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藥用鎵組合物及方法

文檔序號:1176534閱讀:618來源:國知局
專利名稱:藥用鎵組合物及方法
技術(shù)領域
本發(fā)明一般涉及藥用鎵組合物,特別是適合于治療的口服、吸入或靜脈注射施 用的那些藥用鎵組合物。
背景技術(shù)
已經(jīng)證明了鎵用于治療許多人類和動物的病癥,包括高血鈣癥、癌癥、轉(zhuǎn)移性 骨病、感染,以及特別是某些普遍的退化性或代謝性骨病如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病的藥 用價值。例如,許多臨床研究表明鎵具有抗腫瘤活性,以及降低佩吉特病中不正常的高 的骨轉(zhuǎn)換的功能(綜述于Bernstein中,治療的鎵化合物,在金屬治療劑藥物和金屬基診 斷劑中金屬在醫(yī)學中的使用259-277 (Gielen和Tiekink編輯,2005))。鎵目前已在美
國被批準用作用于靜脈注射的硝酸鎵(Ga(NO3)3 · 9H20)溶液(Ganite )以治療惡性腫瘤
高血鈣癥。盡管鎵具有已被證實的功效,然而鎵在治療這些疾病中的使用由于口服時鎵的 簡單形式如鎵鹽和有機金屬絡合物非常難以被吸收且缺乏高生物利用率的事實而受到限 制。這些鎵的形式的低口服生物利用率要求不實際的大劑量的口服遞送的鎵被施用給患 者,或者鎵以非口服的方式被施用(例如靜脈注射)。目前,反復或長期通過口服途徑施 用這類鎵鹽,特別是氯化物(鹵素)、硝酸鹽、硫酸鹽等鹽類,不被認為對于慢性病如骨 質(zhì)疏松癥和佩吉特病是有實際作用的,這歸咎于它們的低生物利用率或缺乏藥學上可接 受性或二者皆有。已經(jīng)進行了增加口服施用鎵,特別是通過化學絡合的鎵的生物利用率的努 力。一些鎵絡合物經(jīng)鑒定顯示出增加了的口服生物利用率,這些鎵絡合物包括如麥芽 糖鎵(gallium maltolate)(參見Bernstein等人,金屬基藥物7 33-47 (2000),及美國專 利第 5,258,376、5,574,027、5,883,088、5,968,922、5,998,397、6,004,951、6,048,851、 6,087,354 號)和 8_ 喹啉鎵(參見 Collery 等人,Anticancer Res. 16 687-692(1996)、美 國專利第5,525,598號、歐洲專利第EP 0599881號、國際專利申請第PCT/EP92/01687 號)。其他的治療鎵絡合物被描述在如Arion等人,J.Inorg.Biochem.91: 298-305(2002)、 Chitambar 等人,Clin.Cancer Res.2 1009-1015 (1996)、Stojilkovic 等人,Mol. Microbiol.31 429-442(1999)、美國專利第5,196,412和5,281,578號以及國際專利申請第 PCT/US91/03599 號中。在這點上,對包含在Ganite 中的活性離子鎵成分的片劑劑型(其使用與載體賦 形劑絡合的硝酸鹽反荷離子)的最近階段I研究的結(jié)果顯示出健康志愿者中口服施用后良 好的吸收。然而,硝酸鹽對于口腔內(nèi)的細菌并非是首選并且消化道會將硝酸鹽還原為亞 硝酸鹽,其作為風險因素牽涉誘發(fā)某些疾病,特別是癌癥的發(fā)展。并且,硝酸鹽單獨和 與某些藥物(如西地那非)組合使用會導致嚴重的血壓下降(即低血壓)。因此,有開發(fā)一種新的藥用鎵組合物,特別是具有增強的口服生物利用率和/ 或低毒性的藥用鎵組合物的持續(xù)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實施方案提供了新的藥用鎵組合物和它們的制備方法,以及治療感染 或希望抑制不正常增長的骨再吸收的病癥和疾病的方法。更具體地,本發(fā)明的實施方 案提供了適于口服施用的新的檸檬酸鎵制劑及其制備方法,以及治療病癥和疾病諸如癌 癥、高血鈣癥、骨質(zhì)疏松癥、骨量減少、佩吉特病(即由破骨細胞、格根包爾氏細胞或 腫瘤細胞的活動引發(fā)的任何骨失調(diào))及感染的方法。