專利名稱：包含西坦和肉毒堿的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā) 明涉及藥物組合物，包括(a)西坦和肉毒堿的組合，和(b)藥學(xué)可接受載 體。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包括(a)吡拉西坦和肉毒堿的組合，和(b)藥學(xué)可 接受載體。本發(fā)明的組合物可另外包括輔酶Q10，并且任選包括與線粒體和/或代謝紊 亂有關(guān)的治療劑，例如降膽固醇藥，優(yōu)選他汀，抗癲癇藥，降血糖藥等。本發(fā)明還涉及 線粒體紊亂的治療和/或預(yù)防方法，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。本發(fā)明還涉及 所述組合在制備用于治療和/或預(yù)防線粒體紊亂，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥的 藥物中的用途。
背景技術(shù)：
最近幾年中，研究人員已指出了與線粒體功能改變有關(guān)的大量疾病，包括遺傳 疾病，與衰老有關(guān)的線粒體功能障礙，和與衰老過程相關(guān)的神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨 海默氏癥和帕金森氏癥。與線粒體功能障礙相關(guān)的醫(yī)學(xué)狀況的更多內(nèi)容可在Maraszak 和其同事的著作中找到(Maruszak，Α., Gauweda-Walerich, K., Soltyszewski, Land Zekanowski, C. “MitochondrialDNA in pathogenesis ofAlzheimer’ s and Parkinson’ s diseases，，.ActaNeurobiol Exp 2006, 66: 153-176)。與線粒體功能障礙相關(guān)的醫(yī)學(xué)狀況還包括線粒體肌病，即由線粒體損傷引起的 一組神經(jīng)肌肉疾病。盡管沒有針對線粒體肌病的特定療法，但推薦物理療法和維生素如 核黃素，輔酶Q (CoQlO)和肉毒堿療法(參見2008年1月18日可訪問的網(wǎng)站http://WWW. ninds.nih.gov/disorders/mitochondrial_myopathy/mitochondrial_myopathy.htm 上可得至Ij 的
"Mitochondrial Miopathies Information Page")以減輕這些疾病的癥狀。雖然仍然沒有針對線粒體紊亂的可用的有效療法，但正在開發(fā)的新方法包括 基因治療和代謝治療。在后者的情況下，在81個(gè)個(gè)體的臨床研究中使用肌酸表現(xiàn)出 積極的結(jié)果(參見 Zeviani，M.和 Di Donato，S. "Mitochondrial disorders”，Brain 2004127(10) 2153-2172 ； Doi 10.1093/brain/awh259)。Zeviani 和 Di Donato 還提及 雖然輔酶QlO (CoQlO)對線粒體疾病不具有有效作用；但其改善CoQlO缺乏的癥狀。換 言之，Zeviani和Donato證實(shí)了在該輔酶缺乏而對與線粒體疾病有關(guān)的醫(yī)學(xué)狀況產(chǎn)生消極 影響的情況中，給予輔酶QlO帶來的積極效果。需要注意的是基于他汀的低膽固醇血癥療法可能造成線粒體損傷，如已證實(shí) 有關(guān)藥物促進(jìn)線粒體滲透性的轉(zhuǎn)變(參見，Old，J.Α., Okanobo，H., Degasperi， GR., Matsumoto, Μ.Y., Alberici, L.C., Cosso, R.G, Oliveira, H.C.F.禾口 Vercesi, A.F. “Statins inducecalcium-dependent mitochondrial permeability transition” .Toxicology
219(2006)124-132)。線粒體滲透性轉(zhuǎn)變(MPT)是最里面的線粒體膜非選擇性的透化作用過程，并且 通常由鈣離子的過量累積和某些化合物和醫(yī)學(xué)狀況所促進(jìn)。MPT中最里面的線粒體膜的 透化作用導(dǎo)致線粒體基質(zhì)組分的損失，線粒體功能的破壞以及細(xì)胞器極大膨脹；伴隨最 外面線粒體膜的隨后破裂以及細(xì)胞色素C的釋放。
線粒體鈣的過量累積和MPT之間的關(guān)系為氧化應(yīng)激。該事實(shí)的證實(shí)以大量試驗(yàn) 為基礎(chǔ)，該試驗(yàn)利用其中MPT有關(guān)疾病誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可通過利用抗氧化劑而避免的完 整細(xì)胞(參見 A.J.Castilho R.F.禾口 Vercesi A.E.Mitochondrial permeability transition and oxida tivestress-Kowaltowski-FEBS Letters 495 (2001) 12—15)。鈣誘導(dǎo)的MPT由命名為誘導(dǎo)物的一些化合物增強(qiáng)，其包括無機(jī)磷酸鹽、吡啶核 苷酸氧化劑、他汀和甲狀腺激素。這些誘導(dǎo)物的大部分能夠提高由鈣誘導(dǎo)的線粒體氧化 應(yīng)激或與膜蛋白質(zhì)的巰基反應(yīng)。
西坦類的分子定義為具有吡咯烷核的益智藥類。術(shù)語“益智藥”指提高人類認(rèn) 知表現(xiàn)的化合物類別。所述分子激活與膽堿能受體共-定位的谷氨酸型受體，由此提高 其改善人認(rèn)知表現(xiàn)的活性。吡拉西坦(2-氧代-吡咯烷酮)為1960年代中期鑒定的第一種西坦類藥物(參 見專利GB1039113)。所述化合物通常用于由阿爾茨海默氏和其他神經(jīng)退行性疾病所引起 的和/或與衰老以及認(rèn)知能力和記憶力下降有關(guān)的癡呆中。吡拉西坦一種最重要的特性為其改善腦能量的能力，特別是在ATP(三磷酸腺 苷)缺乏的疾病中。由 Bogolepov 完成的大鼠試驗(yàn)結(jié)果(Bogolepov NN，Gusev El，Burd GS, BuklinaSB.[Ultrastructural aspects of acute cerebral ischemia during nootropil administration (experimental study) JZhNevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova.1983 ； 83(7) 984-90)提示吡拉西坦正?；疉TP的代謝、刺激磷脂合成的能力與核糖體功能以及提高葡 萄糖的利用之間存在聯(lián)系。與Bogolepov的發(fā)現(xiàn)一致的是，動物中完成的其他研究表明吡拉西坦促進(jìn)動物從 低氧性狀態(tài)恢復(fù)。1989年公開的受控臨床研究表明，在長期受損的人腦功能中，如阿爾 茨海默型老年癡呆情況中，吡拉西坦具有提高腦血流量、腦氧利用代謝率和腦葡萄糖代 謝率的“顯著積極效果”(參見 South MA James, “Piracetam-the original nootropic”， 其可在 2008 年 1 月 18 日可訪問的網(wǎng)站 http://www.smart-drags.com/ias-piracetam.htm 獲 得)。Novikov 的發(fā)現(xiàn)同樣重要(Novikov VE, Kovaleva LA.