專利名稱：組合物和裝置的制作方法
組合物和裝置本申請要求2008年2月8日提交的美國申請序號(hào)61/027，428的權(quán)益，其全部內(nèi) 容都通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
已經(jīng)建議將精氨酸和其它堿性氨基酸用于口腔保健，并且據(jù)信在對抗蛀洞 (cavity)形成和牙敏感性方面具有顯著益處。據(jù)信口腔中的堿性氨基酸是由某些種類的 細(xì)菌代謝的，所述細(xì)菌為例如血鏈球菌(S. sanguis)，這類細(xì)菌不產(chǎn)生齲齒并與致齲菌例 如變性鏈球菌(S.mutans)競爭牙齒上和口腔中的位置。精氨酸分解細(xì)菌(arginolytic bacteria)可利用精氨酸和其它堿性氨基酸，產(chǎn)生氨氣，從而升高其環(huán)境pH，而致齲菌則代 謝糖，產(chǎn)生傾向于降低牙菌斑PH并使牙齒去礦化，最終導(dǎo)致蛀洞的乳酸。目前用牙膏組合物(例如DenClude )來完成對口腔的精氨酸處理。也建議用 精氨酸配制食品和飲品。盡管精氨酸在口腔中的有益作用在處理(例如刷牙、咀嚼香口膠 或攝取富含精氨酸的食物)之后可維持?jǐn)?shù)分鐘或數(shù)小時(shí)，但是最好開發(fā)出將精氨酸遞送到 口腔的其它組合物和裝置，例如與含有精氨酸的組合物聯(lián)用或單獨(dú)使用。用于口腔的器具是本領(lǐng)域眾所周知的，且包括例如牙刷、舌苔刮除器(tongue scrapers)、牙線、牙簽(dental picks)、牙托(mouth guards)和牙齒矯正裝置，例如牙套 (braces)和固定器(retainers)。盡管這類器具可以用堿性氨基酸來處理，但堿性氨基酸 可能會(huì)從這樣的器具表面流失或消蝕掉，需要重復(fù)處理，而這可能會(huì)耗費(fèi)時(shí)間而且對使用 者來說也不方便。也可完成對這類器具的處理，而不完全或不正確的處理可能導(dǎo)致過少或 過多堿性氨基酸摻入到器具表面。因此，迫切需要?jiǎng)?chuàng)建組合物、裝置和方法，以克服這些問 題。發(fā)明概述本發(fā)明涉及組合物和裝置，所述組合物和裝置將堿性氨基酸(例如精氨酸)遞送 到口腔，以便例如(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲前缺損 (pre-carious lesions)，例如如經(jīng)定量光導(dǎo)熒光(QLF)或齲齒的電學(xué)測量(electrical caries measurement, ECM)所檢測的，(iii)減少或抑制牙齒去礦化并促進(jìn)牙齒再礦化， (iv)降低牙超敏性，(ν)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進(jìn)口腔內(nèi)瘡或傷口的愈合，(vii)降低 產(chǎn)酸菌水平，(viii)提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平，(ix)抑制口腔內(nèi)微生物生物膜的形 成，(χ)升高和/或維持牙菌斑PH水平為至少pH 5.5，(xi)減少牙菌斑的積聚，(xii)清 潔牙齒和口腔，(xiii)治療口干癥，(xiv)改善系統(tǒng)健康，和/或(XV)美白牙齒。這類組合 物和裝置可單獨(dú)使用，或與其它含有堿性氨基酸的組合物(例如牙膏組合物)聯(lián)用，以將堿 性氨基酸遞送到口腔。本發(fā)明因此包括組合物1. 0，一種包含包埋在生物可蝕性聚合物(bioerodable polymer)中的堿性氨基酸的組合物。本發(fā)明也包括下列組合物1. 1.組合物1.0，其中所述堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸(citrullene)、
鳥氨酸、肌氨酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。
1.2.組合物1.0或1.1，其中所述堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。1.3.上述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。1. 4.上述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸是L-精氨酸。1.5.上述組合物中的任一種，所述組合物包含呈鹽形式的堿性氨基酸。1.6.上述組合物中的任一種，所述組合物包含精氨酸磷酸鹽。1.7.上述組合物中的任一種，所述組合物包含精氨酸鹽酸鹽。1.8.上述組合物中的任一種，所述組合物包含精氨酸硫酸鹽。1.9.