相應地,本發(fā)明的一個方面涉及以一個或多個檸檬酸鹽離子取代鎵鹽的一個或 多個陰離子抗衡離子的方法,該方法包括在水溶液中將鎵鹽與檸檬酸鹽反應,以及回收 所得的檸檬酸鎵,其中一個或多個陰離子抗衡離子已被一個或多個檸檬酸鹽離子取代。 鎵優(yōu)選地是約0.1M至飽和,更優(yōu)選地約0.75-1.25M,最優(yōu)選地約1.0M的濃度,同時檸 檬酸鹽優(yōu)選地是約0.1M至飽和,更優(yōu)選地約0.5-4M,最優(yōu)選地約2-3M的濃度?;厥?的檸檬酸鎵可用簡單的藥物溶劑、純水或二者的混合物沖洗。優(yōu)選地,回收檸檬酸鎵之 前不包括中和步驟。鎵鹽可為任何藥學上可接受的鎵鹽,包括但不限于碘化鎵、氯化鎵、硫酸鎵和 硝酸鎵。優(yōu)選地,起始的鎵鹽是硝酸鎵。相似地,檸檬酸鹽可為任何藥學上可接受的檸 檬酸鹽,包括但不限于檸檬酸銨、檸檬酸鉀和檸檬酸鈉。取決于所使用的鎵鹽和檸檬酸鹽,所得的檸檬酸鎵可具有與之結(jié)合的低量的一 種或多種藥學上可接受的陰離子和/或陽離子。從而,回收的檸檬酸鎵具有通式I:[Cat]xGa (Cit) y[An]z · nH20 I其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,(Cit)是檸檬酸鹽,其中羧基中的0-3個 可選擇地質(zhì)子化,[An]是藥學上可接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0_2,且η為 0-2或η為0-6。在一個優(yōu)選實施方案中,χ為0,y為2,ζ為0且η為0。在一個優(yōu)選實施方案中,制備方法中起始的鎵鹽是硝酸鎵,而檸檬酸鹽是檸檬 酸銨。相應的,回收的檸檬酸鎵具有通式II:[NHJxGa (Cit) y[N03]z · nH20 II其中(Cit)的含義如上所述,χ為0-2,y為1_6,ζ為0_2,且η為0_2或η為 0-6。在一個優(yōu)選實施方案中,χ為0,y為2,ζ為0且η為0。申請人:已發(fā)現(xiàn)通過上述方法制得的檸檬酸鎵與現(xiàn)有技術(shù)的檸檬酸鎵制劑相比, 具有較低含量的不需要的絡合的離子,如銨、納、鉀及硝酸鹽離子,從而更適合施用給 活的有機體。相應地,本發(fā)明的另一方面涉及醫(yī)藥級檸檬酸銨。在一個優(yōu)選實施方案 中,醫(yī)藥級檸檬酸鎵具有式Ga(C6H5O7)2。本發(fā)明的另一方面涉及用于將鎵施用給需要其的患者的藥物組合物,所述藥物 組合物包括檸檬酸鎵和一種或多種藥學上可接受的賦形劑,其中檸檬酸鎵具有通式I [Cat]xGa (Cit) y[An]z · nH20 I其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,(Cit)是檸檬酸鹽,其中羧基中的0-3個 可選擇地質(zhì)子化,[An]是藥學上可接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0_2,且η為 0-2或η為0-6。在一個優(yōu)選實施方案中,檸檬酸鎵具有通式II:[NHJxGa (Cit) y[N03]z · nH20 II
其中(Cit)的含義如上所述,χ為0,y為2,ζ為0且η為0。在優(yōu)選實施方案
中,組合物設計為口服、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)或經(jīng)肺施用。在一些實施方案中, 能夠絡合鎵的絡合劑存在于組合物中。本發(fā)明的另一方面涉及將鎵施用給需要其的患者的方法,所述方法包括施用藥 物組合物給所述患者,所述藥物組合物包括治療有效量的檸檬酸鎵和一種或多種藥學上 可接受的賦形劑,其中檸檬酸鎵具有通式I:[Cat]xGa (Cit) y[An]z · nH20 I其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,(Cit)是檸檬酸鹽,其中羧基中的0-3個 可選擇地質(zhì)子化,[An]是藥學上可接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0_2,且η為 0-2或η為0-6。在一個優(yōu)選實施方案中,檸檬酸鎵具有通式II:[NHJxGa (Cit) y[N03]z · nH20 II其中(Cit)的含義如上所述,χ為0,y為2,ζ為0且11為0。在一些實施方