[The effect of nootropic agents onbrain mitochondrial function in dynamics of craniocerebral trauma from the acts aspect] EkspKlin Farmakol.l998Mar_Apr ; 61(2) 65-8)禾Π GabryeKGabryel B, Adamek M， PudelkoA, Malecki A, Trzeciak HI.Piracetam and vinpocetine exert cytoprotective activity and preventapoptosis of astrocytes in vitro in hypoxia and reoxygenation.NeuroToxicol (2002) 1 19-31)。Novikov和其同事表明在腦外傷性水腫發(fā)展期間吡拉西坦避免線粒體改變并且改 善線粒體的能力。最近，在關(guān)于吡拉西坦和長春西汀對星形細(xì)胞缺氧損傷可能的保護(hù)作 用的體外研究中，Gabryel和其同事證實(shí)這些藥物顯著降低缺氧情況下凋亡細(xì)胞的數(shù)目。 這些藥物的凋亡效果得到下列觀察的支持(i)線粒體功能的刺激，Gi)胞內(nèi)ATP的提高 和(iii)級聯(lián)_3活性的抑制。由于具有這些有益特性，已建議吡拉西坦用于神經(jīng)紊亂的不同療法中。例如， 文獻(xiàn)US5668117提及吡拉西坦可與羰基捕獲劑組合用于神經(jīng)疾病和病原學(xué)上與這種疾 病相關(guān)的臨床征候的治療，其中吡拉西坦可能對與衰老過程有關(guān)的神經(jīng)元退化的具有作用。另外，文獻(xiàn)US7226916描述吡拉西坦包括在用于腦功能退化治療的藥物制劑中，以 及這些制劑可包括輔酶Q10。Keil 和其同事(參見 Keil U., Scherping 1.，Hauptmann S., Schuessel K., EckertA., Muller W.E. "Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress” .BritishJournal of Draglogy (2006) 147，199_208.Doi : 10.1038/sj.bjp.0706459 ； 2005年11月14日在線公開)在吡拉西坦與益智作用以及減輕由衰老所引起的神經(jīng)病理 癥狀有關(guān)的益處方面完成了重要的工作。該出版物中提及該藥物具有改善與氧化應(yīng)激和 /或衰老有關(guān)的線粒體功能障礙的能力。肉毒堿，亦稱維生素BT，其為體內(nèi)產(chǎn)生的，主要存在于脊椎動物肌肉中的季 銨化合物。肉毒堿參與脂肪酸轉(zhuǎn)移通過線粒體膜的過程。肉毒堿缺乏癥為阻止身體利 用脂肪以產(chǎn)生能量的醫(yī)學(xué)疾病。肉毒堿可以D-肉毒堿、 L-肉毒堿、D，L-肉毒堿、 乙?；?L-肉毒堿、烷?；?L-肉毒堿、丙?；?L-肉毒堿、丁?；?L-肉毒堿、戊酰 基-L-肉毒堿和異戊?；?L-肉毒堿的形式利用(參見“Primary carnitine deficiency”， 其可從網(wǎng)立占 http://ghr.nlm.nih.gov/condition = primarvcamitinedeficienc ；禾口 “Carnitine Information Page"，其可從 2008 年 1 月 18 H 可訪問的網(wǎng)站 http://www.anvvitamins.com/ carnitine-info.htm獲得；以及WO 9901126)。還已知乙酰基-L-肉毒堿對神經(jīng)變性疾病 如阿爾茨海默氏和帕金森氏癥具有作用(參見“AcetyHL-camitine”，其可從2008年1月 18 日可訪問的 http //www.pdrhealth.com/drags/altmed/altmed-mono.aspx ？ contentFileName = ame0463.xml&contentName = Acety卜L-camitine&contentld = 618 獲 得)。Pastorino 和其同事(參見 Pastorino JG，Snyder JW，Serroni A，Hoek JB，F(xiàn)arberJL.Cyclosporin and carnitine prevent anoxic death of cultured hepatocytes by inhibitingmitochondrial permeability transition.J Biol Chem.l993Jul 5 ； 268(19) 13791—8) 研究了 L-肉毒堿對線粒體損傷的作用。在他們的研究中其表明，在所培養(yǎng)肝細(xì)胞的分離 線粒體中用L-肉毒堿治療引起的線粒體電子運(yùn)輸抑制和滲透性轉(zhuǎn)變的防止之間存在嚴(yán)格 的相關(guān)性。L-肉毒堿保護(hù)培養(yǎng)物中肝細(xì)胞的能力為其防止線粒體滲透性轉(zhuǎn)變的能力的結(jié) 果。因此，缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和電子運(yùn)輸抑制與線粒體改變有關(guān)，該改變與膜電勢維 持以及ATP的細(xì)胞貯存的獨(dú)立機(jī)制相關(guān)。輔酶Q，也命名為輔酶Q10(2，3，二甲氧基5-甲基-6-十異戊二烯-1， 4-苯醌)、CoQlO,泛醌、泛癸利酮和維生素Q10，為源自大部分人組織中存在的苯 醌的化合物，在ATP產(chǎn)生中具有重要作用。已經(jīng)熟知CoQlO經(jīng)科學(xué)證實(shí)對一些醫(yī)學(xué) 疾病尤其如高血壓、阿爾茨海默氏癥、心絞痛、心肌病、肌營養(yǎng)不良、帕金森氏癥具 有作用(參見2008 年 1 月 18 日可訪問的 http://faculty.washington.edu/ely/coenzqlO. html 上的"Introduction have Coenzyme Q10", 禾口 http://www.mayoclinic.com/health/ coenzyme-qlO/NS_patient-coenzymeqlO 網(wǎng)站上可獲得的 “Coenzyme Q10”)。由于其對代謝的有益作用，肉毒堿和輔酶QlO已經(jīng)用于涉及神經(jīng)變性和心臟病 進(jìn)程的醫(yī)學(xué)疾病的治療，尤其是在個(gè)體需要利用他汀類藥物治療時(shí)。處方他汀的目標(biāo)通常為通過降低膽固醇血液水平來有效防止和降低冠狀動脈疾 病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。不論顯示他汀有效性和相對安全性的臨床試驗(yàn)數(shù)量，已報(bào)道其的一些副作用提及最多的涉及肝臟功能、骨骼肌和外周神經(jīng)。肌病為最大頻率的副作用。事實(shí) 上，中止用他汀治療低膽固醇血癥的原則性理由通常為出現(xiàn)肌肉疼痛。眾所周知他汀產(chǎn)生副作用，特別是在長期治療療程中。Chapman和 Carrie (Chapman, J.禾口 Carrie， Α.; "Mechanisms of Statin-Induced Myopathy-Α Role for theUbiquitin-Proteasome Pathway ？ ” ； Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005 ； 25 ； 2441-2444)詳細(xì)報(bào)道了他汀引起的副作用，尤其 與膽固醇治療相關(guān)的和對人骨骼肌和線 粒體功能造成的泛醌(CoQlO)代謝紊亂的那些副作用。