專利名稱：含有異麥芽酮糖醇的混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)快速崩解藥片的含有異麥芽酮糖醇(益壽糖)的混合物，較 佳地處于成團(tuán)物的形式，包括成團(tuán)的異麥芽酮糖醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和水不溶性聚合 物。
背景技術(shù)：
在口中快速崩解的藥片由于藥物口服正變得日益重要。這種藥片必須在口腔中在 短時(shí)間內(nèi)崩解，具有令人愉快的味道，決不能留下沙沙的感覺(jué)。此外，它們應(yīng)該容易通過(guò)與 濕法造粒相比具有很大優(yōu)勢(shì)的直接壓制成片進(jìn)行生產(chǎn)。而且，藥片應(yīng)該具有高機(jī)械強(qiáng)度，以 便它們經(jīng)受包裝過(guò)程、運(yùn)輸和從包裝內(nèi)擠壓出，而沒(méi)有損壞。到目前為止描述的產(chǎn)品和工藝沒(méi)有滿足這些要求，或僅這樣做非常不夠?？焖俦澜馑幤商羌疤谴?、泡騰系統(tǒng)、微晶纖維素和其它非水溶性填料、磷酸 氫鈣、纖維素衍生物、玉米淀粉或多肽組成。此外，使用了水溶性聚合物、慣常崩解劑例如 交聯(lián)PVP、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的鈉鹽和鈣鹽、羧甲基淀粉的鈉鹽、低取代的羥丙基纖維素 L-HPC和必需的無(wú)機(jī)水不溶性成分，如二氧化硅、硅酸鹽、無(wú)機(jī)顏料。此外，藥片還可以包括 表面活性劑。EP 0028905B1披露了包括異麥芽酮糖的藥片和用于生產(chǎn)它們的方法。其說(shuō)明書披 露了異麥芽酮糖作為稀釋劑用于生產(chǎn)壓縮產(chǎn)品的有利使用，因?yàn)楫慃溠客强梢灾苯訅嚎s 而無(wú)需粘結(jié)劑和控制造粒。根據(jù)該說(shuō)明書，從蔗糖至異麥芽酮糖的酶轉(zhuǎn)化制備的結(jié)晶的異 麥芽酮糖是直接用于壓片的。DE 19634339C2披露了包括異麥芽酮糖醇和異麥芽酮糖醇變體的壓縮產(chǎn)品。壓縮 產(chǎn)品的生產(chǎn)通過(guò)單獨(dú)組分的簡(jiǎn)單壓縮來(lái)進(jìn)行，而無(wú)需提供單獨(dú)組分的特定的機(jī)械和/或化 學(xué)處理。WO 01/19401和EP 1214093B1描述了一種用于生產(chǎn)由異麥芽酮糖、異麥芽酮糖醇 或異麥芽酮糖醇變體制成的壓縮產(chǎn)品的方法。由于這一方法，有可能生產(chǎn)能導(dǎo)致高藥片硬 度的壓縮產(chǎn)品，即使在低壓縮壓力下。同時(shí)，這些壓縮產(chǎn)品的特征在于改善的感官性能。WO 2003/051338披露了一種直接可壓片的和容易可壓縮的包括甘露醇和山梨醇 的輔助制劑。US 2002/0071864A1披露了一種藥片，在口腔內(nèi)在60秒內(nèi)崩解，主要從噴霧干燥 的甘露醇和粗粒度的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物以及活性成分的受限選擇來(lái)制成。 這些藥片具有約40 N的斷裂強(qiáng)度，產(chǎn)生令人不愉快的、沙沙的口感。根據(jù)US 6696085 B2，一種C型甲基丙烯酸共聚物試圖用作崩解劑。除了低斷裂強(qiáng) 度(< 20N)外，藥片具有高脆性(> 7% )，包括在15%重量的粗粒度崩解劑范圍的高比 例。因此，它們具有低機(jī)械強(qiáng)度，以及由于粗粒度崩解劑的高比例，產(chǎn)生令人不愉快的、沙沙 的口感。WO 2007/071581 A2披露了一種用于生產(chǎn)快速崩解藥片的藥物制劑。這種藥物制
4劑除其它外包括由糖或糖醇，如海藻糖、甘露醇、赤蘚糖醇或山梨醇制成的成團(tuán)物。由該藥 物制劑生產(chǎn)的藥片的特征在于口服后非常迅速的崩解時(shí)間。然而，到目前為止描述的用于生產(chǎn)藥片的方法的一個(gè)缺點(diǎn)就是這些藥片的特征仍 然在于太慢的崩解時(shí)間和太低的機(jī)械強(qiáng)度，就它們的感官性能而言，需要改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明基于提供藥片的技術(shù)問(wèn)題，該藥片首先口服后迅速崩解，第二其特征 在于高機(jī)械穩(wěn)定性，尤其是改善的耐磨性和較高的藥片硬度。本發(fā)明通過(guò)提供一種混合物解決了其基于的技術(shù)問(wèn)題，該混合物包括，a)60至97%重量的成團(tuán)的異麥芽酮糖醇，b) 1至25%重量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(也稱為PVP)，c) 0. 