案中,能夠絡合鎵的絡合劑存在于組合物中。在優(yōu)選實施方案中,組合物通過口服、經(jīng) 頰、舌下、經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)或經(jīng)肺施用遞送給需要治療以過度的骨再吸收為特征的病癥或 疾病的患者。本發(fā)明的另一方面涉及治療患有細菌感染的患者的方法,所述方法包括將含有 離子鎵的化合物以足夠治療所述感染的量系統(tǒng)施用給所述患者。感染可由革蘭氏陰性或 革蘭氏陽性細菌導致。適合的含有離子鎵的化合物包括硝酸鎵和檸檬酸鎵。含有離子 鎵的化合物可通過可獲得抗菌濃度的離子鎵的任何途徑來系統(tǒng)施用,包括但不限于靜脈 的、皮下的、局部的、口服的、經(jīng)頰的、舌下的或鼻內(nèi)的途徑。這種施用也可治療具體 的感染病癥,例如,諸如敗血癥、肺炎、傷口感染、骨髓炎等。


圖1是描繪根據(jù)本發(fā)明制備的兩批檸檬酸鎵和Ga(NO3) 3 · 9Η20的臨床原型(硝 酸鎵,被用作Ganite 中的活性藥物成分)在口服施用給犬之后的生物利用率的圖示。
具體實施例方式盡管本文本發(fā)明是以具體的實施方案來加以描述的,但應當理解這些實施方案 僅僅用作說明本發(fā)明的原理和應用。因此應理解對于說明性的實施方案可進行許多變化 并且可作出其他排列而并不背離由所附的權(quán)利要求所界定的本發(fā)明的精神和范圍。本發(fā)明關于一種適于口服施用的鎵檸檬酸鹽制劑及其制備方法,以及治療諸如 癌癥、高血鈣癥、骨質(zhì)疏松癥、骨量減少、佩吉特病及感染的病癥及疾病的方法?!盎颊摺卑ㄈ祟惡推渌溉閯游??!安溉閯游铩币庵溉祟惡推渌溉閯游?。本文使用的對一種病況、病狀、疾病或病癥的術(shù)語“治療(treating)”或“治療 (treatment)"意指(1)預防或延遲哺乳動物體內(nèi)正在發(fā)展的病況、病狀、疾病或病癥的 臨床癥狀的出現(xiàn),所述哺乳動物可受到所述病況、病狀、疾病或病癥折磨或易于患有所 述病況、病狀、疾病或病癥,但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出病況、病狀或病患的臨床或亞臨床癥 狀。(2)抑制病況、病狀、疾病或病癥,即阻止或降低疾病或其至少一種臨床或亞臨床癥 狀的發(fā)展。(3)緩解疾病,即引起病況、病狀或病癥及其至少一種臨床或亞臨床癥狀的退
6化。對被治療的患者的益處是統(tǒng)計上顯著的或者至少是患者和/或醫(yī)生可認知的?!坝行Я俊焙汀爸委熡行Я俊币庵府斒┯媒o哺乳動物以治療病況、病狀、疾 病或病癥時,足以影響治療的組合物的量。有效量或治療有效量根據(jù)組合物、疾病及其 嚴重程度以及待治療個體的年齡、體重、身體狀況和應答性而變化。然而,在所有實例 中,應當理解治療有效成分是離子鎵。“遞送”和“施用”意指給宿主內(nèi)部的一個或多個特定部位提供治療有效量的 活性成分以在該一個或多個特定部位產(chǎn)生活性成分的治療有效血濃度。這可例如通過對 宿主局部的或系統(tǒng)的施用活性成分而實現(xiàn)。術(shù)語“同時施用”包含以基本上同時的方式比如以單一劑量形式例如具有固 定比率的第一和第二量的膠囊或片劑,或以每種的多種劑量形式來施用第一和第二藥劑 (如鎵和結(jié)構(gòu)式I所代表的化合物)。藥劑可以任意順序以順序方式施用。當同時施用 包括分別施用每種藥劑時,藥劑需在時間上足夠接近地施用以獲得期望的效果(如絡合 物形成)。本文中使用的“醫(yī)藥級”意指一種化合物或者組合物達到了關于生物活性和/ 或非活性劑的標準,所述標準由管理藥品質(zhì)量和重復性的各種國家機構(gòu)設立。這些標準 包括純度、活性、穩(wěn)定性等。通常,“醫(yī)藥級”指化合物或組合物適合于以治療劑量施 用給活的有機體而不會引起不需要的副作用。“藥學上可接受的”是指在合理的醫(yī)學判斷的范圍內(nèi),適合用于與人類和低級 動物的組織相接觸而沒有異常毒性、刺激性、過敏反應以及類似反應,相當于合理的利 益/風險比并且對于它們預期的用途來說有效的那些活性劑,鹽和酯,以及賦形劑。