鑒于這些副作用，推薦他汀與對代謝和/或線粒體功能有作用的藥物(主要為 CoQlO和肉毒堿)的組合。以下可以用作所述聯(lián)合的實(shí)例-輔酶QlO 和他汀-如 W00243721 ； US2002058026 ； W00185155 ； US5316765 ； EP383432 中所述；禾口-肉毒堿和他汀-如W02000074675 ； W09901126 中所述。另一種由治療劑引起的與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的副作用的典型實(shí)例為抗 癲癇藥物類(抗驚厥藥)。鑒于一些(骨骼代謝的)生化異常，包括低鈣血癥、低磷血 癥、低維生素D水平以及PTH(甲狀腺激素)提高，已知這些治療劑負(fù)面影響骨骼代謝 (參見，Valsamis, H.A., Arora, S.K., Labban, B.禾口 McFarlane， S.I. "Antiepileptic Drags and Metabolism” .Nutrition&Metabolism 2006, 3: 36)。如發(fā)明背景中論述的，至今仍沒有將西坦類化合物(例如吡拉西坦)與肉毒堿的 有益作用聯(lián)合的藥物組合。另外，沒有藥物將所述聯(lián)合與CoQIO，或與和線粒體和/或 代謝紊亂有關(guān)的治療劑組合，以降低基于用于所述紊亂治療的藥劑的治療副作用，所述 藥劑為例如降膽固醇藥、降血糖藥、抗癲癇藥等等。發(fā)明_既述本發(fā)明旨在提供藥物組合物和醫(yī)學(xué)狀況的治療和防止方法，所述狀況包括退行 性進(jìn)程、疾病、治療副作用、誘導(dǎo)線粒體功能障礙或紊亂的藥物毒性。本發(fā)明提供基于 至少一種西坦類化合物與肉毒堿的組合的協(xié)同效應(yīng)的藥物組合物。另外，本發(fā)明提供至 少一種西坦類化合物和肉毒堿與輔酶Q10，并且任選與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療 劑的組合，以將所述藥劑的副作用降到最低程度。根據(jù)本發(fā)明，至少一種西坦類化合物 +肉毒堿以及CoQlO和與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑的組合可以在同一藥物形式 中，或在單獨(dú)的藥物形式中。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供藥物組合物，包括(a)治療有效量的至少一 種西坦類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿或其藥學(xué)可 接受的鹽或其異構(gòu)體，和(C)藥學(xué)可接受的載體。優(yōu)選，本發(fā)明中所用的肉毒堿選自 L-肉毒堿、D-肉毒堿、D，L-肉毒堿、乙酰基-L-肉毒堿、烷酰基-L-肉毒堿、丙酰 基-L-肉毒堿、丁酰基-L-肉毒堿、戊?；?L-肉毒堿和異戊?；?L-肉毒堿。根據(jù)本 發(fā)明，更優(yōu)選肉毒堿為L-肉毒堿。本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案中，提供藥物組合物，包括(a)治療有效量的至少一 種西坦類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿或其藥學(xué)可 接受的鹽或其異構(gòu)體，和(C)治療有效量的輔酶Q10;和(d)藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案中，提供藥物組合物，包括(a)治療有效量的至少一種西坦類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿或其藥學(xué)可 接受的鹽或其異構(gòu)體，和(C)治療有效量的至少一種與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療 齊IJ;和(d)藥學(xué)可接受的載體。該實(shí)施方案中，除了吡拉西坦與肉毒堿的組合外，組合 物還可以包含治療有效量的輔酶Q10。優(yōu)選，與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑選 自他汀類降膽固醇藥，降血糖藥和抗癲癇藥。本發(fā)明的藥物組合物還可以用于預(yù)防或治療藥物引起的毒性和/或副作用，或 與氧化應(yīng)激有關(guān)的狀況，如缺氧癥、低血糖癥和衰老。第四個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案提供用于線粒體紊亂的治療方法，包括給予之前實(shí)施 方案中限定的藥物組合物。給予至少一種西坦類化合物+肉毒堿，CoQlO和與線粒體和 /或代謝紊亂有關(guān)的治療劑的組合可以是給予同一藥物形式中存在的三種或四種所述藥 物的任何組合；或可以是聯(lián)合給予單獨(dú)藥物形式中存在的至少一種西坦類化合物+肉毒 堿，CoQ 10和與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑的組合。優(yōu)選，所述線粒體紊亂療 法指由衰老過程引起的神經(jīng)病變的治療，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥，或指病原 學(xué)上與線粒體和/或代謝功能障礙相關(guān)的肌病的治療。優(yōu)選，所述代謝功能障礙和紊亂 的療法指選自高膽固醇血癥、高血糖癥和癲癇癥的醫(yī)學(xué)疾病的治療。此外，本發(fā)明提供由藥物引起的線粒體紊亂相關(guān)副作用的治療和/或預(yù)防方 法，包括將西坦和肉毒堿的組合給予哺乳動物。附圖簡述

圖1.通過鈣和辛伐他汀劑量反應(yīng)曲線證實(shí)的不同劑量的辛伐他汀對線粒體膨脹 的作用。圖2丄-肉毒堿和吡拉西坦的組合對由辛伐他汀引起的線粒體膨脹的作用。圖3丄-肉毒堿和吡拉西坦的組合對由普伐他汀引起的線粒體膨脹的作用。圖4丄-肉毒堿和吡拉西坦的組合對由洛伐他汀引起的線粒體膨脹的作用。圖5.輔酶Q對由辛伐他汀引起的線粒體膨脹的作用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及涉及線粒體紊亂的醫(yī)學(xué)疾病，包括線粒體肌病、細(xì)胞病變、肉毒堿 紊亂(缺乏肉毒堿運(yùn)輸至細(xì)胞)、頭痛和腦病以及神經(jīng)變性紊亂，如阿爾茨海默氏癥和帕 金森氏癥。有關(guān)線粒體功能障礙或紊亂的更多詳細(xì)信息可在http://www.neuro.wustl.Edu/ neuromuscular/mitosyn.html 找至Ij?！┱f明書和權(quán)利要求中采用的術(shù)語的定義提供如下-與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑意思指用于療法中的藥物,所述藥物將 涉及線粒體或代謝功能障礙的醫(yī)學(xué)狀況，例如肌病、神經(jīng)病、高膽固醇血癥、高血糖癥 和癲癇癥降到最低程度或反轉(zhuǎn)。治療劑的實(shí)例為降膽固醇藥，例如他?。贿拎ず塑账?氧化劑，例如乙酰乙酸酯；甲狀腺激素；以及抗癲癇藥。-治療有效量意思指渉及線粒體和/或代謝功能障礙的醫(yī)學(xué)疾病最低化或反轉(zhuǎn)所
