專利名稱：治療冠狀動脈和動脈的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、與SAH有關(guān)的并發(fā)癥(包括血管痙攣)以及與包括但不限于與冠狀動脈疾病有關(guān)的動脈粥樣硬化有關(guān)的血管痙攣的治療。
背景技術(shù)：
動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)在全世界是與中風(fēng)有關(guān)的發(fā)病率和死亡率的首要原因之一。SAH是神經(jīng)系統(tǒng)急癥，其特征在于血液外滲入覆蓋充滿腦脊液的覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)的空間。諸如腦積水、再出血、腦血管痙攣、癲癇發(fā)作、心肌損傷和肺水腫的幾種并發(fā)癥可以源自SAH。SAH是全世界主要關(guān)注的問題，其變化的發(fā)病率為每100，000人/年約1至96起 (Batista da Costa Tr.等人(2004) Ara Neuro-Psiquiatr (Sao Paulo) 62 :245-249)，并且其世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為每100，000人/年約10起(Batista da Costa Tr. MA(2004)Arq Neuro-Psiquiatr (Sao Paulo) 62 :245-249)。根據(jù) Suarez 等人的調(diào)杳,SAH 在美國每年侵襲 21，000-33，000 人，并且代表了全部新中風(fēng)的約 2-5% (Suarez ^λ (2006) N Engl JMed 354 :387-396)。約80%的SAH病例是由顱內(nèi)動脈瘤的破裂導(dǎo)致的，其本身與包括死亡在內(nèi)的并發(fā)癥的重大風(fēng)險有關(guān)。發(fā)病的高峰年齡為55-60歲，并且約20%發(fā)生在15歲至45歲之間。SAH有性別差異，其女性優(yōu)勢的特征在于女性患者與男性患者的比率為1.6-4. 16 1。 非洲裔美國人的SAH發(fā)病率比白種人更高。最新統(tǒng)計表明約30%的SAH患者在最初的M小時內(nèi)死亡，并且另外的25-30%在接下來的 4 周內(nèi)死亡(Flett 等人(2005)AJNR Am J Neuroradiol 26 =367-372) 除了與 SAH有關(guān)的首要風(fēng)險以外，相當(dāng)比例的患有SAH的患者還患有長期認(rèn)知缺損(Suarez等人 (2006)N Engl J Med 3 :387-396)，因此，SAH與對保健資源的實質(zhì)影響有關(guān)。盡管癥狀控制在SAH的治療中起到主要作用，但是始終長期亟需解決產(chǎn)生SAH的并發(fā)癥(secondary complication)的根本生理學(xué)基礎(chǔ)的治療策略。發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療個體的SAH和/或相關(guān)并發(fā)癥的方法和組合物。在某些實施方案中，向患有SAH和/或相關(guān)并發(fā)癥和/或面臨罹患與SAH有關(guān)的并發(fā)癥(例如血管痙攣) 風(fēng)險的個體給藥有效量的一氧化氮前體。在某些實施方案中，所述一氧化氮前體包括瓜氨酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受的鹽及其組合中的至少一種。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體口服給藥。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體靜脈內(nèi)給藥。在某些實施方案中，待治療個體是患有血管痙攣的個體。在某些實施方案中，待治療個體是患有與血管痙攣有關(guān)的急性病癥的個體。
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本發(fā)明還提供了治療血管痙攣的方法和組合物。在某些實施方案中，待治療個體患有與SAH有關(guān)的血管痙攣。在某些實施方案中，待治療個體患有導(dǎo)致血管痙攣的創(chuàng)傷(例如導(dǎo)致SAH的創(chuàng)傷)。所述方法可包括向有此需要的個體給藥有效量的一氧化氮前體。在某些實施方案中，所述一氧化氮前體包括瓜氨酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受的鹽及其組合的至少一種。在某些實施方案中，待治療個體是患有與SAH有關(guān)的血管痙攣的個體。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體口服給藥。在某些實施方案中， 將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體靜脈內(nèi)給藥。因此，本發(fā)明旨在提供對個體的SAH、血管痙攣和/或相關(guān)并發(fā)癥的治療。當(dāng)與附圖和下文詳細描述的實施例相聯(lián)系時，會隨著說明書的進行而清楚本發(fā)明的上述目的、其它目的。附圖簡述

