一種可降解鋅基微孔載藥支架及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種可生物降解型金屬藥物洗脫支架及其制備方法，屬于植入性 醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1977年Gruentzing成功地進(jìn)行了首例經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)，開(kāi)啟了單純的 球囊擴(kuò)張治療心血管的時(shí)代，這種不開(kāi)胸的新技術(shù)終結(jié)了心臟外科手術(shù)獨(dú)領(lǐng)冠狀動(dòng)脈血運(yùn) 重建的歷史。1987年Sigwart首次成功地實(shí)施了冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)，大量的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí) 了冠脈支架植入能有效避免單純球囊擴(kuò)張的醫(yī)用弊端，而被廣泛接受成為冠心病介入治療 史上的第二個(gè)里程碑。冠狀動(dòng)脈支架置入后在病變位置可長(zhǎng)時(shí)間保持支撐狀態(tài)，能夠有效 解決術(shù)后急性血管閉塞的危險(xiǎn)，提高PTCA的安全性，并且能夠改善病變血管的負(fù)性重塑， 使術(shù)后支架內(nèi)中遠(yuǎn)期再狹窄發(fā)生率降低至15%以下，冠脈支架植入大大地拓寬了心血管疾 病支架介入治療的適應(yīng)證。2003年以來(lái)，隨著以CYPHER和TAXUS為代表的藥物洗脫支架的 問(wèn)世，并在臨床應(yīng)用取得了可喜的成效，藥物抑制平滑肌細(xì)胞增生以之降低血管內(nèi)再狹窄 的藥物洗脫支架時(shí)代到來(lái)了，一上市就成為心血管疾病支架介入治療的新焦點(diǎn)，藥物洗脫 支架既可像裸支架一般發(fā)揮著防止支架置入術(shù)后早期血管彈性回縮作用，又可因?yàn)榭乖鲋?藥物的藥理作用而降低術(shù)后平滑肌細(xì)胞增生，防止因新生內(nèi)膜增厚而導(dǎo)致的再狹窄，成為 新的具有里程碑意義的突破。
[0003] 但近10年的發(fā)展，也暴露出藥物支架的短板，如藥物洗脫支架雖可有效減少再狹 窄的發(fā)生，但延遲血管內(nèi)皮愈合，導(dǎo)致血管難以修復(fù)重建完成內(nèi)皮化，使得支架長(zhǎng)期裸露于 血管中，增加了支架內(nèi)中遠(yuǎn)期血栓的發(fā)生。目前臨床應(yīng)用的支架，不能完全降解，長(zhǎng)期存留 在血管壁，影響血管舒縮功能，增加局部炎癥、再狹窄及支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。然而，理想的支架 系統(tǒng)應(yīng)與冠脈生理結(jié)構(gòu)和功能相容，其植入后不僅能改善冠脈的局部血供，而且可以恢復(fù) 和保持血管原有的功能，可降解支架則在理論上能使血管結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)至自然狀態(tài)，被 認(rèn)為是繼PTCA、BMS、DES之后的冠脈介入治療的"第四次技術(shù)創(chuàng)新"。近年來(lái)，美國(guó)Abbott 公司和德國(guó)Biotronik公司在完全可降解支架領(lǐng)域取得了重大突破，以BVS和AMS支架為 代表的可降解冠脈支架有望引領(lǐng)冠心病介入治療的第四次革命。技術(shù)革命帶來(lái)了冠狀動(dòng)脈 心臟病治療的全新時(shí)代，支架介入技術(shù)一方面取代傳統(tǒng)外科手術(shù)治療疾病，提供一種創(chuàng)傷 較小的治療手段，另一方面使一些傳統(tǒng)手術(shù)難以處理的疾病得以完滿解決，支架介入技術(shù) 已經(jīng)成為治療冠心病的有效手段，為廣大患者帶來(lái)福音。