必需的日劑量。_藥學(xué)可接警的鹽意思指本發(fā)明組合物的主要活件成分的鹽形式,包括但不局限 于ω通過所述活性成分與無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，或與有機(jī)羧酸類，如 葡糖酸 鹽，或與有機(jī)磺酸類，如甲磺酸和苯磺酸形成的無毒酸-加成鹽，Gi)金屬鹽，優(yōu)選無毒堿金屬鹽，包括通過所述活性成分與這些金屬的堿并且pH調(diào)節(jié)至合適的值而形成 的鈉或鉀鹽。-藥學(xué)可接警載體意思指用作本發(fā)明組合物的仵何一種活件成分的載體或稀釋劑 的任何惰性物質(zhì)或材料。-MM意思指具 有吡咯烷核的益智藥物。所述化合物包括但不限于，吡拉西坦、 Luracetam,法索西坦、奈拉西坦、羅拉西坦、萘非西坦、左乙拉西坦、乙拉西坦、普拉 西坦、奧拉西坦、阿尼西坦、苯基吡拉西坦、考拉西坦、布瓦西坦、舍曲西坦、咯利普 蘭，其藥學(xué)可接受的鹽和其異構(gòu)體。-HMG輔酶A的抑制劑意思指促講3-羥基_3_甲基-戊二?；?輔酶A還原酶 的阻斷，因此抑制膽固醇的適用于人和獸醫(yī)用途的任何物質(zhì)。所述物質(zhì)包括但不限于他 汀，其包括但不限于辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他 汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀，其藥學(xué)可接受的鹽；和其異構(gòu)體。本發(fā)明的藥物組合物以至少一種西坦類藥物和肉毒堿之間意想不到的協(xié)同作用 為基礎(chǔ)，該協(xié)同作用能夠在CoQlO缺乏癥和代謝功能障礙治療時(shí)同時(shí)治療線粒體紊亂， 例如用于高膽固醇血癥、糖尿病代謝綜合癥和與衰老過程有關(guān)的神經(jīng)變性功能障礙。為了確定至少一種西坦類活性成分與肉毒堿組合的協(xié)同作用，利用小劑量吡拉 西坦、L-肉毒堿和吡拉西坦+L-肉毒堿在體外進(jìn)行了試驗(yàn)。令人驚訝的是這些兩種藥物 的組合，以同樣的劑量且分別給予時(shí)，呈現(xiàn)出對線粒體的顯著保護(hù)作用，避免由辛伐他 汀引起其損傷。如之前提及的，他汀對線粒體具有副作用，有害作用，其為MPT以及中 長期高膽固醇血癥治療中出現(xiàn)肌病的一個(gè)因素。至少一種西坦類活性成分，例如吡拉西坦，在本發(fā)明組合物中的濃度可對應(yīng)于 IOOmg至12g的日劑量，并且可以是合適的藥物形式的單次劑量或多次劑量。本發(fā)明組合物的肉毒堿可以是任何形式，包括但不限于L-肉毒堿、D-肉毒 堿、D，L-肉毒堿、乙酰基-L-肉毒堿、烷?；?L-肉毒堿、丙?；?L-肉毒堿、丁酰 基-L-肉毒堿、戊?；?L-肉毒堿和異戊?；?L-肉毒堿。肉毒堿的濃度可對應(yīng)于IOOmg 至6g的日劑量，并且可以是單次劑量或分開的多次劑量。本發(fā)明組合物中輔酶QlO的濃度可對應(yīng)于5mg至200mg的日劑量，為單次劑量
或多次劑量。另外根據(jù)本發(fā)明，肉毒堿西坦(例如吡拉西坦)組合的組分比例可以在1 1 至1 10范圍內(nèi)。肉毒堿西坦(例如吡拉西坦)的優(yōu)選比例為1 1，或存在CoQlO 時(shí)為 1 1 3 或 1 1 2。本發(fā)明組合物的代謝治療藥劑可以是用于代謝功能障礙如高膽固醇血癥治療的 任何藥物。優(yōu)選，所述代謝治療藥劑選自他汀類，包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托 伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他 汀，其藥學(xué)可接受的鹽和其異構(gòu)體。代謝治療藥劑的濃度可以對應(yīng)于降血脂藥通常所用
的日劑量。本發(fā)明的藥物組合物包括活性成分(例如至少一種西坦類活性成分，例如吡拉 西坦與肉毒堿的組合，另外可以包括輔酶Q10;例如至少一種西坦類活性成分，例如吡 拉西坦+肉毒堿的組合，另外可以包括與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑，有或者沒有CoQlO)以及除了藥學(xué)可接受外還應(yīng)該與其他制劑組分相適合的載體，并且所述組合物 可以是任何藥物形式。所述藥物形式的實(shí)例為ω片劑，任選包衣的、可咀嚼的、泡騰的、多層包衣的 或可溶的；Gi)丸劑；(iii)粉劑，任選可分散的或泡騰的；Gv)任何種類的膠囊，如硬 凝膠膠囊、軟凝膠膠囊以及淀粉膠囊；(V)錠劑；(Vi)粒劑，任選微粒或微囊形式的或 載體化制劑，如脂質(zhì)體；(vii)栓劑，(viii)溶液，任選口服的、鼻的、眼用的；(ix)可 注射的(包括皮下的、皮內(nèi)的、肌內(nèi)的和靜脈內(nèi)的)；(X)懸浮液；(Xi)糖漿；(Xii)浸劑 及其他。所述溶液、懸浮液或口服糖漿例如可以是小瓶、細(xì)頸瓶、安瓿等等的藥物呈遞 形式。本發(fā)明還包括快速作用、延長作用以及延緩作用的組合物。本發(fā)明優(yōu)選的藥物形 式為口服溶液或懸浮液，優(yōu)選為玻璃或塑料小瓶的藥物呈遞形式。在口服溶液或懸浮液的藥物形式情況下，所述藥學(xué)可接受載體可包括溶劑和 共-溶劑、緩沖液、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑、還原劑、稠化劑、螯合劑、表 面活性劑、pH調(diào)節(jié)組分(例如鹽酸、氫氧化鈉)、懸浮劑、抗氧化劑。溶劑或懸浮劑可 以是純水和/或其他親水性溶劑(例如乙醇、DMSO、丙二醇、PEG)或疏水性溶劑 (例如油類)。共-溶劑可以是乙醇、丙二醇、甘油。防腐劑可以是苯酚、 對羥苯 甲酸和苯甲酸。還原劑可以是維生素E、抗壞血酸等等。必要的是任何載體或添加劑 在如主管部門建立的人和獸醫(yī)用途的質(zhì)量要求內(nèi)。在片劑的藥物形式情況下，其可包括選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、著色劑 和調(diào)味劑的一種或多種載體。所述稀釋劑可以是一種或多種碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸 鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖載體、果糖、 高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、預(yù)凝淀粉、蔗糖、壓榨糖和糖粉 (confectioner' s sugar),并且其尤其可以是乳糖。所述粘合劑可以是一種或多種甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、乙基 纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、預(yù)凝淀粉、瓊脂、黃蓍樹膠、藻酸和丙二醇衍生物以及 藻酸鹽，并且其尤其可以是聚乙烯吡咯烷酮。崩解劑可以是一種或多種低-取代的羥丙 基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 淀粉、氨基乙醇酸鈉鹽、晶狀纖維素、羥丙基淀粉和部分預(yù)凝淀粉。本發(fā)明的藥物組合物可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。本發(fā)明還涉及線粒體紊亂的治療方法，包括將治療有效量的本發(fā)明組合物給予 需要治療的個(gè)體。術(shù)語線粒體紊亂意思指對全身治療敏感的所有線粒體功能障礙，包括但不限于 線粒體肌病、細(xì)胞病變、肉毒堿紊亂(肉毒堿運(yùn)輸至細(xì)胞缺乏癥、輔酶QlO缺乏癥、頭痛 和腦病以及神經(jīng)變性紊亂，如阿爾海默茨氏癥和帕金森氏癥)。另外，本發(fā)明的方法包括治療涉及使用具有副作用的藥物的代謝功能障礙，其 影響線粒體并且其產(chǎn)生或擴(kuò)大細(xì)胞病變，如肌病和神經(jīng)變性紊亂。本發(fā)明方法的重要實(shí) 例為利用本發(fā)明組合物治療高膽固醇血癥，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治 療劑為他汀類，包括但不限于，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他 汀、達(dá)伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀，其藥學(xué)可接受的鹽和其 異構(gòu)體。