上述組合物中的任一種，所述組合物包含精氨酸碳酸氫鹽。1. 10.上述組合物中的任一種，其中所述生物可蝕性聚合物選自聚(乳酸)、聚 (乙醇酸)和共聚物；聚二氧雜環(huán)己酮、聚(谷氨酸乙酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚羥基戊酸酯 和共聚物、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚(原酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚酯酰胺、聚酯胺、聚氰基丙 烯酸酯、聚磷腈、共聚物和其它脂族聚酯或其合適的共聚物包括聚-L-乳酸和聚-e_己內(nèi)酯 的共聚物、血纖蛋白、膠原蛋白、糖胺聚糖、低聚糖、多糖、軟骨素、脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、纖 維(fibring)、血纖蛋白原、纖維素塑料、淀粉、葡聚糖、糊精、透明質(zhì)酸、肝素、彈性蛋白；例 如由乙交酯、丙交酯、E-己內(nèi)酯和聚乙二醇的基本單元構(gòu)建的多嵌段共聚物；和聚(酯-酰 胺)聚合物或同系物，例如基于亮氨酸、苯丙氨酸和/或精氨酸，任選具有一種或多種二醇 和一種或多種二羧酸。1. 11.任何組合物1. 0以及下列等等，所述組合物還包含存在于孔洞內(nèi)的氟化物 鹽，其例如選自氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化 銨及其組合。1. 12.任何組合物1.0以及下列等等，所述組合物還包含選自以下的抗菌劑三 氯生、草藥提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、麝香草酚、薄荷醇、 桉油醇、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、扁柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶精沒食子酸 酯、表沒食子兒茶精、沒食子酸、miswak提取物、沙棘提取物、蜂膠)、雙胍防腐劑(例如氯 己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如氯化十六烷基吡啶錨(CPC)、苯扎氯銨、 氯化十四烷基吡啶鐠(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶錨(TDEPC))、酚類防腐劑、 海克替啶、奧替尼啶、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3’ -三氟甲基苯基水楊酰 胺(salifluor)、金屬離子(例如鋅鹽，例如檸檬酸鋅、錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠 和氧化劑(oxygenating agents)(例如過氧化氫、緩沖過硼酸鈉或過碳酸鹽)、酞酸及其 鹽、單過氧鄰苯二甲酸(monoperthalic acid)及其鹽和酯、抗壞血酸硬脂酸酯(ascorbyl stearate)、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、 辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、乳鏈菌肽(nicin)制劑、亞氯酸鹽；和上述任何物質(zhì)的混合 物。1.13.上述組合物中的任一種，所述組合物還包含增白劑。1. 14.上述組合物中的任一種，所述組合物還包含選自以下增白活性物的增白劑 過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸(peroxyacids)、次氯酸鹽，及其組
口 O1.15.上述組合物中的任一種，所述組合物還包含過氧化氫或過氧化氫源，例如 過氧化脲或過氧化物鹽或復(fù)合物(例如過磷酸鹽、過碳酸鹽、過硼酸鹽、過硅酸鹽或過硫酸鹽；例如過磷酸鈣、過硼酸鈉、過碳酸鈉、過磷酸鈉和過硫酸鉀)，或過氧化氫聚合物復(fù)合物 例如過氧化氫-聚乙烯吡咯烷酮聚合物復(fù)合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括組合物2. 0，一種包含多孔支架和駐留于所述孔 洞內(nèi)的堿性氨基酸的組合物。本發(fā)明也包括下列組合物2. 1.組合物2.0，其中所述堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌氨 酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。2. 2.組合物2. 0或2. 