1至15%重量，優(yōu)選1至15%重量的潤(rùn)滑劑，尤其是硬脂酸鎂，d) 1至15%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0至15%重量的水溶性聚合物和f)0至15%重量的其它藥物輔料，其中組分a)至f)的總和為100%重量(基于總混合物的干物質(zhì))。本發(fā)明的這樣一種含有異麥芽酮糖醇的混合物特別適于作為藥物制劑，并在一有 利和優(yōu)選具體實(shí)施例中，除組分a)至f)外，相應(yīng)地可以包括活性成分，特別是藥物活性成 分。此外，根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種用于生產(chǎn)這種混合物的方法。特別地，本發(fā)明還 涉及藥片，該藥片包括或基本包括根據(jù)本發(fā)明的混合物，或由根據(jù)本發(fā)明的混合物組成。令人驚訝地，已經(jīng)確定使用根據(jù)本發(fā)明的具有成團(tuán)的異麥芽酮糖醇的混合物制備 的藥片，口服后，具有小于40秒，優(yōu)選小于30秒，特別優(yōu)選小于20秒的非?？焖俚谋澜鈺r(shí) 間。此外，已經(jīng)確定這些藥片證明是特別穩(wěn)定的。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥片的特征在于高耐 磨性和高機(jī)械穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的混合物包括，作為組分a)，60至97%重量，優(yōu)選70至95%重量，特 別優(yōu)選75至93%重量，特別85%至95%重量的成團(tuán)的異麥芽酮糖醇。與本發(fā)明有關(guān)，術(shù)語(yǔ)異麥芽酮糖醇理解成指的是包括6-0-α-D-批喃葡糖 基-D-山梨糖醇(6-0-α -D-Glucopyranosyl-D-sorbit，1,6-GPS)和 1-0- α -D-吡喃葡糖 基-D-甘露糖醇(1-0- α -D-Glucopyranosyl-D-mannit, 1，1-GPM)的混合物，特別是異麥 芽酮糖醇ST(IsomaItST)、異麥芽酮糖醇GS (Isomalt GS)、異麥芽酮糖醇變體，特別是含有 1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(l-0-α -D-Glucopyranosyl-D-sorbit，1，1-GPS)的 1，I-GPM和1，6-GPS的混合物。異麥芽酮糖醇ST，也已知為Palatinit ,指的是兩個(gè)立體異構(gòu)體6-0- α -D-吡喃葡 糖基-D-山梨糖醇和1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇的幾乎等摩爾混合物。根據(jù)本發(fā) 明，在一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中提供了異麥芽酮糖醇是異麥芽酮糖醇ST或異麥芽酮糖醇GS。 異麥芽酮糖醇ST指的是53至47%重量的1，6-GPS和47至53%重量的1，I-GPM的混合物。 異麥芽酮糖醇GS指的是60至80%重量，特別75%重量的1，6-GPS和20至40%重量，特別 25%重量的1，I-GPM的混合物。異麥芽酮糖醇變體可以是10至50%重量的1，6_GPS、2至20%重量的1，I-GPS和30-70%重量的1，I-GPM的混合物或者是5至10%重量的1，6_GPS、 30至40%重量的1，I-GPS和45-60%重量的1，I-GPM的混合物。異麥芽酮糖醇變體也可以 是富含1，6-GPS或1，I-GPM得混合物。富含1，6-GPS的混合物的特征在于57至99%重量 的1，6-GPS比例和43至重量的1，I-GPM比例，而含有1，I-GPM的混合物的特征在于1 至43%重量的1,6-GPS比例和57至99%重量的1，I-GPM比例。為了生產(chǎn)成團(tuán)的異麥芽酮糖醇，使用的異麥芽酮糖醇，因此例如異麥芽酮糖醇ST 或異麥芽酮糖醇GS，首先是，優(yōu)選干燥形式，碾碎或搗碎的。在進(jìn)一步的方法步驟中，具有 其中存在的顆粒的某一最大尺寸的部分被分離出去。分離出去的碾碎部分然后與液體粘結(jié) 劑，例如水，異麥芽酮糖醇溶液或異麥芽酮糖醇懸浮液或聚乙烯吡咯烷酮混合。此外，還優(yōu) 選在堿性或水溶液中的粘結(jié)劑，就象例如在制藥行業(yè)在濕粒生產(chǎn)中慣常的那樣。特別優(yōu)選 具有作為纖維素例如比如來(lái)自玉米、小麥或馬鈴薯的HPMC、MC、HPC、NaCMC, EC、改性淀粉的 可能的修飾的甲基化、乙基化，羥丙基化、磺化、硝化或乙酰化的纖維素衍生物。液體粘結(jié)劑可以例如通過(guò)噴霧方式引入到碾碎部分。通過(guò)噴霧方式將碾碎的異麥 芽酮糖醇引入液體粘結(jié)劑中或通過(guò)噴霧方式將兩者同時(shí)彼此接觸，當(dāng)然也是可能的。