本發(fā)明的方法包括以對應(yīng)于減弱或消除線粒體和/或代謝功能障礙所需的日劑 量，單次劑量或多次劑量給予本發(fā)明的組合物。對于至少一種西坦類活性成分，例如吡 拉西坦，該劑量可以在IOOmg至12g范圍內(nèi)；對于肉毒堿在IOOmg至6g范圍內(nèi)；并且 對于輔酶QlO在5mg至200mg范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明提供組合物，其包括(a)至少一種西坦類活性成分，例如吡拉 西坦或其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體，與肉毒堿或其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體的組合；和 (b)干擾細(xì)胞代 謝的物質(zhì)。這種物質(zhì)的實(shí)例為甲基基團(tuán)供體，如乙?；琢虬彼帷⑻鸩?堿和葉酸，其劑量為藥物制劑中常用劑量，例如400mg (乙酰基甲硫氨酸)、500mg (甜菜 堿)和800mg (葉酸)。下列實(shí)施例為本發(fā)明另外的實(shí)施方案。然而，應(yīng)理解的是所述實(shí)施例和實(shí)施方 案僅用于說明目的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知可根據(jù)所提供的實(shí)施方案進(jìn)行不同的改變 或變化，并且其也應(yīng)該包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)施例在以下呈現(xiàn)的實(shí)施例中，用從大鼠肝臟分離的線粒體完成實(shí)施例，目的是證實(shí) 化合物L(fēng)-肉毒堿、吡拉西坦和其組合對由他汀和其他物質(zhì)引起的線粒體腫脹的保護(hù)活性。根據(jù)SCHNEIDER和HOGEBOOM (1951)，絕食12h后，利用差速離心技術(shù)從 成年大鼠肝臟(MFR)分離線粒體。從通過腦沖擊死亡后的動物移出肝臟，在包含IOmM pH 7.2HEPES和0.5mM EGTA緩沖液的250mM蔗糖溶液中洗滌，并且用剪刀剪碎，且在 Potter-Elvehjemhomogeneizer中均質(zhì)化。所述材料在2500xg離心10分鐘。得到的上清 以8000xg離心10分鐘。棄去上清并且沉淀物重懸于250mM蔗糖，5mM HEPES, pH 7.2，0.3mMEGTA中，且如前述步驟離心。線粒體組分重懸于無EGTA的同樣溶液中， 濃度為每毫升線粒體懸浮液約80mg蛋白質(zhì)。用分離的線粒體的實(shí)驗(yàn)在含有125mM蔗糖，65mM氯化鉀，lOmMHEPES，pH
7.2和2mM磷酸鹽的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)液中30°C時(shí)完成。所用的底物為5mM蘋果酸鹽、丙酮酸 鹽、谷氨酸鹽和α-酮戊二酸鹽。所用的其他試劑如圖所示?；贖itachi分光光度計(jì)型號U-3000中0和800秒之間的時(shí)間內(nèi)于520nm測量
的線粒體懸浮液渾濁度的降低，計(jì)算線粒體腫脹。該線粒體改變的評估方法基于線粒體懸浮液渾濁且散射入射光的事實(shí)。散射光 為線粒體基質(zhì)折射指數(shù)之間差異的函數(shù)，因此任何降低該差異的方法將減少散射光并且 提高透光度(參見 Nicholls, D.G,禾口 Akerman, K.E.O., Mitochondnal calcium transport. Biochim.Biophys.Acta683, 57-88(1982))。這樣，與可滲透溶質(zhì)進(jìn)入有關(guān)的線粒體基質(zhì) 體積增加導(dǎo)致散射光的必然減少。在連接到電位記錄器的分光光度計(jì)中在540nm處進(jìn) 行吸光度降低的分光光度測量(Ca2+_dependent NAD (P) +-induced alterations in membrane permeability of themitochondria.Integration of Mitochondrial Function, Ed.J.Lemasters， Plenum, New York, pp.535_542)。所述線粒體(0.5mg蛋白質(zhì)/ml)在反應(yīng)液中溫育，在 30°C溫度下完成實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例1-響應(yīng)鈣和辛伐他汀的MPT的體外檢測
不同于以上的第二種方案用于該實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)中。利用絕食12小時(shí)的成年動 物，通過常規(guī)差速離心從大鼠或小鼠的肝臟分離線粒體(參見Kaplan RS，PedersenPL的 方法說明，Characterization of phosphate efflux pathways in rat liver mitochondrial.Biochem J 1983 ； 212 279-88)。肝臟在 250mM 蔗糖，ImM EGTA 和 IOmM Hepes (pH 7.2)緩沖
液中均質(zhì)化。線粒體懸浮液洗滌兩次，最后的沉淀物重懸于250mM蔗糖溶液中直至終濃 度為80-100mg/ml蛋白質(zhì)。圖1說明了對鈣和辛伐他汀的劑量反應(yīng)曲線。結(jié)果表明辛伐他汀誘發(fā)MPT。具 體地說，40 μ M辛伐他汀加30 μ M Ca2+引起最大程度的線粒體膨脹增加。圖中，Ca指 鈣，simvastatina指辛伐他汀，tempo指時(shí)間并且segundos指秒。實(shí)施例2-L-肉毒堿和吡拉西坦的組合對由他汀引起的線粒體膨脹的作用在測定對由他汀(辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀)引起的線粒體膨脹顯示一定 保護(hù)作用的L-肉毒堿最小劑量和吡拉西坦最小劑量后，以同樣的濃度評估該組合(L-肉 毒堿+吡拉西坦)的效率。因此，測定出對于辛伐他汀和普伐他汀，0.5 μ g/ml L-肉毒堿 + 1.25 μ g/ml吡拉西坦將是有用的(分別為圖2和3)；而對于洛伐他汀，0.5 μ g/ml L-肉 毒堿+1.25 μ g/ml吡拉西坦是有用的(圖4)。圖2中，MFR(0.5mg/ml)在含有辛伐他汀(線b)，辛伐他汀+0.5 μ g/ml L-肉 毒堿(線c)，辛伐他汀+1.25 μ g/ml吡拉西坦(線d)和辛伐他汀+0.5 μ g/ml L-肉毒堿 +1.25 μ g/ml吡拉西坦(線e)的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)液中溫育，并且與無辛伐他汀添加的線粒體相比 較(對照，線a)。