1，其中所述堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。2. 3.組合物2. 0-2. 2中的任一種，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。2. 4.組合物2. 0-2. 3中的任一種，其中所述堿性氨基酸是L-精氨酸。2. 5.組合物2. 0-2. 4中的任一種，所述組合物包含呈鹽形式的堿性氨基酸。2. 6.組合物2. 0-2. 5中的任一種，所述組合物包含精氨酸磷酸鹽。2. 7.組合物2. 0-2. 6中的任一種，所述組合物包含精氨酸鹽酸鹽。2. 8.組合物2. 0-2. 7中的任一種，所述組合物包含精氨酸硫酸鹽。2. 9.組合物2. 0-2. 8中的任一種，所述組合物包含精氨酸碳酸氫鹽。2. 10.組合物2. 0-2. 9中的任一種，其中所述堿性氨基酸可逆地存在于所述孔洞 內(nèi)。2.11.組合物2. 0-2. 9中的任一種，其中所述支架是選自以下的一種塑料聚乙
烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、生物塑 料和生物可降解的塑料。2. 12.組合物2. 0-2. 10中的任一種，其中所述支架是生物可蝕性聚合物.2. 13.組合物2. 0-2. 12中的任一種，其中所述組合物包含約至約50%重量的
堿性氨基酸。2. 14.組合物1. 0-2. 13中的任一種，所述組合物還包含存在于孔洞內(nèi)的例如選自 以下的氟化物鹽氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟 化銨，及其組合。2. 15.組合物1. 0-2. 14中的任一種，所述組合物還包含選自選自以下的抗菌劑 三氯生、草藥提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、麝香草酚、薄荷 醇、桉油醇、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、扁柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶精沒食子 酸酯、表沒食子兒茶精、沒食子酸、miswak提取物、沙棘提取物、蜂膠)、雙胍防腐劑(例如 氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如氯化十六烷基吡啶錨(CPC)、苯扎氯銨、 氯化十四烷基吡啶錨(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鏘(TDEPC))、酚類防腐劑、海 克替啶、奧替尼啶、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3’ -三氟甲基苯基水楊酰胺 (salifluor)、金屬離子(例如鋅鹽，例如檸檬酸鋅、錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和氧化 劑(oxygenating agents)(例如過氧化氫、緩沖過硼酸鈉或過氧碳酸鹽)、鄰苯二甲酸及其 鹽、單過氧鄰苯二甲酸及其鹽和酯、抗壞血酸硬脂酸酯(ascorbyl stearate)、油酰肌氨酸、 硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍 生物、乳鏈菌肽(nicin)制劑、亞氯酸鹽；和上述任何物質(zhì)的混合物。2.16.上述組合物中的任一種，所述組合物包含增白劑。
2. 17.上述組合物中的任一種，所述組合物包含選自以下增白活性物的增白劑 過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽，及其組合。2.18.上述組合物中的任一種，所述組合物還包含過氧化氫或過氧化氫源，例如 過氧化脲或過氧化物鹽或復(fù)合物(例如過磷酸鹽、過碳酸鹽、過硼酸鹽、過硅酸鹽或過硫酸 鹽；例如過磷酸鈣、過硼酸鈉、過碳酸鈉、過磷酸鈉和過硫酸鉀)，或過氧化氫聚合物復(fù)合物 例如過氧化氫-聚乙烯吡咯烷酮聚合物復(fù)合物。2. 19.使用例如口腔用裝置例如裝置3. 0. -3. 