成團(tuán) 物的形成優(yōu)選通過(guò)流化床凝聚器來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施例中，成團(tuán)的異麥芽酮糖醇處于磨碎的形式，具有最大顆 粒大小為100微米，優(yōu)選最多50微米，特別是具有最大大小40微米，優(yōu)選最多35微米和特 別優(yōu)選最多30微米。如果合適，可以提供通過(guò)碾磨調(diào)整顆粒大小。與本發(fā)明有關(guān)，顆粒直徑也理解為指的是顆粒大小，其中例如最多100微米的顆 粒大小或顆粒直徑意味著至少90%的顆粒具有最多100微米的直徑。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中，本發(fā)明的含有異麥芽酮糖醇的混合物以其部分 以成團(tuán)物的形式存在，包括組分a)至d)和可選的e)和f)。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例 中，含有異麥芽酮糖醇的混合物的成團(tuán)物具有0. 063至500微米的大小。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中，提供了含有異麥芽酮糖醇的混合物，特別是包 括含有異麥芽酮糖醇的混合物的藥片，包括異麥芽酮糖醇作為唯一的甜味劑，即沒(méi)有其它 甜味劑如糖、糖醇、糖替代品或強(qiáng)力甜味劑存在于混合物或藥片中。在一進(jìn)一步的優(yōu)選具 體實(shí)施例中，提供了含有異麥芽酮糖醇的混合物，特別是包括該混合物的藥片，包括異麥芽 酮糖醇作為唯一糖醇。在一進(jìn)一步的優(yōu)選具體實(shí)施例中，提供了含有異麥芽酮糖醇的混合 物，特別是包括該混合物的藥片，包括異麥芽酮糖醇作為唯一稠化甜味劑。在一進(jìn)一步的優(yōu) 選具體實(shí)施例中，提供了含有異麥芽酮糖醇的混合物，特別是包括該混合物的藥片，是無(wú)糖 的。在一進(jìn)一步的優(yōu)選具體實(shí)施例中，提供了含有異麥芽酮糖醇的混合物，特別是包括該混 合物的藥片，是不含葡萄糖、果糖、乳糖和/或蔗糖的。在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，含有異麥芽 酮糖醇的混合物，特別是包括這些混合物的藥片，是適于糖尿病患者的，具有降低的熱值， 對(duì)牙齒友好的和/或不會(huì)致齲的。作為組分b)，以1到25%重量，優(yōu)選2到15%重量，特別優(yōu)選3至10%重量的用 量使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。這種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮是水不溶性的，但不成膜。交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮可以具有平均顆粒大小為2至60微米，優(yōu)選小于50微米，特別優(yōu)選小于30 微米。很特別優(yōu)選具有大于6.5克/克水化能力的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。在這里，水化能 力根據(jù)以下方法確定
稱取2g聚合物至離心管中，并用40毫升水膨脹15分鐘。然后，該混合物在 2000rpm離心15分鐘，盡可能徹底倒掉上清液。水化能力=(最終重量-Tare) /最初重量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的高水化能力導(dǎo)致混合物和由此制備的藥物制劑或藥片非 常迅速崩解，并產(chǎn)生特別柔軟的口感。作為組分c)，可以以0. 1至15%重量，優(yōu)選1至15%重量，尤其是0. 1至5%重量 的用量使用潤(rùn)滑劑。與本發(fā)明有關(guān)，潤(rùn)滑劑理解為指的是一種改善壓片機(jī)上壓縮并導(dǎo)致藥 片和模壁之間摩擦減少的試劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的潤(rùn)滑劑也是硬脂酸鈣或硬脂酸鋁、硬脂 酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸或癸酸、滑石粉、聚乙二醇、硅酸鹽、月桂基硫酸鹽、淀粉、氫化 植物油如Cutina或Sterotex、山崳酸鹽(酯)(Behenate)或其組合。優(yōu)選地，設(shè)想使用硬 脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。特別優(yōu)選地，設(shè)想使用硬脂酸鎂和聚乙二醇的混合物作為潤(rùn)滑劑，特別 是使用0. 1至2%重量的硬脂酸鎂和1至6%重量的PEG的混合物，尤其是0. 