L-肉毒堿、吡拉西坦和L-肉毒堿+吡拉西坦添加至受控的線粒體分 別在線f、g和h中說明。圖中，tempo指時(shí)間，segundos指秒。圖3顯示MFR(0.5mg/ml)的分光光度分布型，其在含有普伐他汀(線b)，普伐 他汀+0.5 μ g/ml L-肉毒堿(線c)，普伐他汀+1.25 μ g/ml吡拉西坦(線d)和普伐他汀 +0.5 μ g/ml L-肉毒堿+1.25 μ g/ml吡拉西坦(線e)的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)液中溫育，并且與無普伐 他汀添加的線粒體相比較(對照，線a)。L-肉毒堿、吡拉西坦和L-肉毒堿+吡拉西坦 添加至受控的線粒體分別在線f、g和h中說明。圖中，tempo指時(shí)間，segundos指秒。圖4呈現(xiàn)L-肉毒堿和吡拉西坦的組合對由洛伐他汀引起的線粒體膨脹的結(jié)果。 MFR(0.5mg/ml)在含有洛伐他汀(線b)，洛伐他汀+0.5 μ g/ml L-肉毒堿(線c)，洛伐 他汀+1.25 μ g/ml吡拉西坦(線d)和洛伐他汀+0.5 μ g/ml L-肉毒堿+1.25 μ g/ml吡拉西 坦(線e)的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)液中溫育，并且與無洛伐他汀添加的線粒體相比較(對照，線a)。 L-肉毒堿、吡拉西坦和L-肉毒堿+吡拉西坦添加至受控的線粒體分別在線f、g和h中 說明。圖中，tempo指時(shí)間，segundos指秒。因此，有可能利用本發(fā)明組合物中低濃度的吡拉西坦和L-肉毒堿，并且用其避 免高濃度的這兩種藥物的副作用，以及治療或預(yù)防由他汀或與線粒體和/或代謝紊亂有 關(guān)的治療劑引起的副作用，或與氧化應(yīng)激有關(guān)的病情，如缺氧癥、低血糖癥、衰老及其 他。實(shí)施例3-輔酶QlO單獨(dú)，或與L-肉毒堿和吡拉西坦(Piracar)組合對由辛伐他 汀引起的線粒體膨脹的作用圖5顯示MFR(0.5mg/ml)的分光 光度分布型，其在含有辛伐他汀(線b)，辛伐 他汀 +Piracar 0.25/0.65 μ g/ml (線 c)，辛伐他汀 +CoQ5 μ g/ml (線 d)和辛伐他汀 +CoQ5 μ g/ml+Piracar0.25/0.65 μ g/ml (線e)的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)液中溫育，并且與無辛伐他汀添加的 線粒體相比較(對照，線a)。這些結(jié)果再次證實(shí)L-肉毒堿和吡拉西坦(PIRACAR)的組 合的協(xié)同效應(yīng)，以及輔酶QlO的添加在避免線粒體膨脹中的保護(hù)作用。圖中，tempo指 時(shí)間，segundos指秒。實(shí)施例4-本發(fā)明組合物的片劑形式本發(fā)明的組合物可以是片劑或包衣片劑形式。在片劑形式中，最先制備具有活性成分和載體以及必要添加劑的混合物，不僅 用于獲得適于壓縮的制劑，而且用于獲得具有足夠儲存期限的藥物。組分及其組合，以 及生產(chǎn)技術(shù)，是藥物技術(shù)和藥物產(chǎn)生領(lǐng)域已知的。例如在下面表(a)中，為本發(fā)明吡拉西坦+肉毒堿組合的制劑。(a)片劑或片劑芯的制劑
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包括(a)治療有效量的西坦或其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿或其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；和(c)藥學(xué)可接受載體。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的輔酶Q10。
3.權(quán)利要求1至2任何一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的至少一種與線粒 體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑。
4.權(quán)利要求1至2任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中西坦與肉毒堿的比例為1 1至 1 10。
5.權(quán)利要求1至2任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述西坦選自吡拉西坦、苯基吡拉西 坦、法索西坦、奈拉西坦、羅拉西坦、萘非西坦、左乙拉西坦、乙拉西坦、普拉西坦、 奧拉西坦、Iuracetam、阿尼西坦、考拉西坦、布瓦西坦、舍曲西坦、咯利普蘭、其藥學(xué) 可接受鹽或其異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述西坦為吡拉西坦、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1至2任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述肉毒堿選自L-肉毒堿、D-肉毒 堿、D，L-肉毒堿、乙?；?L-肉毒堿、烷酰基-L-肉毒堿、丙?；?L-肉毒堿、丁酰 基-L-肉毒堿、戊?；?L-肉毒堿和異戊?；?L-肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述肉毒堿為L-肉毒堿。
9.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑選自降 膽固醇藥、吡啶核苷酸氧化劑、甲狀腺激素、抗癲癇藥和降血糖藥。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑為降 膽固醇藥
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述降膽固醇藥為他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異 構(gòu)體。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述他汀選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他 汀、普伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀、 其藥學(xué)可接受鹽和其異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述他汀為辛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述他汀為洛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
15.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述他汀為普伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
16.藥物組合物，包括(a)治療有效量的吡拉西坦、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；和(c)藥學(xué)可接受載體。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的輔酶Q10。
