū)域。
用于原位制備，以任意的方式將所述反應(yīng)溶液如不交聯(lián)的膠凝聚合物和含有交 聯(lián)劑的溶液引入在應(yīng)該形成交聯(lián)聚合物基質(zhì)的部位，例如注射、噴霧、涂覆等。
在經(jīng)干燥的基質(zhì)的情況下，在人體或動(dòng)物體內(nèi)的應(yīng)用中通過體液(在應(yīng)用于眼 睛的情況下通過淚液)將其重新水化，經(jīng)此其輕微地膨脹。在生理pH值為7.4的情況下，并入基質(zhì)的Na2-EDTA將“活化”，即配位形成常數(shù)將提高，經(jīng)此形成穩(wěn)定的Ca-EDTA 配位化合物。交聯(lián)的Ca2+離子因此從基質(zhì)抽出，從而聚合物鏈可以緩慢地溶解。聚合物網(wǎng)架的膨脹，特別是也在最初的空間隔 離下，支持配位體形成劑擴(kuò)散到 具有多價(jià)陽(yáng)離子的結(jié)合位點(diǎn)，以便其配位?；|(zhì)以這種方式在幾小時(shí)內(nèi)溶解于其周圍的 體液中，并且不必在施用后麻煩地去除。所述根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)特別地經(jīng)此顯示，其已經(jīng)摻入溶解劑。在通過外 部刺激活化溶解劑后，所述溶解劑作用于結(jié)合位點(diǎn)與交聯(lián)劑之間的結(jié)合的溶解，從而聚 合物基質(zhì)可以溶解。溶解持續(xù)時(shí)間可以例如通過溶解劑的類型和/或量以及所述試劑在基質(zhì)中布置 的類型和方式調(diào)節(jié)或調(diào)控。所述根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)因此特別適用于制備在人體或動(dòng)物體內(nèi)施用后自 行溶解以及被其吸收的插入物。所述根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)以及由此獲得的插入物可以用于腸胃外施用，例 如在體腔中，或使用于活性物質(zhì)的局部給藥。對(duì)此的實(shí)例是眼睛上的局部使用。在這種情況下，溶解劑的活化通過淚液進(jìn) 行。另一腸胃外應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)的實(shí)例是作為膜使用，特別是作為障 礙膜，用于減少術(shù)后的疤痕形成，例如在身體內(nèi)或身體上的外科手術(shù)之后。在手術(shù)創(chuàng)傷和其鄰接的周圍組織之間的術(shù)后疤痕形成，也稱作粘連，是術(shù)后創(chuàng) 傷護(hù)理的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“術(shù)后疤痕形成”包括各種疤痕組織形成的形式，例如粘 連，和贅生形成。疤痕形成和粘連是包括形成非正常組織連接的狀況。該組織連接對(duì)身體功能起 不利作用，可能閉合腸道或胃腸道的其它部分(腸梗阻)，引起不育和一般性病痛，例如 盆腔疼痛。在嚴(yán)重的情況下，該狀況可能危及生命。疤痕形成的最頻繁形式出現(xiàn)在外科手術(shù)后，但也由于其它炎性過程或者如機(jī)械 損傷的情況。為了避免以及減少疤痕形成，已知通過施用所謂的障礙膜空間地從鄰接的周圍 組織隔離新手術(shù)的位置。經(jīng)此避免或延緩自鄰近組織向新手術(shù)位置的細(xì)胞遷移和血管生 長(zhǎng)，從而可以使創(chuàng)傷愈合不受干擾地進(jìn)行。例如在體內(nèi)手術(shù)之后可以在新手術(shù)的區(qū)域放 置障礙膜，然后其在創(chuàng)傷閉合后將新手術(shù)的部位屏蔽于位于其上的肌肉。EP 1 588 675 Bl描述了對(duì)于這類障礙膜的實(shí)例，其中所述障礙膜是可生物降解 的聚丙交酯聚合物。此處所述膜在體外、離體地制備，并且以適合的形式制成，并在需 要時(shí)施用。相反，根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)可以直接地在手術(shù)部位的區(qū)域原位獲得。如上 所述地執(zhí)行，對(duì)此用于交聯(lián)凝膠的形成的反應(yīng)溶液可以直接置于所期望的部位，例如通 過注射、噴霧、涂覆等。特別是其也可以同時(shí)使用促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的活性物質(zhì)或者以其它方式支持或加快恐合。