8中的任一種，當(dāng)將上述組合物中的 任一種施用于口腔時(shí)，可有效(i)減少或抑制齲齒的形成，( )減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的 齲前缺損，例如經(jīng)定量光導(dǎo)熒光(QLF)或齲齒的電學(xué)測量(ECM)所檢測的，(iii)減少或抑 制牙齒去礦化并促進(jìn)牙齒再礦化，(iv)降低牙超敏性，(ν)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進(jìn) 口腔內(nèi)瘡或傷口的愈合，(vii)降低產(chǎn)酸菌水平，(viii)提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平， (ix)抑制口腔內(nèi)微生物生物膜的形成，(x)在糖攻擊之后升高和/或維持牙菌斑PH水平為 至少ρΗ 5.5，(xi)減少牙菌斑的積聚，(xii)治療、緩解或減輕口干癥，(xiii)清潔牙齒和 口腔，(xiv)減少侵蝕，(χν)美白牙齒，(xvi)使牙齒對致齲菌免疫；和/或(xvii)促進(jìn)系 統(tǒng)健康，包括心血管健康，例如通過降低經(jīng)口腔組織所致的系統(tǒng)感染的可能性。2. 20.通過與如任何上述組合物中所述的成分混合而獲得的或可獲得的一種組合 物。本發(fā)明還提供一種裝置(裝置3. 0)，所述裝置是包含第一材料的口腔器具，所述 第一材料涂覆有組合物1. 0-2. 18的任一種，例如任何下列裝置3. 1.裝置3. 0，其中所述器具是包括其上附有刷毛的頭部的牙刷。3. 2.裝置3. 1，其中所述刷毛涂覆有組合物1. 0-2. 19中的任一種。3. 3.裝置3. 1或3. 2，其中所述頭部涂覆有組合物1. 0-2. 19中的任一種。3. 4.裝置3. 0，其中所述器具是牙簽。3. 5.裝置3. 0，其中所述器具是舌頭清潔器。3. 6裝置3. 5，其中所述舌頭清潔器包括清潔舌頭的表面，所述表面涂覆有組合物 1. 0-2. 19中的任一種。3. 7.裝置3. 5，其中所述器具是牙托。3. 8.裝置3. 0或3. 7，其中所述器具是牙齒矯正裝置，例如固定器。3. 9.裝置3. 0-3. 7中的任一種，所述裝置是通過下文所給出的方法4或方法5制 備的。本發(fā)明也包括制備用于口腔的器具的方法4，所述方法包括1.將生物可蝕性聚合物或其單體溶于溶劑中，形成溶液；2.將堿性氨基酸混合在所述溶液中；3.將所述器具從所述溶液中取出，用所述溶液涂覆所述器具；和4.蒸發(fā)所述溶劑。優(yōu)選地，所述器具不溶于或基本上不溶于所述溶劑。本發(fā)明也包括制備用于口腔的器具的方法5，所述方法包括1.將堿性氨基酸與單體混合，所述單體可聚合形成生物可蝕性聚合物；2.將器具浸泡在所述混合物中；
3.將所述器具從所述混合物中取出；和4.在誘導(dǎo)單體聚合形成生物可蝕性聚合物的條件下處理所述清潔器具。本發(fā)明還提供方法(方法6)，包括達(dá)到以下目的的方法(i)減少或抑制齲齒的形 成，( )減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲前缺損，例如經(jīng)定量光導(dǎo)熒光(QLF)或齲齒的電學(xué)測 量(ECM)所檢測的，(iii)減少或抑制牙齒去礦化并促進(jìn)牙齒再礦化，(iv)降低牙超敏性， (ν)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進(jìn)口腔內(nèi)瘡或傷口的愈合，(vii)降低產(chǎn)酸菌水平，(Viii) 提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平，(ix)抑制口腔內(nèi)微生物生物膜的形成，(χ)在糖攻擊之 后升高和/或維持牙菌斑PH水平為至少pH5. 5，(xi)減少牙菌斑的積聚，(xii)治療、減輕 或減少口干癥，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)減少侵蝕，(XV)美白牙齒，(xvi)使牙齒對 致齲菌免疫；和/或(xvii)促進(jìn)系統(tǒng)健康，包括心血管健康，例如通過降低經(jīng)口腔組織所致 的系統(tǒng)感染的可能性；所述方法包括由有需要的個(gè)人使用包含堿性氨基酸的口腔用裝置，例如裝置 3. 0. -3. 9中的任一種。本發(fā)明還包括堿性氨基酸在制備牙科裝置例如如上所述的裝置3. 0-3. 9中的任 一種的用途，例如用于上述制備方法例如方法4或5，或上述使用方法例如方法6。本發(fā)明的其它實(shí)施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將會(huì)是顯而易見的。發(fā)明詳述如本文所用的，生物可蝕性聚合物是可通過暴露于口腔而被降解的聚合物。當(dāng)材 料接觸口腔中的物質(zhì)例如唾液時(shí)可引起降解。也可因聚合物與口腔之間的摩擦和刺激而引 起降解。根據(jù)聚合物的厚度，僅與口腔接觸的聚合物表面被降解?！坝行Я俊笔亲阋栽诳谇恢芯哂邢胍闹委熜Ч蝾A(yù)防效果、而沒有不適當(dāng)?shù)牟涣?副作用例如刺激性或過敏反應(yīng)的量。除非另有說明，否則本文所用的堿性氨基酸包括呈游離堿和/或其鹽的堿性氨基酸。