18.權(quán)利要求16至17任何一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的一種或多種 與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑。
19.權(quán)利要求16至17任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中肉毒堿與吡拉西坦的比例為1 1 至 1 10。
20.權(quán)利要求16至17任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述肉毒堿選自L-肉毒堿、D-肉 毒堿、D，L-肉毒堿、乙?；?L-肉毒堿、烷?；?L-肉毒堿、丙?；?L-肉毒堿、丁 ?；?L-肉毒堿、戊?；?L-肉毒堿和異戊?；?L-肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽和其異構(gòu) 體。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述肉毒堿為L-肉毒堿。
22.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑選自 降膽固醇藥、吡啶核苷酸氧化劑、甲狀腺激素、抗癲癇藥和降血糖藥。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑為降 膽固醇藥
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述降膽固醇藥為他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異 構(gòu)體。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述他汀選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他 汀、普伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀、 其藥學(xué)可接受鹽和其異構(gòu)體。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述他汀為辛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
27.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述他汀為洛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
28.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述他汀為普伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
29.藥物組合物，包括(a)治療有效量的吡拉西坦、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(c)治療有效量的輔酶QlO；和(d)藥學(xué)可接受載體。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的一種或多種與線粒體和/或 代謝紊亂有關(guān)的治療劑。
31.權(quán)利要求29至30任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中肉毒堿與吡拉西坦的比例為1 1 至 1 10。
32.權(quán)利要求29至30任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述肉毒堿選自L-肉毒堿、D-肉 毒堿、D，L-肉毒堿、乙?；?L-肉毒堿、烷?；?L-肉毒堿、丙?；?L-肉毒堿、丁 ?；?L-肉毒堿、戊酰基-L-肉毒堿或異戊?；?L-肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu) 體。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述肉毒堿為L-肉毒堿。
34.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑選自降膽固醇藥、吡啶核苷酸氧化劑、甲狀腺激素、抗癲癇藥和降血糖藥。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑為降 膽固醇藥
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述降膽固醇藥為他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異 構(gòu)體。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述他汀選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他 汀、普伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀、 其藥學(xué)可接受鹽和其異構(gòu)體。
38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述他汀為辛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
39.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述他汀為洛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
40.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述他汀為普伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
41.藥物組合物，包括(a)治療有效量的吡拉西坦、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(c)治療有效量的一種或多種與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑；和(d)藥學(xué)可接受載體。
42.權(quán)利要求41的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的輔酶Q10。
43.權(quán)利要求41至42任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中肉毒堿與吡拉西坦的比例為1 1 至 1 10。
44.權(quán)利要求41至42任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述肉毒堿選自L-肉毒堿、D-肉 毒堿、D，L-肉毒堿、乙?；鵏-肉毒堿、烷酰基-L-肉毒堿、丙酰基-L-肉毒堿、丁酰 基L-肉毒堿、戊酰基-L-肉毒堿或異戊?；?L-肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
45.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述肉毒堿為L-肉毒堿。