5%重量的硬 脂酸鎂和2至5%重量的PEG，特別是PEG 6000，優(yōu)選6000P (精細(xì)，科萊恩(Clariant))的 混合物。與僅包括硬脂酸鎂的混合物相比，可以顯示出硬脂酸鎂和PEG，特別是PEG 6000, 優(yōu)選PEG 6000P的這種組合加速崩解。根據(jù)本發(fā)明的處于成團(tuán)物形式的優(yōu)選的混合物的制備可以通過(guò)在混合器、流化床 儀器或噴霧塔中凝聚來(lái)進(jìn)行。為此，固體起始原料和造粒液體首先相互混合，然后烘干濕的 混合原料。根據(jù)本發(fā)明，使用的造粒液體至少是組分d)，水不溶性聚合物的水分散體。作為組分d)，以1至15%重量，優(yōu)選1到10%重量的用量使用水不溶性聚合物。 優(yōu)選在1到14的PH值范圍內(nèi)不溶的聚合物，即在水中在任何PH值都具有不依賴于PH值 的不溶性。此外，優(yōu)選在6到14的pH值范圍內(nèi)在任何pH均水不溶的聚合物。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施例中，聚合物是成膜聚合物。關(guān)于這一點(diǎn)，成膜指的是聚合 物在水分散體中具有從-20至+150°C，優(yōu)選0至100°C的最低成膜溫度。合適的和優(yōu)選的聚合物是聚醋酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯 共聚物、甲基丙烯酸甲酯_丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯-三甲銨甲 基丙烯酸乙酯三元共聚物，甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺乙酯三元共聚物。丙烯酸 酯-甲基丙烯酸酯共聚物更詳細(xì)地在歐洲藥典中描述為30%聚丙烯酸酯分散體、在美國(guó)藥 典(USP)中描述為胺基_甲基丙烯酸酯共聚物、在日本藥典(JPE)中描述為氨烷基-甲基 丙烯酸酯共聚物E。作為優(yōu)選的組分d)，使用了聚醋酸乙烯酯。這可以作為具有10至45%重量的固 體含量的水分散體來(lái)使用。此外，優(yōu)選分子量在100000和1000000道爾頓之間，特別優(yōu)選 200000和800000道爾頓之間的聚醋酸乙烯酯。此外，根據(jù)本發(fā)明的混合物包括從0到15%重量的水溶性聚合物作為組分e)。 合適的水溶性聚合物是，例如，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙 烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇，乙二 醇-丙二醇嵌段共聚物，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、卡拉膠、果膠、 黃原膠、藻酸鹽。如果合適，通過(guò)加入0到15%重量的藥物輔料作為組分f)，例如酸化劑、緩沖物 質(zhì)、強(qiáng)力甜味劑、香精、增味劑和染料，更佳地可能去進(jìn)一步改善包括根據(jù)本發(fā)明的含有異
7麥芽酮糖醇的混合物的藥片的口味和外觀。關(guān)于這一點(diǎn)，以下物質(zhì)是特別優(yōu)選的檸檬酸、 酒石酸、抗壞血酸、磷酸二氫鈉鹽、甜蜜素、糖精鈉、阿斯巴甜、薄荷醇、薄荷香精、水果香精、 香草香精、谷氨酸、核黃素、β胡蘿卜素、水溶性染料、磨碎的色淀。通過(guò)添加增稠劑如高分 子量多糖，口感可以通過(guò)增加柔軟性和體積感覺(jué)得到額外改善。優(yōu)選地，表面活性劑也可以加入作為組分f)。優(yōu)選的表面活性劑是，例如，十二烷 基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯，烷氧基化山梨醇酯例如聚三梨醇酯80、蓖麻油或氫化蓖麻油 的聚烷氧基化衍生物，例如Cremophor RH 40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羥基脂肪酸、烷 氧基化脂肪醇、脂肪酸的堿金屬鹽和卵磷脂。此外，為了進(jìn)一步改善崩解，也可能添加磨碎的顏料，因?yàn)樗鼈冊(cè)黾觾?nèi)部界面，從 而水可以更迅速地穿透進(jìn)藥片中。這些顏料，如鐵氧化物、二氧化鈦、硅膠或沉積二氧化硅、 碳酸鈣、磷酸鈣，自然要磨得非常碎，否則將再次出現(xiàn)顆粒狀味道。在用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的成團(tuán)物狀的含有異麥芽酮糖醇的混合物的流化 床中的凝聚過(guò)程中，水不溶性聚合物的水分散體噴霧在成團(tuán)的異麥芽酮糖醇和交聯(lián)PVP的 流化混合物上，導(dǎo)致精細(xì)顆粒成團(tuán)。進(jìn)口空氣溫度為30至100°C，出口空氣溫度為20至 70 "C。