術(shù)語“以過度的骨再吸收為特征的病癥或疾癥”是指任何一種至少在部分上以 來自骨的過度的鈣再吸收為特征的病況、病狀、疾病或病癥,包括但不限于具有骨中的 轉(zhuǎn)移病灶的任何癌(如非何杰金氏淋巴瘤)、高血鈣癥、骨質(zhì)疏松癥、骨量減少、佩吉特 病、惡性骨疾病、甲狀旁腺功能亢進癥以及感染。術(shù)語“組合物”意指包括以特定量包含特定成分的產(chǎn)品,以及直接地或間接地 來自以特定量組合的特定成分的任何產(chǎn)品。本發(fā)明的一個方面涉及以一個或多個檸檬酸鹽離子取代鎵鹽的一個或多個陰離 子抗衡離子的方法,該方法包括在水溶液中將鎵鹽與檸檬酸鹽反應,以及回收所得的檸 檬酸鎵,其中一個或多個陰離子抗衡離子已被一個或多個檸檬酸鹽離子取代。申請人:已發(fā)現(xiàn),與現(xiàn)有技術(shù)使用檸檬酸相反,制備檸檬酸鎵時使用檸檬酸鹽使 得反應以更快的速度進行具有更高的產(chǎn)率。在這點上,不像現(xiàn)有技術(shù)的方法,回收前不 需要鎵/檸檬酸鹽混合物的中和。并且,過程中不需要特別步驟,如離子交換?;厥债a(chǎn) 品,也與現(xiàn)有技術(shù)的形式不一樣,也更適合直接摻入生產(chǎn)最終藥物的藥物制備過程中, 獲得高得多的效率。任何一種鎵鹽都可被用于制備方法中,諸如氯化鎵、硫酸鎵或碘化鎵,但優(yōu)選 地鎵鹽是硝酸鎵,如Ga(NO3)3 · 9H20,其為Ganite 中存在的活性藥物成分。類似地,任何一種檸檬酸鹽都可被用于制備方法中,諸如檸檬酸鉀和檸檬酸 鈉,但更為優(yōu)選的檸檬酸鹽是檸檬酸銨。通常,鎵鹽溶解于水溶液中且與檸檬酸鹽混合,這將沉淀出所溶解的鎵。鎵優(yōu)選地是約0.1M至飽和,更優(yōu)選地約0.75-1.25M,最優(yōu)選地約1.0M的濃度,同時檸檬酸 鹽優(yōu)選地是約0.1M至飽和,更優(yōu)選地約0.5-4M,最優(yōu)選地約2-3M的濃度。鎵鹽抗衡陰 離子通過如過濾的方式從沉淀的鎵剝離。檸檬酸鎵可用簡單的藥物溶劑、純水或二者的 混合物沖洗以進一步降低所剝離的抗衡陰離子的量。適合的溶劑包括那些3型溶劑目錄 中的溶劑。如果需要,檸檬酸鎵可使用溶劑諸如但不限于乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙醚、 甲酸乙酯、醋酸異丙酯及甲基酮通過液/液萃取從初始反應中回收。所回收的材料通過 如烤箱加熱或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)可選擇地干燥。取決于制備方法中使用的鎵鹽和檸檬酸鹽,所得的檸檬酸鎵可具有與之結(jié)合的 低量的一種或多種藥學上可接受的陽離子。如此,回收的檸檬酸鎵具有通式I:[Cat]xGa (Cit) y[An]z · nH20 I其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,(Cit)是檸檬酸鹽,其中羧基中的0-3個 可選擇地質(zhì)子化,[An]是藥學上可接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0_2,且η為 0-2或η為0-6。在一個優(yōu)選實施方案中,χ為0,y為2,ζ為0且11為0。 (Cit)中無 羧基被質(zhì)子化時為C6H5O715在一個優(yōu)選實施方案中,制備方法中起始的鎵鹽是硝酸鎵,檸檬酸鹽是檸檬酸 銨。相應的,回收的檸檬酸鎵具有通式II:[NHJxGa (Cit) y[N03]z · nH20 II其中(Cit)的含義如上所述,χ為0-2,y為1_6,ζ為0_2,且η為0_2或η為 0-6。在一個優(yōu)選實施方案中,χ為0,y為2,ζ為0且η為0。申請人:已發(fā)現(xiàn)通過本文公開的方法制得的檸檬酸鎵與現(xiàn)有技術(shù)的檸檬酸鎵制劑 相比,具有較低量的不需要的絡合的離子,如銨、納、鉀及硝酸鹽離子,從而更適合施 用給活的有機體。相應地,本發(fā)明的另一方面涉及醫(yī)藥級檸檬酸鎵。在一個優(yōu)選實施方 案中,醫(yī)藥級檸檬酸鎵具有化學式Ga(C6H507)2。其結(jié)合了最小的可能尺寸和最高的鎵遞 送。醫(yī)藥級檸檬酸鎵提供在以過度骨再吸收為特征的疾病和病癥諸如癌癥、高血鈣 癥、骨質(zhì)疏松癥、骨量減少、佩吉特病、惡性骨疾病、甲狀旁腺功能亢進癥以及感染的 治療中的效用。