[0004] 完全可降解冠脈支架在介入治療中啟到一種"臨時(shí)性支架"的作用，并且支架材料 具有良好的生物相容性，在置入病變位置的早期能夠維持有效的血管支撐，在一定作用時(shí) 間后可以完全降解，因而從根本上克服了永久性金屬支架的諸多缺點(diǎn)與并發(fā)癥，并且能夠 更好地負(fù)載藥物、細(xì)胞，通過(guò)生物材料的逐步降解而實(shí)現(xiàn)攜帶物質(zhì)控釋及緩釋發(fā)揮其功效， 成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外冠心病介入治療研宄的前沿?zé)狳c(diǎn)。目前生物可降解支架的研宄著重兩個(gè)方 面：可降解高分子支架及可降解金屬支架。
[0005] 聚合物支架方面，早期的研宄傾向于選用降解速度較慢的支架，能使血管內(nèi)膜 形成完整，避免血栓發(fā)生，但降解速度過(guò)慢會(huì)影響血管本身的生長(zhǎng)性，延長(zhǎng)血管壁的炎癥 反應(yīng)，同時(shí)因高分子強(qiáng)度較低，其支架會(huì)因支撐力不足而導(dǎo)致彈性回縮，這限制了其在小 血管腔的使用；生物可降解金屬支架具有金屬裸支架的力學(xué)支撐性能，能夠有效的預(yù)防 早期回縮，并且具有X射線的不可穿透性，兼具聚合物支架的可降解特性，而受到研宄者 們的廣泛關(guān)注，目前研宄的可降解金屬支架主要包括鐵合金支架和鎂合金支架。如專(zhuān)利 CN101496910A和CN102228721A公示了一種鐵基可降解支架，專(zhuān)利CN101708140A、 CN101468216A和CN102488932A公示了一種鎂基可降解支架。
[0006] 然而，當(dāng)前研宄的可降解支架仍存在一些弊端，限制其廣泛應(yīng)用。對(duì)可降解聚合物 支架而言，還存在有顯影效果較差的難題尚需攻克，除REVA的支架系酪氨酸聚碳酸酯構(gòu)成 可自身顯影，便于植入過(guò)程和術(shù)后隨訪的可視化，而其他可降解支架大都在一端特制了重 金屬鉭的顯影標(biāo)志而自身不顯影，這必然會(huì)給進(jìn)行兩支架對(duì)位相接使用手術(shù)帶來(lái)困難，限 制了其在較長(zhǎng)血管病變中的應(yīng)用，同時(shí)支架降解后作為標(biāo)志的鉭也將存留在體內(nèi)，作為異 物長(zhǎng)期存在；對(duì)可降解金屬支架而言，鎂合金支架表現(xiàn)出較快的降解速度，而鐵合金支架降 解速度較慢，均不利于血管本身的重建，需要控制降解速度及提供較為適當(dāng)?shù)闹瘟?lái)適 應(yīng)正性血管重構(gòu)的過(guò)程。
[0007] 鋅是人體必需微量元素之一，在機(jī)體內(nèi)參與所有生理代謝過(guò)程，鋅除了在多種金 屬酶、轉(zhuǎn)錄因子及其他蛋白中起著催化或構(gòu)建作用外，還以神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)樣的形式發(fā)揮 其功能。金屬鋅相較于聚合物具有優(yōu)異的力學(xué)性能及可顯影性，同時(shí)研宄發(fā)現(xiàn)具有較好的 生物相容性，降解性能優(yōu)異于鎂基合金，作為生物醫(yī)用金屬材料具有潛在的研宄價(jià)值。然 而，鋅基合金作為可降解金屬材料卻鮮見(jiàn)報(bào)道，經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，DVojtgCh 等報(bào)道了Zn-Mg合金的機(jī)械性能及腐蝕性能，并探討了其在骨科植入中應(yīng)用的可行性 (Actabiomaterialia, 2011，7(9) :3515-3522);PKBowen等報(bào)道了純鋅在小鼠腹主動(dòng)脈的 植入實(shí)驗(yàn)，揭示了其體內(nèi)腐蝕特性，探討了純Zn作為支架用金屬材料的可行性（Advanced Materials, 2013, 25 (18) : 2577-2582)，然而，可降解鋅及其合金的支架的設(shè)計(jì)卻未見(jiàn)報(bào)道。 以鋅及鋅合金制作而成的新型可降解金屬基支架，可以克服傳統(tǒng)金屬裸支架在體內(nèi)不可降 解，長(zhǎng)期作為異物存留體內(nèi)產(chǎn)生炎性刺激反應(yīng)，又可以避免可降解聚合物支架在體力學(xué)支 撐性能不佳和不具備顯影效果而帶來(lái)的醫(yī)學(xué)限制以及可降解鐵基支架、鎂基支架降解速度 與血管重建不匹配的弊端，同時(shí)通過(guò)在支架表面攜帶可以抑制平滑肌細(xì)胞增生的藥物，通 過(guò)藥物的藥理學(xué)作用抑制內(nèi)膜增生、增厚，從而減少甚至消滅支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。