在噴霧塔中生產(chǎn)的情況中，優(yōu)選使用所謂的FSD或SBD技術(shù)(FSD 流化噴霧干燥； SBD 噴霧床干燥)。在這里，在水中的成團(tuán)的異麥芽酮糖醇的懸浮液首先噴霧干燥；在噴霧 干燥器的下部或在所附的流化床中，加入交聯(lián)PVP，噴進(jìn)水不溶性聚合物的水分散體，導(dǎo)致 顆粒成團(tuán)。而且，如果適當(dāng)再循環(huán)，精細(xì)顆?？梢栽诔蓤F(tuán)的異麥芽酮糖醇溶液的噴嘴前再次 被吹，從而通過(guò)噴霧團(tuán)聚另外成團(tuán)。對(duì)于提供的優(yōu)選的成團(tuán)方法，優(yōu)選進(jìn)行多級(jí)噴霧方法。在開(kāi)始時(shí)，噴霧率優(yōu)選保持 在較低水平，以防止產(chǎn)品初始進(jìn)料及由此形成的成團(tuán)物過(guò)濕。隨著處理時(shí)間的增加，優(yōu)選地 可以增加噴霧率，從而可以提高成團(tuán)趨勢(shì)。優(yōu)選在過(guò)程中以合適的方式使進(jìn)風(fēng)量和/或溫 度合適。特別是在干燥階段，減少進(jìn)風(fēng)量是有利的，從而防止由于高機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致的成團(tuán)物 磨損。粘結(jié)劑溶液或分散體的噴霧霧滴細(xì)度(通過(guò)霧化氣體壓力可調(diào))、噴嘴幾何形狀 和從產(chǎn)品床到噴嘴的距離可以進(jìn)一步考慮用于根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的成團(tuán)物狀的含有異麥 芽酮糖醇的混合物的成團(tuán)物大小的適應(yīng)參數(shù)。噴霧越細(xì)越均勻，形成的成團(tuán)物越細(xì)越均勻。 噴嘴離產(chǎn)品床越遠(yuǎn)，成團(tuán)行為越差。此外，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的成團(tuán)物也可以通過(guò)采用混合進(jìn)行連續(xù)聚合的方法在 混合器中制備。這種采用混合進(jìn)行聚合的連續(xù)形式是所謂的“Schugi式造粒(Schugi Granulation) ”。在這里，固體起始原料和包括水不溶性聚合物的造粒液體在連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的垂 直設(shè)置的高速混合器(可參見(jiàn) M. Bohnet，“Mechanische Verfahrenstechnik”，Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004，S. 198 ff.)中相互混合。根據(jù)一個(gè)特定的具體實(shí)施例，交聯(lián)PVP是懸浮在水不溶性聚合物的水分散體中 的。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及一種用于制備本發(fā)明的混合物特 別是以成團(tuán)物形式存在的混合物的方法，其中成團(tuán)的異麥芽酮糖醇和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 在潤(rùn)滑劑存在條件下與水不溶性聚合物的水分散體團(tuán)聚。在一進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種用于制備本發(fā)明的混合物特別是以成團(tuán)物形式存在的混合物的方法， 其中成團(tuán)的異麥芽酮糖醇在潤(rùn)滑劑存在條件下與水不溶性聚合物的水分散體團(tuán)聚，該水分 散體還包括懸浮狀的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。有利的，以這種方式提供的團(tuán)聚可以在一個(gè)優(yōu) 選的具體實(shí)施例中在流化床凝聚器、混合器或噴霧塔中進(jìn)行。在以這種方式獲得的成團(tuán)物形式的優(yōu)選混合物中，成團(tuán)的異麥芽酮糖醇具有最大 顆粒大小100微米，優(yōu)選少于50微米，優(yōu)選小于40微米，優(yōu)選小于35微米，特別優(yōu)選30微 米。水不溶性成膜聚合物在這里作為凝聚劑用于凝聚精細(xì)的異麥芽酮糖醇顆粒和交聯(lián)PVP 的顆粒。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中以成團(tuán)物存在的含有異麥芽酮糖醇的混合物，包 括成團(tuán)的異麥芽酮糖醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、潤(rùn)滑劑和水不溶性成膜聚合物，以及可選的 水溶性聚合物和藥物輔料，在一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中具有顆粒大小0. 