在這些或其他疾病的治療中,將治療有效量的檸檬酸鎵施用給需要這種治療的 患者。鎵通常是以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物的形式施用給患 者。由于檸檬酸鎵因為檸檬酸鹽部分的聚羧酸基與鎵的鍵合而稍微疏水,檸檬酸鎵制劑 預期與消化道相互作用良好,從而特別適合于口服遞送。然而,本發(fā)明的檸檬酸鎵組 合物也可通過其他途徑施用,其他途徑包括但不限于如經(jīng)鼻的、經(jīng)頰的、舌下的、鼻內(nèi) 的、經(jīng)肺的、經(jīng)直腸的、局部的、經(jīng)皮吸收的、皮下的、經(jīng)靜脈的、經(jīng)動脈的、經(jīng)肌肉 的、經(jīng)心室內(nèi)的、關節(jié)內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、胸膜內(nèi)的以及鞘內(nèi)的途徑。為了治療各種不同形式的癌癥,特別是惡性腫瘤,本發(fā)明的檸檬酸鎵可使用放 射性的鎵如鎵-67如上述方法來制備,其在腫瘤的部位施用。包括放射性的鎵的組合物 也可用作放射性診斷試劑以檢測腫瘤和類似物的存在。通常,從約IOOmg到約IOOOmg 的鎵為此目的而施用,由此可推算出本發(fā)明的檸檬酸鎵組合物的施用。特定的藥物賦形劑的選擇,以及組合物的形式,至少在部分上取決于期望的施用途徑。藥學上可接受的賦形劑和各種組合物的制造方法的實例是本領域中熟知的 并且可在如雷明頓藥學(Remington ‘ s PharmaceuticalSciences),(Gennaro 編輯,第 2O 版.2000)中找到。例如,當用于口服施用(其為優(yōu)選的)時,檸檬酸鎵組合物優(yōu)選地是摻入一種 或多種固態(tài)的賦形劑,例如諸如淀粉、乳糖、葡聚糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、交聚維 酮、羥基乙酸淀粉鈉、二氧化硅等等的固體片劑、膠囊、錠劑或糖錠劑的形式。在這點上,通過本文公開的工藝制得的檸檬酸鎵是精細粉末的形式。如此,對 于制備用于壓片的材料來說不需要壓碎、碾磨或研磨。濕的餅狀形式的檸檬酸鎵可簡單 地與期望的賦形劑混合并且粒化或直接地壓縮成片劑。壓片的檸檬酸鎵優(yōu)選地具有與靜脈內(nèi)(IV)施用等量的鎵相似的口服生物利用率 概況(如峰值;達到峰值的時間[Ga];等等)。含有30mg鎵的檸檬酸鎵片 劑可在約30和60分鐘之間的時間內(nèi)提供約在l,000ng/mL和3,000ng/mL之間或約在0.1 到10 μ g/mL之間的峰值[Ga] ^。片劑也可包含小于約30mg的鎵,多達約150mg的鎵 或多達約300mg的鎵。這些片劑可在約15到120分鐘之間的時間內(nèi)提供約在1,000和 40,000ng/mL之間或約在0.2和3.0 μ g/mL之間的峰值或穩(wěn)態(tài)[Ga] 在優(yōu)選的實施方 案中,片劑包含^lOOmg硝酸鹽/片或動Omg硝酸鹽/片。在另一個優(yōu)選的實施方案中,配制了檸檬酸鎵組合物用于經(jīng)肺的遞送。這 種劑型對于治療組織和肺形成物的細菌性感染是特別有用的。參見例如美國專利第 5,997,912 號,美國專利申請第 2006/0018945 號,及 Kaneko 等人,J.Clin.Invest.117 877-888(2007)。經(jīng)肺的遞送形式包括與噴霧器、定量吸入器和干粉吸入器一起使用的粉 末和溶液。配制用于經(jīng)肺的遞送的藥劑的配制方法為本領域中熟知的并且公開在例如, 健康與疾病中的肺生物學(Lung Biology in Health and Disease)中的對肺的藥物遞送(Drug Deliveryto the Lung), 162卷(Bisgaard等人編輯,2002)中,其通過引用全文并入本文。然而,如以下實施例中所示,鎵不需要通過肺內(nèi)的(intra-pulmonary)或吸入的 施用來獲得肺或痰中的可抗細菌感染治療的濃度。離子鎵的全身施用,如通過靜脈的、 皮下的或口服的施用,可獲得痰中足夠高的鎵濃度以體內(nèi)殺死耐抗生素的假單胞菌屬 (Pseudomonas)有機體。