圖1為尿素循環(huán)的示意圖。發(fā)明詳述全世界有相當(dāng)多的人患有動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)。這種病癥的死亡率相當(dāng)高，而且甚至幸存的SAH患者的生命質(zhì)量也常常發(fā)生明顯下降。如果在合適的時間范圍內(nèi)開始治療，那么目前使用的療法通?？梢苑乐够加蠸AH的人的死亡，但是即使成功地防止患者的死亡，也不能解決嚴(yán)重的并發(fā)癥的產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，提供了旨在預(yù)防并發(fā)癥，如血管痙攣及其后遺癥的療法。I. 一般考慮精氨酸的體內(nèi)合成途徑以鳥氨酸開始。鳥氨酸與氨甲酰磷酸結(jié)合產(chǎn)生瓜氨酸，其又在三磷酸腺苷(ATP)的存在下與天冬氨酸結(jié)合產(chǎn)生精氨琥珀酸。在最終步驟中，延胡索酸從精氨琥珀酸斷開產(chǎn)生精氨酸。精氨酸的降解途徑是通過精氨酸酶的水解作用產(chǎn)生鳥氨酸和尿素。這些反應(yīng)形成了尿素循環(huán)。所述尿素循環(huán)充當(dāng)除去由內(nèi)源和外源蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的廢氮的主要途徑，并圖示于圖1中。除了在氮清除中的作用以外，尿素循環(huán)還是身體中充當(dāng)一氧化氮(N0，有效血管擴張劑)前體的精氨酸的內(nèi)在來源。SAH通常是由顱動脈瘤的破裂引起的，這導(dǎo)致血液滲入含有腦脊液的神經(jīng)系統(tǒng)的區(qū)室中。主要癥狀一般包括通常非常嚴(yán)重的頭痛、惡心、嘔吐、頸痛、畏光和意識喪失的突然發(fā)作(Suarez等人Q006)N Engl J Med3M :387-396)，其常常與在體檢時變得明顯的神經(jīng)功能缺損有關(guān)(Suarez等人Q006)N Engl J Med 354 =387-396) 甚至在修復(fù)了對基本血管(underlying vessel)的損傷的情況下，還是有相當(dāng)比例的患者發(fā)生腦積水(20%)、再出血(7% )、腦血管痙攣(46% )、癲癇發(fā)作(30% )、低鈉血癥( % )、心肌損傷(35% )和肺水腫(23%)。這些事件還通常導(dǎo)致其它并發(fā)癥，其包括癲癇發(fā)作、肺水腫、心律不齊、電解質(zhì)紊亂和神經(jīng)心理并發(fā)癥，如與記憶、情緒和神經(jīng)心理功能有關(guān)的問題。盡管造成SAH的各種后遺癥的原因是多因素的，但是也已進行了某些觀察。例如， 已經(jīng)觀察到腦血管中一氧化氮利用率的降低，這增加了內(nèi)皮縮血管肽的合成或者增加了動脈對該因素的敏感性。還報道了促進收縮狀態(tài)的平滑肌細胞的改變以及能夠改變鈣敏感性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的激活。另外，可以發(fā)生導(dǎo)致動脈功能障礙的內(nèi)皮血栓性和/或血小板粘附的增加，這可以造成血腦屏障的破壞、炎癥、血管收縮以及所有大小的腦血管的損傷?？紤]到SAH對患者的破壞性作用，對其進行快速診斷和治療是非常重要的。通常，使表現(xiàn)出SAH癥狀的患者進行頭部CT，這可以檢測SAH的存在。如果檢測到蛛網(wǎng)膜下腔出血，則FT血管造影術(shù)和/或腦血管造影術(shù)可以定位動脈瘤，然后將其修復(fù)。然而，如果血管造影是正常的，則通常在初始表現(xiàn)之后重復(fù)1-3周的CT血管造影術(shù)，隨后任選地進行腦、腦干和/或脊髓成像。在熱CT未檢測到蛛網(wǎng)膜下腔出血的情況下，測試由腰椎穿刺獲得的腦脊液也能夠提供SAH的指示劑，其隨后可以通過血管造影術(shù)得以證實。一旦診斷了 SAH，治療通常包括通過神經(jīng)外科鉗(neurosurgical clipping)或血管內(nèi)彈簧圈(endovascular coiling)來固定動脈瘤。視需要進行相關(guān)癥狀的治療，所述相關(guān)癥狀包括但不限于高血壓、過熱、高血糖和缺血?？紤]到與SAH有關(guān)的并發(fā)癥通常在幾周的過程中產(chǎn)生，個體通常保持住院延長的時間以提供個體病癥的持續(xù)監(jiān)測。II.治療方法本發(fā)明提供了治療個體的SAH和/或相關(guān)并發(fā)癥的方法。