063到500微米，優(yōu)選 63到300微米。根據(jù)本發(fā)明的含有異麥芽酮糖醇的混合物還可以有利地用于生產(chǎn)在使用前在一 杯水中崩解的藥片。整個(gè)吞食的藥片的生產(chǎn)自然也是可能的。對(duì)于藥片的生產(chǎn)，可以使用慣常方法，結(jié)合提供獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的直接壓片和輥壓。由于 根據(jù)本發(fā)明的含有異麥芽酮糖醇的混合物的特別的特性，通常只需要至少一種活性成分和 根據(jù)本發(fā)明的含有異麥芽酮糖醇的混合物。因此，藥片配方很簡(jiǎn)單，容易重復(fù)，方法容易驗(yàn) 證。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水不溶性成膜聚合物與PVP和異麥芽酮糖醇一起加快藥片 崩解到令人驚訝的巨大程度。此外，根據(jù)本發(fā)明的混合物具有格外好的流動(dòng)性和壓縮性，從而導(dǎo)致機(jī)械性非常 穩(wěn)定的藥片。借助于根據(jù)本發(fā)明的含有異麥芽酮糖醇的混合物生產(chǎn)的藥片的斷裂強(qiáng)度> 50N。斷裂強(qiáng)度通常高于80N，即使使用很難壓縮的活性成分。易碎性<0.2%。因此，在慣 常的藥片操作中不會(huì)出現(xiàn)損害。由于成團(tuán)的異麥芽酮糖醇和精細(xì)的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，在潮濕條件下儲(chǔ)存時(shí)， 事實(shí)上藥片表現(xiàn)出藥片表面沒(méi)有變化。相對(duì)于粗大的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，由于嚴(yán)重的腫 脹顆粒，沒(méi)有疙瘩形成。包括根據(jù)本發(fā)明的含有異麥芽酮糖醇的混合物的藥片在儲(chǔ)存上是 非常穩(wěn)定的，表現(xiàn)出只有輕微磨損或根本沒(méi)有磨損，并保持其美觀外觀。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包括根據(jù)本發(fā)明的混合物的藥片。 在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的藥片的特征在于它們?cè)谒橘|(zhì)中具有小 于等于25秒的崩解數(shù)據(jù)。在一進(jìn)一步的優(yōu)選具體實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的藥片的特征在 于斷裂強(qiáng)度大于或等于50N。在一進(jìn)一步的優(yōu)選具體實(shí)施例中，藥片的特征在于它們具有 20-99%重量的本發(fā)明的混合物。有利地，在一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中，藥片可選擇地還具有 輔料。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中，提供了根據(jù)本發(fā)明的藥片具有包衣。 在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中，這種包衣是一種無(wú)糖包衣。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施 例中，本發(fā)明有利地提供了具有包衣的藥片，該包衣包括異麥芽酮糖醇GS或基本由其組成 或由其組成。在一進(jìn)一步的優(yōu)選具體實(shí)施例中，包衣可以由兩層或更多層單獨(dú)的層以多層 包衣的形式組成。還可以提供該包衣是異麥芽酮糖醇ST包衣。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施例中，還可以提供包衣由不同類型的異麥芽酮糖醇組成，例如包括一層異麥芽酮糖醇GS包衣 和一層異麥芽酮糖醇ST包衣，或者每種兩層或更多層。進(jìn)一步的優(yōu)選的具體實(shí)施例從從屬權(quán)利要求產(chǎn)生。本發(fā)明通過(guò)參照實(shí)例在下面更 詳細(xì)地進(jìn)行解釋。
