專利名稱：：他克莫司眼用在體凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，更具體涉及一種他克莫司眼用在體凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：各種原因引起的角膜病是目前國內(nèi)最主要的致盲角膜病，每年患病人數(shù)達百萬以上，角膜移植手術(shù)是治療此類疾病的最主要方法，而角膜移植手術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)是目前的一大難題。糖皮質(zhì)激素是防治術(shù)后移植排斥反應(yīng)的主要手段，但其長期應(yīng)用不僅可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，而且往往不能有效地抑制高危角膜移植術(shù)后的排斥反應(yīng)。近年來環(huán)孢素A在眼科的應(yīng)用越來越廣泛，但是環(huán)孢素滴眼液溶劑為油性，其滴入眼后對眼睛有很強的刺激性，患者通常不能耐受，且有過敏現(xiàn)象發(fā)生。臨床試驗表明，他克莫司在心、肺、腸、骨髓等移植中的應(yīng)用有很好的療效。同時其在治療自身免疫性眼病、眼過敏性疾患，以及角膜移植后的免疫排斥反應(yīng)均有良好的療效。其作用機制與環(huán)孢霉素A(CsA)相似，免疫抑制活性較環(huán)孢霉素A強100倍，而毒副反應(yīng)發(fā)生率較低。他克莫司(Tacrolimus，Π(506)是1984年日本學(xué)者在筑波地區(qū)從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，由一個半酮基，α、β雙酮基及23個環(huán)組成，其分子式為C44H69NO12·H2O,分子量為822.5。室溫下呈白色結(jié)晶或晶狀粉末，不溶于水，水中溶解度12μg·πιΓ1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈親脂疏水性，其熔點為127129°C。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1。其作用機制是通過抑制相關(guān)細胞因子轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制淋巴細胞活化。他克莫司進入細胞后先與受體蛋白FKBP12結(jié)合為H(506-FKBP12，此復(fù)合物再與鈣調(diào)磷酸酶高親和性結(jié)合并抑制其活性，最終抑制IL-2的轉(zhuǎn)錄，阻斷Ca2+依賴性細胞的活化途徑，細胞因而受到抑制，從而發(fā)揮強大的免疫抑制作用。目前，已上市制劑主要為口服制劑和注射液，均為日本進口。但其全身給藥常見不良反應(yīng)有震顫、頭痛、感染、感覺異常、神經(jīng)毒性和腎功能減退。偶有腹瀉、血肌酐增高、失眠、血糖增高、胸痛和惡心等其他不良反應(yīng)。將他克莫司制備成眼用制劑，具有安全、高效、無全身毒副作用的特點，且目前尚無眼用制劑上市。但是該藥物主要存在問題如下他克莫司不溶于水，眼內(nèi)通透性差，難于在眼內(nèi)達到治療水平，使其生物利用度較低，如何增加其溶解度是必須解決的一個重要問題。環(huán)糊精包合技術(shù)可增加難溶性藥物的溶解度，且對眼睛沒有刺激性，增溶的同時能夠促進藥物的角膜滲透性，非常適合作為制備眼用制劑的輔料。與此同時，環(huán)糊精包合技術(shù)對提高水溶性差的藥物療效有一定的作用。因為這些藥物在包合物中溶解度增大，因而劑量可增大，當(dāng)包合物與角膜接觸，由于游離藥物從動態(tài)平衡中不斷釋放，吸收速率變慢，在局部與吸收部位接觸的游離藥物增多。滴眼劑中加入環(huán)糊精還可減輕某些藥物的眼刺激性。本課題選取環(huán)糊精包合技術(shù)制備他克莫司環(huán)糊精包合物作為中間體，以增加他克莫司在水中的溶解度和角膜滲透性，提高生物利用度，進而制備成眼用在體凝膠。該眼用凝膠在體外為液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)后能均勻鋪展，并形成凝膠。這種獨特的溶液凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其具有制備簡單、分劑量準(zhǔn)確、使用方便、與用藥部位特別是粘膜組織親和力強、滯留時間長、刺激性小，生物相容性好等優(yōu)點。另外，可在保證藥物作用的前提下減少給藥劑量、減少全身吸收和毒副作用，更有助于角膜移植排斥反應(yīng)和其他免疫相關(guān)眼病的治療。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種他克莫司眼用在體凝膠制劑及其制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)中他克莫司為口服制劑和注射液而帶來對人體較大毒副作用等問題，其中他克莫司中間體能增加藥物的溶解度，該眼用凝膠在體外為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制，使用方便，滴入眼內(nèi)后能均勻鋪展，并形成凝膠，在眼內(nèi)停留時間較長，不易被淚液稀釋，能維持有效藥物濃度，增強治療效果，且刺激性小，生物相容性好，是一種有效的眼用新藥，能應(yīng)用于臨床，具有廣闊的開發(fā)前景。本發(fā)明用于眼科角膜移植排斥反應(yīng)、眼部角膜結(jié)膜干燥癥(KC)、眼過敏性疾患等治療的他克莫司眼用在體凝膠單方制劑，其通用名為他克莫司眼用在體凝膠；英文名為TacrolimusInSituOphthalmicGel；漢語拼音為TakemosiYanyongZaitiningjiao0藥物與主要輔料成分及其按下列比例組成的應(yīng)用于眼科的制劑；其中將藥物研成極細粉或采用固體分散技術(shù)或環(huán)糊精包合技術(shù)制備成高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入眼用凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司眼用在體凝膠。本發(fā)明的他克莫司眼用在體凝膠制劑為所述他克莫司眼用在體凝膠制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；所述載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖類或有機酸中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體的他克莫司眼用在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入增稠劑及其他輔料制成他克莫司眼用在體凝膠。