在某些實施方案中，向患有SAH和/或相關(guān)并發(fā)癥和/或面臨罹患與SAH有關(guān)的并發(fā)癥(例如血管痙攣)風(fēng)險的個體給藥有效量的一氧化氮前體。上文中公開了這些并發(fā)癥的代表性實例。在某些實施方案中，所述一氧化氮前體包括瓜氨酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受的鹽及其組合中的至少一種。參見圖1。在某些實施方案中，所述一氧化氮前體選自包括但不限于瓜氨酸、精氨酸或其組合。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體口服給藥。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體靜脈內(nèi)給藥。在某些實施方案中，待治療個體是患有血管痙攣的個體。在某些實施方案中，待治療個體是患有與血管痙攣有關(guān)的急性病癥的個體。上文中公開了這些病癥的代表性實例。在某些實施方案中，患有諸如血管痙攣的并發(fā)癥的個體還患有相對低瓜氨酸血癥 (relative hypocitrullinemia)。術(shù)語“相對低瓜氨酸血癥”是指這樣的狀態(tài)，其中與未患有并發(fā)癥的個體相比，患有并發(fā)癥的個體具有降低的血漿瓜氨酸。在某些實施方案中，所述個體患有低瓜氨酸血癥。在某些實施方案中，所述低瓜氨酸血癥的特征在于血漿瓜氨酸水平為< 37 μ mol/升，在某些實施方案中為< 25 μ mol/升， 在某些實施方案中為< 20 μ mol/升，在某些實施方案中為< 10 μ mol/升，在某些實施方案中為彡5μπιο1/升。本發(fā)明還提供了治療血管痙攣的方法和組合物。在某些實施方案中，待治療個體患有與SAH有關(guān)的血管痙攣。在某些實施方案中，待治療個體患有導(dǎo)致血管痙攣的創(chuàng)傷(例如導(dǎo)致SAH的創(chuàng)傷)。在某些實施方案中，血管痙攣與個體的動脈粥樣硬化有關(guān)。在某些實施方案中，動脈粥樣硬化與個體的冠狀動脈疾病、頸動脈疾病、外周動脈疾病及其組合有關(guān)。在某些實施方案中，所述一氧化氮前體包括瓜氨酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受的鹽及其組合的至少一種。參見圖1。在某些實施方案中，所述一氧化氮前體選自包括但不限于瓜氨酸、精氨酸或其組合。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體口服給藥。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體靜脈內(nèi)給藥。在某些實施方案中，待治療個體是患有血管痙攣的個體。在某些實施方案中，待治療個體是患有與血管痙攣有關(guān)的急性病癥的個體(例如冠心病中的缺血和/或絞痛)。在某些實施方案中，患有諸如血管痙攣的并發(fā)癥的個體還患有相對低瓜氨酸血癥。術(shù)語“相對低瓜氨酸血癥”是指這樣的狀態(tài)，其中與未患有并發(fā)癥的個體相比，患有并
5發(fā)癥的個體具有降低的血漿瓜氨酸。本文所用的短語“治療”是指為改善個體的病癥而設(shè)計的干預(yù)措施(例如，在疾病過程開始后或者在損傷后)以及為預(yù)防個體的病癥發(fā)生而設(shè)計的干預(yù)措施。換言之，術(shù)語 “治療”及其語法變體旨在被廣義地解釋為涵蓋意指減少病癥的嚴(yán)重性和/或治愈病癥的含義，以及意指預(yù)防的含義。在后一方面，“治療”可以指“預(yù)防”至任何程度，或者以其它方式增強諸如面臨罹患所述病癥的個體的個體抵抗病癥過程的能力。在本發(fā)明的許多實施方案中治療的個體期望地為人，但是應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的原理表明本發(fā)明對于包括諸如哺乳動物和鳥類的溫血脊椎動物在內(nèi)所有脊椎動物物種是有效的，其意圖被包括在術(shù)語“個體”中。在本文的語境中，哺乳動物被理解為包括期望治療的任何哺乳動物物種，例如但不限于農(nóng)業(yè)哺乳動物物種和飼養(yǎng)哺乳動物物種。因此，本發(fā)明提供了對諸如人的哺乳動物的治療，以及對以下哺乳動物的治療，其由于瀕臨絕種而對人類具有重要性(例如西伯利亞虎)、對人類具有經(jīng)濟重要性(為人類食用而在農(nóng)場飼養(yǎng)的動物)和/或?qū)θ祟惥哂猩鐣匾?作為寵物或在動物園中飼養(yǎng))，例如除人以外的食肉動物(如貓和狗)、豬(swine)(小豬(pig)、肉豬(hog)和野豬)、反芻動物(例如牛(cattle)、閹牛(oxen)、綿羊、長頸鹿、鹿、山羊、野牛和駱駝)和馬。本發(fā)明還提供了對鳥類的治療，包括對瀕臨滅絕的鳥、飼養(yǎng)在動物園中的鳥，以及家禽(fowl)，更特別的是馴養(yǎng)家禽，即諸如火雞、雞、鴨、鵝、珍珠雞等家禽(poultry)的治療，因為它們也對人類具有經(jīng)濟重要性。