具體實(shí)施例方式實(shí)例1 壓縮產(chǎn)品的制備異麥芽酮糖醇ST (標(biāo)準(zhǔn)，1，I-GPM和1，6-GPS的幾乎等摩爾混合物)在分級(jí)磨粉 器中研磨干燥至d9(1 = 50微米。同樣地，對(duì)異麥芽酮糖醇GS (組成約76% 1，6-GPS和24% 1,1-GPM)也進(jìn)行該過(guò)程。為了產(chǎn)生成團(tuán)物，在分批生產(chǎn)中使用流化床凝聚器，特別是來(lái)自Aeromatic的 STREA 7凝聚器。實(shí)驗(yàn)批次在每種情況中均是10公斤。在這里，磨碎的散裝物料置于流化 床凝聚器中，流化床在約60°C建立。一旦達(dá)到該溫度，約75°C的粘結(jié)劑熱溶液噴霧進(jìn)流化 床中，使用了 3%重量的Kollidon 30。使用的噴霧壓力在2.0和4. bar之間，使用了 0.4 到0. Sbar的預(yù)壓力。形成的成團(tuán)物然后在約80°C的恒定進(jìn)氣溫度至約60°C的出氣溫度下 干燥，產(chǎn)品冷卻采用外界空氣進(jìn)行。然后，通過(guò)一個(gè)具有0.8毫米至0. 1毫米的篩管的滾筒 式篩分機(jī)，進(jìn)行了大小分級(jí)。在該方法中，太大的顆粒和灰塵被分離掉。實(shí)例2至7實(shí)例2至7顯示了與水溶性聚合物相比，作為水不溶性聚合物的聚醋酸乙烯酯的 崩解促進(jìn)效果。首先，成團(tuán)物根據(jù)實(shí)例1和根據(jù)下面的表1在流化床中從成團(tuán)的異麥芽酮糖醇進(jìn) 行制備，成團(tuán)的異麥芽酮糖醇和交聯(lián)PVP作為初始進(jìn)料進(jìn)入并與通過(guò)頂部噴霧方法噴霧至 流化床凝聚器(Glatt，GPCG3. 1)中的粘結(jié)劑水溶液/分散體團(tuán)聚。通過(guò)兩階段團(tuán)聚方法進(jìn)行制備，首先選擇較低的噴霧速率，然后增加噴霧速率。在兩階段團(tuán)聚方法中使用了下列制備條件
權(quán)利要求
一種含有異麥芽酮糖醇的混合物，其特征在于，包括a)60 97％重量的成團(tuán)的異麥芽酮糖醇，b)1 25％重量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1 15％重量的潤(rùn)滑劑，d)1 15％重量的水不溶性成膜聚合物，e)0 15％重量的水溶性聚合物和f)0 15％重量的藥物輔料，其中組分a)至f)的總和為100％重量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于，成團(tuán)的異麥芽酮糖醇是成團(tuán)的異麥芽 酮糖醇ST或成團(tuán)的異麥芽酮糖醇GS。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的混合物，其特征在于，異麥芽酮糖醇ST包括47-53%重 量的6-0-α -D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(1，6-GPS)和53_47%重量的l-0-α -D-吡喃葡 糖基-D-甘露糖醇(1，1-GPM)(在每種情況中均基于異麥芽酮糖醇的干物質(zhì))。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，異麥芽酮糖醇GS包括60-80% 重量，優(yōu)選75%重量的6-0-α-D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇(1，6_GPS)和40-20%重量，優(yōu) 選25%重量的1-0- α -D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇(1，1-GPM)(在每種情況中均基于異麥 芽酮糖醇的干物質(zhì))。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，異麥芽酮糖醇的最大顆粒大小 是100微米，優(yōu)選最多50微米，優(yōu)選最多40微米，優(yōu)選最多35微米，特別優(yōu)選最多30微米。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括具有小于或等于50微米平 均顆粒大小的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括具有大于6.5克/克水化能 力的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂，優(yōu)選 與聚乙二醇一起的硬脂酸鎂。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水不溶性成膜聚合物是 聚醋酸乙烯酯。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水不溶性成膜聚合物是 水分散體形式的聚醋酸乙烯酯。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的水溶性聚合物是聚乙烯 吡咯烷酮。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，使用的藥物輔料是酸化劑、強(qiáng) 力甜味劑、香精、增味劑、染料、增稠劑、表面活性劑或磨碎的顏料。