用于口腔的器具是本領(lǐng)域眾所周知的，包括例如牙刷、舌苔刮除器、牙線、牙簽、牙 托和牙齒矯正裝置，例如牙套和固定器。用于口腔的器具并不限于清潔和牙齒矯正裝置。其 它器具包括被設(shè)計(jì)用于口腔的物品，例如安撫奶嘴(pacifiers)(也稱為橡皮奶頭或撫慰 器)和嬰幼兒咀嚼玩具，例如牙膠環(huán)(teething rings) 0其它器具包括并非設(shè)計(jì)用于口腔 的物品，但人們可以將這類物品放入他們的口中，例如鋼筆和鉛筆。盡管這類器具可以用堿性氨基酸來處理，例如表面涂覆，但最好是將堿性氨基酸 直接摻入到器具中，從而避免需要重復(fù)這類處理。這可通過以下方式來完成通過用包含 堿性氨基酸的生物可蝕性聚合物來涂覆器具，或用包含堿性氨基酸的生物可蝕性聚合物來 制造器具。因?yàn)榫酆衔锉砻姹┞对诳谇粌?nèi)，所以聚合物表面的堿性氨基酸被釋放到口腔中。 因?yàn)榫酆衔锉砻姹幌g，例如在口腔內(nèi)正常使用期間，所以額外的堿性氨基酸可被利用而 不斷釋放到口腔中。通過使用多孔材料，也可完成將堿性氨基酸直接摻入到器具中。器具可以由多孔 材料來制備，或者涂覆多孔材料。通常，所述材料含有可存留堿性氨基酸的孔洞。當(dāng)在例如 口腔內(nèi)使用器具時(shí)，氨基酸就被釋放出來。如果孔洞釋放其中所含的氨基酸，可以通過暴露 于堿性氨基酸來處理多孔材料，以重新填充空洞。因此，堿性氨基酸可以從孔洞中釋放出來或者捕獲在孔洞中。制備用于口腔的器具的方法、以及制備它們的組合物也都是本領(lǐng)域眾所周知的。 本發(fā)明也涵蓋用組合物制備這類器具，所述組合物包含生物可蝕性聚合物和堿性氨基酸， 或具有堿性氨基酸的多孔支架。生物可蝕性聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，且包括聚(乳酸)、聚(乙 醇酸)和共聚物、聚二氧雜環(huán)己酮、聚(谷氨酸乙酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚羥基戊酸 酯和共聚物、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚(原酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚酯酰胺、聚酯胺、聚 氰基丙烯酸酯、聚磷腈、共聚物和其它脂族聚酯或其合適的共聚物包括聚-L-乳酸和 聚-e-己內(nèi)酯的共聚物；混合物、共聚物及其組合。其它有用的聚合物也可包括聚丙烯 酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚氨酯、聚烯烴、聚鹵代乙烯(polyvinylhalides)、聚偏二 鹵乙烯(polyvinylidenehalides)、聚乙烯醚、polyvinalaromatics、聚乙烯酯、聚丙烯腈 (polyactylonitriles)、樹脂、聚硅氧烷、環(huán)氧樹脂和聚四氟乙烯。其它有用的聚合物可包 括或基于血纖蛋白、膠原蛋白、糖胺聚糖、低聚糖和多糖、軟骨素、磷脂、磷酸膽堿、脫乙酰殼 多糖、藻酸鹽、纖維(fibring)、血纖蛋白原、纖維素塑料、淀粉、葡聚糖、糊精、透明質(zhì)酸、肝 素和彈性蛋白。聚合物也可以是例如由乙交酯、丙交酯、E-己內(nèi)酯和聚乙二醇的基本單元 構(gòu)建的多嵌段共聚物。有用的聚合物也包括聚(酯-酰胺)聚合物或同系物，其基于亮氨 酸、苯丙氨酸和/或精氨酸，任選具有一種或多種二醇和一種或多種二羧酸。自例如單體形成這類聚合物的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。誘導(dǎo)聚合的方法是本領(lǐng) 域已知的，例如溶于溶劑中，暴露給輻射，包括可見光和紫外輻射和熱處理。多孔支架是本領(lǐng)域已知的，且包括塑料、陶瓷和其它材料。塑料及其形成是本領(lǐng)域 眾所周知的，并包括聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、 聚苯乙烯、聚酰胺、生物塑料和生物可降解塑料。孔洞的尺寸很重要，因?yàn)樾〉目锥闯叽绮?能穩(wěn)定吸收和釋放堿性氨基酸，而大的孔洞將需要穩(wěn)定的負(fù)載。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案 中，孔洞的平均直徑為約10 μ m至約500 μ m，例如約10 μ m、20 μ m、30 μ m、40 μ m、50 μ m、 60 μ m、70 μ m、80 μ m、90 μ m、100 μ m、200 μ m、300 μ m g 400 μ m i@。可用于本發(fā)明組合物的堿性氨基酸不僅包括天然發(fā)生的堿性氨基酸例如精氨酸、 賴氨酸和組氨酸，而且包括分子中具有羧基和氨基的任何堿性氨基酸。