如實施例中所示,靜脈的施用在這點上明顯是有效的,并且通過 能夠獲得同等的血漿濃度的系統(tǒng)施用的其他相似方法應為等同治療。如此,系統(tǒng)施用含 有離子鎵的化合物,例如硝酸鎵、檸檬酸鎵和其的組合(如Ganite ),可預期用以治療 由革蘭氏陰性的和革蘭氏陽性的細菌(肺和非肺相關的)導致的感染,也可用于具體的感 染病癥,例如敗血癥、肺炎、骨髓炎等。檸檬酸鎵組合物也可是摻入液態(tài)的賦形劑,例如,諸如水、丙二醇、聚乙二 醇、山梨醇、麥芽糖醇、蔗糖或藥學上可接受的緩沖液,例如磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液的 溶液、懸浮液或乳濁液的形式。藥物組合物,特別是用以口服遞送的那些,也可包含能夠絡合鎵的口服遞送的 賦形劑(例如功能性的賦形劑)。這些絡合劑可結(jié)合檸檬酸鎵,從而增加其生物利用度。 合適的復合劑公開在美國專利第7,354,952號中,其內(nèi)容整體并入本文。優(yōu)選的復合劑以 結(jié)構(gòu)式III表示權(quán)利要求
1.一種化合物,其具有通式IV:[CatLGaL^AnL · ηΗ20 IV其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,L為藥學上可接受的聚羧酸,[An]為藥學上可 接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0-2,且η為0-2或η為0_6。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述聚羧酸選自由檸檬酸鹽、順烏頭酸鹽、異檸 檬酸鹽、草酰琥珀酸鹽、α-酮戊二酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、草酰乙酸 鹽、酒石酸鹽、檸蘋酸、檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、酒石酸二甲酯 和酒石酸二乙酯組成的組。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物,其為具有通式I的檸檬酸鎵[Cat]xGa (Cit) y[An]z · nH20 I其中(Cit)是具有0-3個可選擇地質(zhì)子化羧基的檸檬酸鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物,其具有通式II:[NH4]xGa (Cit) y[N03]z · ηΗ20 II。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物,其具有式Ga(C6H507)2。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物,其為檸檬酸三丁酯鎵。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物,其中L通過一個或多個羧基的酯化作用而被衍生。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中L被衍生以增加所述化合物的疏水性。
9.一種藥物組合物,其包括權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦 形劑。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物,其中所述化合物為檸檬酸鎵。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物,其包括能夠復合鎵的口服給予的賦形劑且所述 賦形劑以結(jié)構(gòu)式III表示2-OH-Ar-CR1-NR2-R3-COOH III其中2-OH-Ar是任意取代的2-羥芳基;R1 為-OH 或=O ;R2為氫、羥基或任意取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基;及R3是任意取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C1-C24烷基、C2-C2tl烯基、C2-C2tl 炔基、 Ci-C10C^C10 力C2_C10 烯芳基、C2-Cltl芳烯基、C2-Cltl炔芳基或C2-Cltl芳炔基,所述R3任意地由O、N、S或其任一組合所中斷。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物,其中所述口服給予的賦形劑是SNAC或 SNAD。