本發(fā)明的他克莫司眼用在體凝膠制劑為所述他克莫司眼用在體凝膠制劑含有以環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；所述環(huán)糊精衍生物為β“環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、葡萄糖-β-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲基-β-環(huán)糊精、馬來酰-二甲基-β環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的含有以環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司眼用在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于先采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入增稠劑及其他輔料制成他克莫司眼用在體凝膠。本發(fā)明的含有研成極細粉他克莫司的他克莫司眼用在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于先將他克莫司研成極細粉后加入增稠劑及其他輔料制成他克莫司眼用在體凝膠。本發(fā)明的顯著優(yōu)點為本發(fā)明克服了以往他克莫司水溶性差，治療窗窄等問題，采用固體分散技術(shù)或環(huán)糊精包合技術(shù)或?qū)⑺幬镅谐蓸O細粉后等增溶方法，顯著提高其溶解度，從而提高其生物利用度，然后制備成一種在體外為液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)成凝膠狀態(tài)的眼用制劑。其應(yīng)用于眼科角膜移植排斥反應(yīng)、眼部角膜結(jié)膜干燥癥(KC)、眼過敏性疾患等的治療。本發(fā)明首次將他克莫司制備成眼用在體凝膠，該眼用凝膠在體外為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制，使用方便，滴入眼內(nèi)后能均勻鋪展，并形成凝膠，在眼內(nèi)停留時間較長，不易被淚液稀釋，能維持有效藥物濃度，增強治療效果，且刺激性小，生物相容性好，是一種有效的眼用新藥，能應(yīng)用于臨床，具有廣闊的開發(fā)前景。本發(fā)明優(yōu)選環(huán)糊精包合技術(shù)作為他克莫司的增溶方法。其中，羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)對他克莫司的增溶作用明顯優(yōu)于其他環(huán)糊精衍生物。以HP-β-⑶為例，具體探討環(huán)糊精衍生物對他克莫司的增溶作用。結(jié)果表明，ΗΡ-β-CD對他克莫司具有顯著的增溶作用并且隨著HP-β-⑶濃度的增加，藥物的溶解度增加。25°C時，5%HP-β-⑶可使他克莫司在水中的溶解度增大2.10倍；50%HP-β-CD可使他克莫司在水中的溶解度增大81.03倍。隨著溫度的升高，藥物的溶解度也隨之增加。當(dāng)HP-β-⑶質(zhì)量濃度為50%，25°C、37°C和50°C時他克莫司的溶解度分別為167.74、180.88和205.60μg·ml—1。他克莫司-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-⑶)的溶解度(如表1)。當(dāng)HP-β-⑶質(zhì)量濃度小于30%，大于5%時，所制得的環(huán)糊精包合物復(fù)溶的效果較好，且他克莫司的溶解度可以滿足制劑的要求。本發(fā)明的特征是，采用羥丙基-β-環(huán)糊精制備他克莫司環(huán)糊精包合物，其濃度范圍為5%30%。表1他克莫司在不同濃度ΗΡ-β_⑶水溶液中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>圖1為他克莫司的結(jié)構(gòu)式。具體實施例方式制備含有以水溶性材料為載體的他克莫司固體分散體的他克莫司眼用在體凝膠制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體的他克莫司眼用在體凝膠制劑制備方法先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入溫度敏感型凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠；或者采用PH敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司pH敏感型眼用在體凝膠；或者采用離子敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司離子敏感型眼用在體凝膠；或者采用兩種不同膠凝機制的凝膠基質(zhì)制備成他克莫司混合型眼用在體凝膠。所述制備溫度敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，力口入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)在制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增粘劑溶于注射水中，攪拌使增溶劑完全潤濕，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)，繼續(xù)攪拌使溫度敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被水潤濕，然后將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。所述制備pH敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；PH敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的PH敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；pH敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物。所述制備離子敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；離子敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，力口入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及多糖中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑一(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；離子敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，力口入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的pH敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使PH敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑二(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；離子敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，力口入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使離子敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。