因此，堿性氨基酸包 括但不限于精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其 鹽或其組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，堿性氨基酸選自精氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸，優(yōu)選精 氨酸，例如1-精氨酸?？稍诰酆现盎蚱陂g，將堿性氨基酸以游離堿或鹽形式添加到生物可蝕性聚合物 中。如本文所用的，提及堿性氨基酸時(shí)也包括其鹽。因?yàn)楸景l(fā)明的組合物和裝置預(yù)期用于口 腔，用于本發(fā)明的鹽在所提供的用量和濃度下，對這類使用而言應(yīng)當(dāng)是安全的。合適的鹽包 括本領(lǐng)域已知的為藥學(xué)上可接受的鹽的那些鹽，通常認(rèn)為在所提供的用量和濃度下是生理 上可接受的。生理上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸或堿所衍生的那些， 例如由形成生理上可接受的陰離子的酸所形成的酸加成鹽(例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽)，和 由形成生理上可接受的陽離子的堿所形成的堿加成鹽，例如衍生自堿金屬(例如鉀和鈉) 的那些或衍生自堿土金屬(例如鈣和鎂)的那些?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來獲取生 理上可接受的鹽，所述方法是例如通過使足夠堿性的化合物例如胺與合適的酸反應(yīng)，生成生理上可接受的陰離子。本發(fā)明的組合物包含有效量的堿性氨基酸。因此，所述組合物可包含約至約 50%重量的堿性氨基酸，例如約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40或45%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿性氨基酸可溶于聚合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所 述堿性氨基酸不溶于聚合物。如果氨基酸不溶，優(yōu)選氨基酸的粒徑足夠小，從而當(dāng)用于口腔 時(shí)不會(huì)引起對口腔的刺激。優(yōu)選地，所述氨基酸在聚合物中均勻地分布。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物是陰離子型聚合物，例如聚羧酸酯聚合物，例如丙 烯酸酯聚合物或共聚物，其中堿性氨基酸與聚合物中的羧酸部分形成鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，生物可蝕性聚合物或多孔支架可任選包括有效量的 氟化物或氟離子源。多種多樣的產(chǎn)生氟離子的原料都可用作本發(fā)明組合物中的可溶性氟 化物的來源。合適的產(chǎn)生氟離子的原料的實(shí)例可參見Briner等的美國專利號(hào)3，535，421 ； Parran, Jr.等的美國專利號(hào)4，885，155和Widder等的美國專利號(hào)3，678，154，這些專利文 獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。代表性的氟離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、一 氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨，及其組合。在某些實(shí)施方案中，氟離子源包 括氟化亞錫、氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，生物可蝕性聚合物或多孔支架可任選包含選自以 下的防腐劑或抗微生物劑三氯生、草藥提取物和精油(例如迷迭香提取物、麝香草酚、 薄荷醇、桉油醇、水楊酸甲酯)、雙胍防腐劑(例如氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化 合物(例如氯化十六烷基吡啶鬼f )、酚類防腐劑、?？颂驵ぁ⒕劬S酮碘、地莫匹醇、5-正辛 酰-3’ -三氟甲基苯基水楊酰胺(salifluor)、金屬離子(例如鋅鹽，例如檸檬酸鋅)、血根 堿、蜂膠，及其組合，以便進(jìn)一步增強(qiáng)堿性氨基酸的有益效果。當(dāng)涂覆在器具上時(shí)，優(yōu)選生物聚合物或多孔支架足夠薄而不會(huì)妨礙器具的使用， 但又足夠厚而有足夠量的聚合物持續(xù)涂覆在器具上用于隨后的正常使用，例如使用3、4、5、 10、15、20、25、30、60或90次。器具的正常使用將取決于具體器具。