但是， 傳統(tǒng)的藥物洗脫支架是在支架表面涂覆一層含藥高分子膜，而含藥高分子膜對(duì)水分子滲 透的阻滯作用相對(duì)較弱，鋅及鋅合金和高分子材料會(huì)同時(shí)開(kāi)始降解，金屬降解產(chǎn)生的氫氣 會(huì)形成使高分子膜產(chǎn)生鼓泡，甚至脫落，被脫落的碎片等將可能進(jìn)入血流，導(dǎo)致患者出現(xiàn)急 性、亞急性血栓和肢體遠(yuǎn)端血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的正是提供以鋅及鋅合金制作而成的新型可降解金屬基藥物支架，用 以克服傳統(tǒng)金屬裸支架在體內(nèi)不可降解，長(zhǎng)期作為異物存留體內(nèi)產(chǎn)生炎性刺激反應(yīng)，又可 以避免可降解聚合物支架在體力學(xué)支撐性能不佳和不具備顯影效果而帶來(lái)的醫(yī)學(xué)限制以 及可降解鐵基支架、鎂基支架降解速度與管腔重建不匹配的弊端，同時(shí)通過(guò)在支架表面微 孔荷載可以抑制平滑肌細(xì)胞增生的藥物，避免傳統(tǒng)洗脫支架高分子載藥層意外脫落風(fēng)險(xiǎn)， 通過(guò)藥物的藥理學(xué)作用抑制內(nèi)膜增生、增厚，從而減少甚至消滅支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。
[0009] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0010] 一種可降解鋅基微孔載藥支架，包括：可降解鋅基材料支架基體；所述支架基體 表面設(shè)有均勻載藥微孔；所述設(shè)有均勻載藥微孔的支架表面覆有治療性藥物涂層；所述支 架基體為圓筒式網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
[0011] 所述支架基體優(yōu)選為圓筒式網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有較好的柔韌性，便于介入放置，且徑向 支撐性能較好。
[0012] 所述可降解鋅基材料為純鋅或鋅基合金；所述鋅基合金優(yōu)選為Zn-Mg合金、Zn-Ca 合金、Zn-Sr合金、Zn-Sn合金、Zn-Mg-Mn合金、Zn-Mg-Ca合金、Zn-Mg-Sr合金、Zn-Mg-Sn合 金、Zn-Mg-Mn-Ca合金、Zn-Mg-Ca-Sr合金等中的一種；進(jìn)一步優(yōu)選所述可降解鋅基材料為 Zn-(0~L5) %Ca合金、Zn-(0~L5) %Sn合金、Zn-(0~L5) %Mg-(0 ~1) %Mn合金、 Zn- (0 ~1. 5) %Mg- (0 ~1) %Sn合金、Zn- (0 ~1. 5) %Mg- (0 ~1) %Ca- (0 ~0? 5) %Mn 合金、Zn-(0~1. 5) %Mg合金或Zn-(0~1. 5) %Mg-(0~1) %Ca合金中的一種；更優(yōu)選 的可降解鋅基材料為Zn-I%Mg合金或Zn-I%Mg-0. 5%Ca合金。本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)"Zn-I% Mg合金"含義是指"合金中Mg含量為1 %，余量為Zn";術(shù)語(yǔ)"Zn-I%Mg-0. 5%Ca合金"含 義是指"合金中Mg含量為1 %，Ca含量為0. 5%，余量為Zn"。其它與之類(lèi)似。
[0013] 所述支架表面均勻載藥微孔大小為300~800nm，微孔深度100~300nm;優(yōu)選載 藥微孔大小為400~500nm，微孔深度為180~240nm。所述載藥微孔可控制藥物釋放。[0014] 所述支架表面載藥微孔覆有治療性藥物涂層可以為具有抗細(xì)胞增生功效的藥物 如雷帕霉素、紫杉醇、大黃素、姜黃素等中的一種或多種復(fù)合；優(yōu)選藥物為雷帕霉素。
[0015] 優(yōu)選覆有治療性藥物涂層的厚度為1~20ym。