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)可以以適合用于各種施用的厚度和構(gòu)造獲得。作為障礙膜使用的適合厚度和構(gòu)造可以例如摘引如上所述的EP 1588 675 Bi。例如適合的厚度介于IOym至300 μ m之間的范圍，并且優(yōu)選介于10至100 μ m 之間。作為障礙膜的使用，所述溶解時(shí)間應(yīng)該優(yōu)選介于7天至12周之間。如已經(jīng)實(shí)現(xiàn) 的，所述溶解時(shí)間可以以不同的方式調(diào)節(jié)，例如通過溶解劑的類型、溶解劑的量、在膜 中的分布等。特別是具有30天以上溶解時(shí)間的膜也可以作為軟組織支撐使用。用于制備所述基質(zhì)的實(shí)施例實(shí)施例1:降低配位形成常數(shù)將所述基質(zhì)由藻酸鈉(65-75%的古洛糖醛酸)借助內(nèi)部交聯(lián)一步制成。為此首 先將CaCl2 · 2H20和Na2EDTA · 2H20以等摩爾比例在雙蒸水中溶解，并且用氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)pH值至7-7.5。在該pH值下Ca-EDTA配位化合物最穩(wěn)定。所述藻酸鈉將與 甘油混合并且然后溶于Ca-EDTA溶液(2% (m/V)藻酸鹽、5% (m/V)甘油)。將 (m/V)的葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯加入該溶液，其在水性溶液中緩慢地水解為葡萄糖酸，并且 經(jīng)此降低pH值，由此使Ca-EDTA配位化合物不穩(wěn)定。為了防止之前水解為葡萄糖酸，將所述溶液在加入內(nèi)酯后立即無(wú)菌過濾，并且 倒入聚四氟乙烯皿并加蓋靜置，直到完全形成凝膠。之后將所述凝膠過夜在室溫下干燥，并且隨即沖裁成5mm直徑的眼睛插入物。為了檢查侵蝕，將該插入物在5ml Tris緩沖液(pH 7.4)中于37°C下溫育；每小 時(shí)肉眼檢查所述插入物的狀況，并吸除上清液。在剩余物干燥后，將其稱量(η = 3)，以 便可以圖示地顯示插入物的溶解。所述試驗(yàn)進(jìn)行8小時(shí)。結(jié)果在第一小時(shí)中實(shí)現(xiàn)約90%的分解，大約三小時(shí)后完全溶解(參見附圖1)。實(shí)施例2 通過層形式構(gòu)造基質(zhì)進(jìn)行陽(yáng)離子與EDTA的空間隔離為了空間隔離配位體形成劑和陽(yáng)離子，將基質(zhì)由三層構(gòu)造(參見附圖2)。首先 將CaHPO4 · 2Η20懸浮于中性緩沖液中，并在該懸浮液中溶解藻酸鈉。在加入葡萄糖 酸-S-內(nèi)酯后無(wú)菌過濾，并且將第一層在聚四氟乙烯皿中首先凝膠，并且然后干燥。之 后將經(jīng)無(wú)菌過濾的含有Na2-EDTA的藻酸鈉溶液置于經(jīng)干燥的第一層上并且不交聯(lián)地干 燥。最上層將類似第一層地?zé)o菌過濾并涂覆。在基質(zhì)完全干燥后，沖裁成具有5mm直徑的眼睛插入物，并且檢查其侵蝕(參 見附圖3)。所述這兩個(gè)外部的交聯(lián)層防止基質(zhì)的立即溶解。首先在發(fā)生膨脹后，這兩層才 溶解，一旦游離的Na2-EDTA自中間層釋放，這兩個(gè)外部的層的Ca2+離子就配位。結(jié)果顯示，如在實(shí)施例1中同樣在幾小時(shí)后實(shí)現(xiàn)完全溶解，然而在一小時(shí)后僅 分解75%。 實(shí)施例3 通過用作固體進(jìn)行陽(yáng)離子與EDTA的空間隔離該基質(zhì)僅由一層組成。此處配位體形成劑作為固體加入(參見附圖4)，并且首先在與體液接觸后緩慢溶解。首先制備EDTA懸浮液，其中溶解具有低含量古洛糖醛酸 (35-45%)的藻酸鈉。將該粘稠的乳液拉伸成薄膜，過夜干燥并且隨即通過一分鐘地放 入5%的CaCl2溶液中而交聯(lián)。在薄膜又完全干燥之后，沖裁成具有5mm直徑的眼睛插 入物。