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，混合物處于成團(tuán)物形式。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，成團(tuán)物具有顆粒大小0.063至 500微米，優(yōu)選63到300微米。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括a)70-95%重量的成團(tuán)的異麥芽酮糖醇ST或異麥芽酮糖醇GS，b)2-15%重量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-15%重量的潤(rùn)滑劑，d)1-10%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0-2 %重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮和f)0-15%重量的藥物輔料，其中組分a)至f)的總和為100%重量。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，包括a)85-95%重量的成團(tuán)的異麥芽酮糖醇ST或異麥芽酮糖醇GS，b)3-10%重量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-5%重量的潤(rùn)滑劑，d)1-10%重量的聚醋酸乙烯酯，e)0-2 %重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮和f)0-15%重量的藥物輔料，其中組分a)至f)的總和為100%重量。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的混合物，其特征在于，混合物處于藥物制劑的形式。
18.一種藥片，其特征在于，包括根據(jù)權(quán)利要求1-17任一所述的混合物，其中藥片在水 介質(zhì)中具有小于或等于25秒的崩解時(shí)間。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥片，其特征在于，藥片具有大于或于50N的斷裂強(qiáng)度。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的藥片，其特征在于，包括基于總藥片重量占20-99% 重量的根據(jù)權(quán)利要求1-17任一所述的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20任一所述的藥片，其特征在于，還包括輔料。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21任一所述的藥片，其特征在于，藥片用異麥芽酮糖醇GS包裹。
23.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-17任一所述的混合物的方法，其特征在于，成團(tuán)的 異麥芽酮糖醇和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在潤(rùn)滑劑存在條件下與水不溶性聚合物的水分散體 團(tuán)聚。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，成團(tuán)的異麥芽酮糖醇在潤(rùn)滑劑存在條 件下與水不溶性聚合物的水分散體團(tuán)聚，該水分散體還包括懸浮狀的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其特征在于，團(tuán)聚在流化床凝聚器、混合器或噴 霧塔中進(jìn)行。
全文摘要
含有異麥芽酮糖醇的混合物，包括a)60-97％重量的成團(tuán)的異麥芽酮糖醇，b)1-25％重量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，c)0.1-15％重量的潤(rùn)滑劑，d)1-15％重量的水不溶性成膜聚合物，e)0-15％重量的水溶性聚合物和f)0-15％重量的藥物輔料，其中組分a)至f)的總和為100％重量，以及用于制備含有異麥芽酮糖醇的混合物的方法和包括該混合物的藥片。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101965180SQ200980106178
公開(kāi)日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2009年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者奧利弗·盧恩, 約爾格·科瓦爾奇克 申請(qǐng)人:曼海姆/奧克森福特旭德楚克股份公司