因此，本發(fā)明提供了對家畜的治療，所述家畜包括但不限于家豬(小豬和肉豬)、反芻動物、馬、家禽等。III.藥物組合物將有效劑量的本發(fā)明的組合物向有此需要的個體給藥?！坝行Я俊笔亲阋援a(chǎn)生可測量的反應(yīng)(例如正在接受治療的個體中的生物或臨床相關(guān)的反應(yīng))的組合物的量?？梢愿淖儽景l(fā)明的組合物中的活性成分的實際劑量水平，從而以有效實現(xiàn)特定個體的期望治療反應(yīng)的量將活性化合物給藥。所選的劑量水平取決于治療組合物的活性、給藥途徑、與其它藥物或療法的組合、被治療的病癥的嚴(yán)重性以及被治療的個體的病癥和既往醫(yī)療史。以示例而非限制的方式，組合物的劑量可以以低于實現(xiàn)期望療效所需的水平開始，并且逐漸地增加劑量直至實現(xiàn)期望的效果。組合物的效力可以變化，因此“有效量”可以變化。閱讀了本文所提供的本發(fā)明的公開內(nèi)容之后，考慮到具體制劑、用所述組合物實施的給藥方法以及治療的具體疾病，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以為單獨的個體制定劑量。劑量的進一步計算可以考慮個體的身高和體重、性別、癥狀的嚴(yán)重性和階段，以及其它有害身體病癥的存在。以其它實例的方式，可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量取決于待治療個體和具體給藥方式而變化。例如，意圖向人類給藥的制劑可以含有與合適且方便的量的載體材料混合的0. 5mg至5g的活性劑，所述載體材料可以為全部組合物的約5% 至約95%不等。例如，在成人中，每人每次給藥的劑量通常為Img至500mg，并且每天多達數(shù)次。因此，單位劑型通常含有約Img至約500mg的活性成分，通常為25mg、50mg、lOOmg、 200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg 或 IOOOmg 的活性成分。在某些實施方案中，以約0. Olmg至約1，OOOmg的劑量將一氧化氮前體給藥，在某些實施方案中，劑量為約0. 5mg至約500mg，并且在某些實施方案中，劑量為約1. Omg至約250mg。在某些實施方案中，還可以以約IOOmg至約30，OOOmg的劑量將一氧化氮前體給藥， 并且在某些實施方案中，劑量為約250mg至約1，OOOmgo代表性劑量為3. 8g/m2/天的精氨酸或瓜氨酸(摩爾當(dāng)量，麗L-瓜氨酸175. 2，麗L-精氨酸174. 2)。代表性的靜脈內(nèi)瓜氨酸溶液可以包括100mg/ml(10%)的溶液。代表性的靜脈內(nèi)瓜氨酸劑量可以包括200mg/kg、400mg/kg、600mg/kg和800mg/kg。在某些實施方案中，所述劑量例如但不限于600mg/kg或800mg/kg，可以將所述劑量減少50mg/kg至100mg/kg的量以緩和所觀察到的對全身血壓的不期望作用。在某些實施方案中，在諸如1天的給定時間內(nèi)，可以給藥一次或多次的劑量。在某些實施方案中，藥物組合物包含有效地升高血漿瓜氨酸水平以治療個體的本文公開的并發(fā)癥的量的瓜氨酸。在某些實施方案中，所述水平是通過將待治療個體的血漿瓜氨酸水平與在未患有并發(fā)癥的個體中所觀察到的水平進行比較而測定的。在某些實施方案中，瓜氨酸的量將個體的血漿瓜氨酸水平有效升高到至少5 μ mol/升，任選至少 10 μ mol/升，任選至少20 μ mol/升，任選至少25 μ mol/升以及任選約37 μ mol/升。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含一氧化氮前體和藥學(xué)可接受的載體，如在人類中藥學(xué)可接受的載體。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物， 其包含上述劑量的瓜氨酸或精氨酸。通常以單位劑量制劑(dosage unit formulation)將本發(fā)明的組合物口服或胃腸外給藥，所述制劑視需要含有標(biāo)準(zhǔn)無毒的藥學(xué)可接受的載體、佐劑和媒介物(vehicle)。本文所用的術(shù)語“胃腸外”包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)注射或輸注技術(shù)。根據(jù)已知技術(shù)，利用合適的分散劑或潤濕劑及助懸劑配制諸如無菌注射水性或油性懸浮液的注射制劑。所述無菌注射制劑還可以為在無毒可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如，1,3- 丁二醇中的溶液?？捎玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┲邪ㄋ⒘指袢芤?Ringer’ s solution)和等滲氯化鈉溶液。