侵蝕實(shí)驗(yàn)類似其它地進(jìn)行。在該基質(zhì)分解時(shí)卻顯示，所述插入物僅緩慢地溶解 并且在8小時(shí)后尚未完全溶解(參見附圖5)。所述基質(zhì)的這種分解因此特別適合于長(zhǎng)期 的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.聚合物基質(zhì)，其中所述聚合物基質(zhì)是由膠凝聚合物和交聯(lián)劑形成的，其中所述膠 凝聚合物具有與交聯(lián)劑反應(yīng)形成交聯(lián)的結(jié)合位點(diǎn)，其中所述基質(zhì)還含有溶解劑，其在活 化后再度溶解所述交聯(lián)并導(dǎo)致聚合物基質(zhì)的自行溶解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物基質(zhì)，其中所述膠凝聚合物是多糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的聚合物基質(zhì)，其中所述交聯(lián)劑是多價(jià)陽(yáng)離子。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的聚合物基質(zhì)，其中所述溶解劑是配位體形成劑，其配位 形成常數(shù)在用交聯(lián)劑活化后高于結(jié)合位點(diǎn)的配位形成常數(shù)。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的聚合物基質(zhì)，其中膠凝的多糖是藻酸鹽。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的聚合物基質(zhì)，其中所述溶解劑分布于交聯(lián)基質(zhì)中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的聚合物基質(zhì)，其中所述基質(zhì)是至少由兩層形成的層系 統(tǒng)，其中存在含有溶解劑的層并所述層任選地是不與溶解劑交聯(lián)的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的聚合物基質(zhì)，其中含有溶解劑的不交聯(lián)的層安排在不含溶解劑的 兩個(gè)交聯(lián)層之間。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的聚合物基質(zhì)，其中所述溶解劑通過pH值的變化而活化。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的聚合物基質(zhì)，其中所述聚合物基質(zhì)以干燥形式存在。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的聚合物基質(zhì)，其中所述聚合物基質(zhì)摻入活性物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的聚合物基質(zhì)，其中所述活性物質(zhì)是藥物制劑。
13.用于在人體或動(dòng)物體上或體內(nèi)施用的插入物，其中所述插入物由根據(jù)權(quán)利要求1 至12之一的聚合物基質(zhì)形成。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的插入物，其中所述溶解劑通過聚合物基質(zhì)與體液接觸而活化并 且溶解所述插入物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的聚合物基質(zhì)或者根據(jù)權(quán)利要求13和14之一的插入物 的用途，其施用于眼睛。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的聚合物基質(zhì)或者根據(jù)權(quán)利要求13和14之一的插入物 的用途，其用于腸胃外施用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的聚合物基質(zhì)的用途，其作為可吸收的膜用于避免在術(shù)后部位范 圍內(nèi)形成術(shù)后疤痕組織。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的聚合物基質(zhì)的用途，其中原位制備所述膜。
全文摘要
本發(fā)明的主題是作為活性物質(zhì)載體使用交聯(lián)聚合物基質(zhì)，并且可以在人體或動(dòng)物體局部或腸胃外地應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及自行溶解的交聯(lián)聚合物。
文檔編號(hào)A61L27/00GK102026620SQ200980115839
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日
發(fā)明者A·戈弗里奇 申請(qǐng)人:雷根斯堡大學(xué)