13.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物,其被配制用以口服施用、肺部施用或靜脈施用。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物,其為包含多達約300mg鎵的片劑。
15.—種用一種或多種聚羧酸鹽離子取代鎵鹽的一種或多種陰離子抗衡離子的方法, 其包括在水溶液中使鎵鹽與聚羧酸鹽反應,以及回收聚羧酸鎵,在所述聚羧酸鎵中一種 或多種陰離子抗衡離子已被一種或多種聚羧酸鹽離子取代。
16.如權(quán)利要求15所述的方法,其中所述鎵鹽選自由碘化鎵、氯化鎵、硫酸鎵和硝酸 鎵組成的組。
17.如權(quán)利要求16所述的方法,其中所述聚羧酸鹽選自由檸檬酸銨、檸檬酸鉀和檸檬 酸鈉組成的組。
18.由權(quán)利要求15所述的方法制得的檸檬酸鎵。
19.一種具有通式IV的化合物用于治療以過度骨吸收為特征的疾病的用途, [CatLGaL^AnL · ηΗ20 IV其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,L為藥學上可接受的聚羧酸,[An]為藥學上可 接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0-2,且η為0-2或η為0_6。
20.如權(quán)利要求19所述的用途,其中所述化合物是口服劑型。
21.如權(quán)利要求20所述的用途,其中所述口服劑型是包含多達150mg鎵或多達300mg 鎵的片劑。
22.—種具有通式IV的化合物用于治療細菌感染的用途, [CatLGaL^AnL · ηΗ20 IV其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,L為藥學上可接受的聚羧酸,[An]為藥學上可 接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0-2,且η為0-2或η為0_6。
23.如權(quán)利要求22所述的用途,其中所述感染是由革蘭氏陰性細菌引起。
24.如權(quán)利要求23所述的用途,其中所述細菌是假單胞菌屬的成員。
25.如權(quán)利要求24所述的用途,其中所述感染是肺炎。
26.如權(quán)利要求22所述的用途,其中治療包括至少約50mg/天的所述化合物的劑量。
27.如權(quán)利要求22所述的用途,其中所述化合物是用以靜脈施用的劑型。
28.如權(quán)利要求27所述的用途,其中所述劑型提供約150-200mg/m2/天的化合物。
29.如權(quán)利要求22所述的用途,其中所述化合物是口服劑型或肺部劑型。
30.—種具有通式IV的化合物用于在全身施用所述化合物后使患者肺和痰中的鎵濃度 高于血漿中的鎵濃度的用途,[CatLGaL^AnL · ηΗ20 IV其中[Cat]為藥學上可接受的陽離子,L為藥學上可接受的聚羧酸,[An]為藥學上可 接受的陰離子,χ為0-2,y為1-6,ζ為0-2,且η為0-2或η為0_6。
31.如權(quán)利要求30所述的用途,其中所述化合物是用以口服、靜脈或皮下施用的劑型。
32.如權(quán)利要求19-31中任一項所述的用途,其中所述化合物是檸檬酸鎵或檸檬酸三 丁酯鎵。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的藥用鎵組合物和它們的制備方法,以及治療諸如癌癥、高血鈣癥、骨質(zhì)疏松癥、骨量減少、佩吉特病和感染的病癥與疾病的方法。
文檔編號A61P11/00GK102015610SQ200980114955
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者B·D·布朗, R·P·小沃倫 申請人:真塔公司
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