另外，通常將無菌非揮發(fā)油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可以使用包括合成甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何溫和的非揮發(fā)油。此外，諸如油酸的脂肪酸可用于注射劑的制備。示例性載體包括用磷酸鹽、乳酸鹽、Tris等緩沖的中性鹽溶液。在代表性實施方案中，可以在相關(guān)治療期間向個體給藥若干次的劑量，其包括但不限于1、2、3、4、5、6或更多次的劑量。然而，應(yīng)當(dāng)理解，對于任何特定個體的具體劑量水平取決于多種因素，其包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合以及在治療的特定疾病的嚴(yán)重性。
實施例本發(fā)明包括以下實施例以示例本發(fā)明的代表性方式。根據(jù)本公開內(nèi)容和本領(lǐng)域的一般技術(shù)水平，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，由于可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下采用多種變化、修改和改變，以下實施例僅僅旨在示例。實施例概述盡管癥狀控制在SAH的治療中起到主要作用，但是始終長期亟需解決產(chǎn)生SAH的并發(fā)癥的根本生理學(xué)基礎(chǔ)的治療策略。例如，動脈瘤SAH的關(guān)鍵病理機制之一是腦血管中
7一氧化氮利用率的降低，這導(dǎo)致平滑肌收縮或血管痙攣。通過將患有和未患有血管痙攣的患者進行比較，本共同發(fā)明人已確定瓜氨酸水平具有顯著差異，與未患有血管痙攣的患者相比，患有血管痙攣的患者的瓜氨酸水平較低。盡管不期望被任何具體操作理論所束縛，但是這些結(jié)果表明，充當(dāng)NO前體的瓜氨酸可以通過支持血管舒張的類似機制來治療SAH和冠狀動脈疾病，所述支持血管舒張是通過恢復(fù)充當(dāng)一氧化氮前體等作用的瓜氨酸的充分供給實現(xiàn)的。 實施例1和2提供了患有和未患有血管痙攣的個體中的瓜氨酸、鳥氨酸、精氨酸和一氧化氮的血漿水平的測定結(jié)果。收集后M小時內(nèi)將樣品分離。在實施例1中，早期收集后測定水平，而在實施例2中，晚期收集后測定水平。實施例1未患有和患有血管痙攣的患者中的血漿(早期收集)比較參數(shù)未患有血管痙攣1 患有血管痙攣1 P-值____瓜氨酸(nM/ml)9. 12 士 1.25. 66 士 1.20. 08鳥氨酸(nM/ml)31. 66 士 5. 716. 46 士 3. 40. 04精氨酸(nM/ml)34. 88 士9. 722. 54士4. 30. 14一氧化氮(iiM) 27. 36 士 4. 830. 72 士 9. 60. 381H = 5 ；數(shù)據(jù)表示為平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差實施例2未患有和患有血管痙攣的患者中的血漿(晚期收集)比較參數(shù)未患有血管痙攣 患有血管痙攣1 P-值____瓜氨酸(nM/ml)8. 62 士 1.24. 81 士 1.60. 12鳥氨酸(nM/ml)42. 60 士4. 925. 22 士6. 50. 06精氨酸(nM/ml)47. 76 士 1626. 52 士9.00. 14一氧化氮(iiM) 58.85 士 3948.01 士 300. 411H = 5 ；數(shù)據(jù)表示為平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差參考文獻以下所列參考文獻以及本說明書中引用的全部參考文獻均援引加入本文，達到它 們對本文所用的方法、技術(shù)和/或組合物做出補充、解釋、提供背景或教導(dǎo)的程度Batista da Costa Jr.等人(2004)Arq Neuro-Psiquiatr(Sao Paulo) 62 245-249oSuarez 等人 Q006)N Engl J Med 354 :387-396。Flett 等人 Q005)AJNR Am J Neuroradiol 26 :367_372。2004年11月25日公開的美國專利申請第US-2004-0235953-A1號。2005年9月9日公開的PCT國際專利申請公開第WO 2005/082042號。美國專利第6，；343，382號。美國專利第6，743，823號。應(yīng)當(dāng)理解，可以在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下對本發(fā)明的各種細節(jié)做出改變。而且，前述說明僅用于示例的目的，而并非用于限制的目的。
權(quán)利要求