生物聚合物的厚度可 以0. 1 μ m 3000 μ m, ^ 1 μ m>5 μ m> 10 μ m>25 μ m>50 μ m> 100 μ m>250 μ m>500 μ m> 1000 μ m、2000 μ m或約3000 μ m厚。涂覆的厚度將取決于具體器具。本發(fā)明的組合物也可包括矯味劑。本發(fā)明實(shí)踐中所用的矯味劑包括但不限于精油 以及各種矯味用的醛、酯、醇和類似原料。精油的實(shí)例包括留蘭香油、薄荷油、冬青油、黃樟 油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、甘牛至油、肉桂油、檸檬油、白檸檬油、葡萄柚油和甜橙油。也 可使用諸如薄荷醇、香芹酮和茴香腦的此類化學(xué)物。本發(fā)明的組合物也可包括著色劑。矯味 劑和著色劑的使用可有助于確定支架是否含有氨基酸，或生物可蝕性聚合物的降解程度。本發(fā)明的組合物也可用作口腔內(nèi)的粘合劑，例如用于支架(brackets)與矯形牙 套(braces)的粘合。本發(fā)明的組合物也可用作器具生產(chǎn)的粘合劑，例如將牙刷頭與柄粘 合。本發(fā)明也可用作牙科密封劑，例如保護(hù)性涂層。實(shí)施例1用包含40%重量L-精氨酸和矯味劑例如薄荷的生物可蝕性聚合物涂覆適用于接 觸性運(yùn)動(dòng)的潔凈牙托。使用期間，聚合物表面被降解，將L-精氨酸釋放到例如口腔中，以減 少或抑制齲齒的形成，減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲前缺損，減少或抑制牙齒去礦化并促進(jìn) 牙齒再礦化，減少或抑制牙齦炎，降低產(chǎn)酸菌水平，提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平并升高
10和/或維持牙菌斑PH水平為至少pH 5.5。重復(fù)使用該牙托進(jìn)一步降解聚合物，當(dāng)牙托不再 有薄荷味時(shí)，使用者知道聚合物已完全降解掉。實(shí)施例2用平均孔徑為50um的多孔塑料支架制造安撫奶嘴。將安撫奶嘴浸泡在包含精氨 酸碳酸氫鹽的潔凈溶液中，使精氨酸碳酸氫鹽吸附在孔洞中。實(shí)施例3將實(shí)施例2的安撫奶嘴給予嬰兒，進(jìn)行正常使用，即吮吸和咀嚼。當(dāng)嬰兒吮吸和咀 嚼安撫奶嘴時(shí)，精氨酸碳酸氫鹽就釋放到例如口腔中，以抑制口腔中微生物生物膜的形成。實(shí)施例4將實(shí)施例3中使用過的安撫奶嘴浸泡在包含精氨酸碳酸氫鹽的潔凈溶液中。實(shí)施例5用包含精氨酸和著色劑例如紅色色素的生物可蝕性聚合物涂覆潔凈牙刷頭。刷毛 附著在頭部，而頭部連接柄。在口腔中使用牙刷時(shí)，隨著聚合物被降解，精氨酸會(huì)被釋放出 來。當(dāng)頭部不呈紅色時(shí)，使用者知道頭部或牙刷需要更換。
權(quán)利要求
一種組合物，其包含包埋在生物可蝕性聚合物中的呈游離或鹽形式的堿性氨基酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述生物可蝕性聚合物選自聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和 共聚物；聚二氧雜環(huán)己酮、聚(谷氨酸乙酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚羥基戊酸酯和共聚物、聚 己內(nèi)酯、聚酐、聚(原酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚酯酰胺、聚酯胺、聚氰基丙烯酸酯、聚磷 腈、共聚物和其它脂族聚酯，或其合適的共聚物包括聚-L-乳酸和聚-e_己內(nèi)酯的共聚物、 血纖蛋白、膠原蛋白、糖胺聚糖、低聚糖、多糖、軟骨素、脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、纖維、血纖蛋 白原、纖維素塑料、淀粉、葡聚糖、糊精、透明質(zhì)酸、肝素、彈性蛋白；由乙交酯、丙交酯、E-己 內(nèi)酯和聚乙二醇的基本單元構(gòu)建的多嵌段共聚物；和聚(酯-酰胺)聚合物或同系物，其基 于亮氨酸、苯丙氨酸和/或精氨酸，任選具有一種或多種二醇和一種或多種二羧酸。
3.一種組合物，其包含具有多孔的支架和存在于所述孔洞內(nèi)的堿性氨基酸。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述支架是塑料。
5.權(quán)利要求3或4的組合物，其中所述支架選自聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚 對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、生物塑料、生物可降解塑料，及其組合。