46.權(quán)利要求41至42任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有 關(guān)的治療劑選自降膽固醇藥、吡啶核苷酸氧化劑、甲狀腺激素、抗癲癇藥和降血糖藥。
47.權(quán)利要求46的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑為降 膽固醇藥
48.權(quán)利要求47的藥物組合物，其中所述降膽固醇藥為他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異 構(gòu)體。
49.權(quán)利要求48的藥物組合物，其中所述他汀選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他 汀、普伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀、 其藥學(xué)可接受鹽和其異構(gòu)體。
50.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述他汀為辛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
51.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述他汀為洛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
52.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述他汀為普伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
53.藥物組合物，包括(a)治療有效量的吡拉西坦、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(b)治療有效量的肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體；(c)治療有效量的輔酶QlO；(d)治療有效量的至少一種與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑；和(e)藥學(xué)可接受載體。
54.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中肉毒堿與吡拉西坦的比例為1 1至1 10。
55.權(quán)利要求53至54任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述肉毒堿選自L-肉毒堿、D-肉 毒堿、D，L-肉毒堿、乙?；?L-肉毒堿、烷?；?L-肉毒堿、丙?；?L-肉毒堿、丁 酰基-L-肉毒堿、戊?；?L-肉毒堿和異戊酰基-L-肉毒堿、其藥學(xué)可接受鹽和其異構(gòu) 體。
56.權(quán)利要求55的藥物組合物，其中所述肉毒堿為L-肉毒堿。
57.權(quán)利要求53至54任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有 關(guān)的治療劑選自降膽固醇藥、吡啶核苷酸氧化劑、甲狀腺激素、抗癲癇藥和降血糖藥。
58.權(quán)利要求57的藥物組合物，其中所述與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的治療劑為降 膽固醇藥
59.權(quán)利要求58的藥物組合物，其中所述降膽固醇藥為他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異 構(gòu)體。
60.權(quán)利要求59的藥物組合物，其中所述他汀選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他 汀、普伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀、 其藥學(xué)可接受鹽和其異構(gòu)體。
61.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述他汀為辛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
62.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述他汀為洛伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
63.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述他汀為普伐他汀、其藥學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體。
64.西坦和肉毒堿或其藥學(xué)可接受鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或 預(yù)防哺乳動物中的線粒體紊亂。
65.西坦和肉毒堿或其藥學(xué)可接受鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動物 中治療和/或預(yù)防由藥物引起的線粒體紊亂相關(guān)副作用。
66.權(quán)利要求64的用途，其中所述線粒體紊亂為肌病。
67.權(quán)利要求64的用途，其中所述線粒體紊亂為神經(jīng)變性功能障礙。
68.權(quán)利要求67的用途，其中所述神經(jīng)變生功能障礙選自可爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。
69.治療和/或預(yù)防線粒體紊亂的方法，所述方法包括將西坦和肉毒堿的組合給予哺 乳動物。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述線粒體紊亂為肌病。
71.權(quán)利要求69的方法，其中所述線粒體紊亂為神經(jīng)變性功能障礙。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述神經(jīng)變性功能障礙選自可爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。
73.權(quán)利要求69的方法，其中所述給予為單次劑量或多次劑量給至所述哺乳動物。
74.治療和/或預(yù)防由藥物引起的線粒體紊亂相關(guān)副作用的方法，所述方法包括將西 坦和肉毒堿的組合給予哺乳動物。
75.權(quán)利要求1的藥物組合物的制備方法，所述方法包括將所述西坦和肉毒堿或其藥 學(xué)可接受鹽或其異構(gòu)體與藥學(xué)可接受載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括西坦和肉毒堿的藥物組合物。所述藥物組合物可進(jìn)一步包括輔酶Q10和/或與線粒體和/或代謝紊亂有關(guān)的物質(zhì)，如他汀類降膽固醇劑、降血糖劑或抗癲癇劑。本發(fā)明還包括用于線粒體紊亂的治療方法，包括給予本發(fā)明的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4015GK102014896SQ200980114954
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者J·R·D·C·佩雷拉, M·M·阿拉里奧, M·法爾奇 申請人:生物實(shí)驗(yàn)薩紐斯藥物有限公司