1.治療與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)有關(guān)的并發(fā)癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的一氧化氮前體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述個體患有導(dǎo)致SAH的創(chuàng)傷。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一氧化氮前體包括瓜氨酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受的鹽及其組合中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述給藥是靜脈內(nèi)或口服給藥。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述一氧化氮前體以約IOOmg至約30，OOOmg的劑量給藥。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中將所述一氧化氮前體以約250mg至約1，OOOmg的劑量給藥。
7.治療血管痙攣的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的一氧化氮前體。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述血管痙攣與所述個體的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血有關(guān)。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述個體患有導(dǎo)致血管痙攣的創(chuàng)傷。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述血管痙攣與所述個體的動脈粥樣硬化有關(guān)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述動脈粥樣硬化與冠狀動脈疾病、頸動脈疾病、 外周動脈疾病或其組合有關(guān)。
12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述一氧化氮前體包括瓜氨酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受的鹽及其組合中的至少一種。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述給藥是靜脈內(nèi)或口服給藥。
14.如權(quán)利要求7所述的方法，其中將所述一氧化氮前體以約IOOmg至約30，OOOmg的劑量給藥。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中將所述一氧化氮前體以約250mg至約1，OOOmg的劑量給藥。
16.藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體以及有效升高血漿瓜氨酸水平以治療個體的與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)有關(guān)的并發(fā)癥或血管痙攣的量的瓜氨酸，其中所述水平是通過將待治療個體的血漿瓜氨酸水平與在未患有與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH) 有關(guān)的并發(fā)癥或血管痙攣的個體中所觀察到的血漿瓜氨酸水平進行比較而測定的。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中瓜氨酸的量將個體的血漿瓜氨酸水平有效升高到至少5 μ mol/升，任選至少10 μ mol/升，任選至少20 μ mol/升，任選至少25 μ mol/ 升，以及任選約37 μ mol/升。
18.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物適合于靜脈內(nèi)或口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)有關(guān)的并發(fā)癥的方法和組合物，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的一氧化氮前體。本發(fā)明還涉及治療血管痙攣的方法和組合物，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的一氧化氮前體。
文檔編號A61K31/17GK102369006SQ200980109147
公開日2012年3月7日 申請日期2009年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月31日
發(fā)明者R·C·湯普森, 弗雷德里克·E··巴爾, 馬歇爾·L··薩默 申請人:范德比爾特大學(xué)