6.權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的組合物，其中所述堿性氨基酸可逆地存在于所述孔洞內(nèi)。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、 鳥氨酸、肌氨酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述堿性氨基酸是L-精氨酸。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含呈鹽形式的堿性氨基酸。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含精氨酸磷酸鹽。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含精氨酸鹽酸鹽。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含精氨酸鹽和陰離子型聚合物。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含精氨酸碳酸氫鹽。
16.一種包括器具的裝置，所述器具涂覆有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物。
17.權(quán)利要求16的裝置，其中所述器具是包括其上附有刷毛的頭部的牙刷。
18.權(quán)利要求17的裝置，其中所述刷毛涂覆有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物。
19.權(quán)利要求17或18的裝置，其中所述頭部涂覆有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物。
20.權(quán)利要求16的裝置，其中所述器具是牙簽。
21.權(quán)利要求16的裝置，其中所述器具是舌頭清潔器。
22.權(quán)利要求21的裝置，其中所述舌頭清潔器包括清潔舌頭的表面，所述表面涂覆有 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物。
23.權(quán)利要求16的裝置，其中所述器具是牙托。
24.權(quán)利要求16的裝置，其中所述器具是牙齒矯正裝置。
25.一種方法，該方法(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲 前缺損，例如，如經(jīng)定量光導(dǎo)熒光(QLF)或齲齒的電學(xué)測量(ECM)所檢測的，(iii)減少或 抑制牙齒去礦化并促進(jìn)牙齒再礦化，(iv)降低牙超敏性，(ν)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進(jìn) 口腔內(nèi)瘡或傷口的愈合，(vii)降低產(chǎn)酸菌水平，(viii)提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平， (ix)抑制口腔內(nèi)微生物生物膜的形成，(x)在糖攻擊之后升高和/或維持牙菌斑PH水平為至少pH 5.5，(xi)減少牙菌斑的積聚，(xii)治療、緩解或減輕口干癥，(xiii)清潔牙齒和 口腔，(xiv)減少侵蝕，(xv)美白牙齒，(xvi)使牙齒對致齲菌免疫；和/或(xvii)促進(jìn)系 統(tǒng)健康，包括心血管健康，例如通過降低經(jīng)口腔組織所致的系統(tǒng)感染的可能性； 所述方法包括由有需要的個(gè)人使用包含堿性氨基酸的口腔用裝置。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述裝置是依據(jù)權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)的裝置。
27.堿性氨基酸在制備牙科裝置中的用途。
28.依據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中所述裝置是依據(jù)權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)的裝置。
全文摘要
本發(fā)明提供包含堿性氨基酸的口腔器具，提供制造這樣的器具的組合物和制造及使用這樣的器具的方法。
文檔編號(hào)A61K8/44GK101938985SQ200980104931
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者D·庫明斯, M·普倫西普, R·科利, R·羅賓遜, R·薩利文 申請人:高露潔-棕欖公司