制備含有以環(huán)糊精衍生物為載體的他克莫司包合物的他克莫司眼用在體凝膠制劑含有環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司眼用在體凝膠制劑制備方法先采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入溫度敏感型凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠；或者采用PH敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司pH敏感型眼用在體凝膠；或者采用離子敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司離子敏感型眼用在體凝膠；或者采用兩種不同膠凝機制的凝膠基質(zhì)制備成他克莫司混合型眼用在體凝膠。所述制備溫度敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)在制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增粘劑溶于注射水中，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)，繼續(xù)攪拌使溫度敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被水潤濕，然后將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。所述制備pH敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的PH敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；pH敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物。所述制備離子敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑一(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的PH敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使PH敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和PH敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑二(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使離子敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和PH敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。制備含有研成極細粉的他克莫司眼用在體凝膠制劑含有研成極細粉的他克莫司眼用在體凝膠制劑制備方法先將他克莫司研成極細粉，過220目篩，分別加入溫度敏感型凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠；或者采用PH敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司pH敏感型眼用在體凝膠；或者采用離子敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司離子敏感型眼用在體凝膠；或者采用兩種不同膠凝機制的凝膠基質(zhì)制備成他克莫司混合型眼用在體凝膠。所述制備溫度敏感型眼用在體凝膠制劑取處方量的防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增粘劑溶于注射水中，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)，繼續(xù)攪拌使溫度敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被水潤濕，然后將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的凝膠基質(zhì)；將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；防腐劑0.26份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙或丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。所述制備pH敏感型眼用在體凝膠制劑將準(zhǔn)確稱量的pH敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，邊攪拌邊緩緩加入防腐劑、等滲調(diào)節(jié)齊U，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；pH敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述pH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物。所述制備離子敏感型眼用在體凝膠制劑將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，邊攪拌邊緩緩加入防腐劑、等滲調(diào)節(jié)齊U，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份’離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑一將準(zhǔn)確稱量的pH敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使pH敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和pH敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，邊攪拌邊緩緩加入防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑二將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使離子敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和離子敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的過220目篩的他克莫司極細粉、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份’離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份。所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的他克莫司眼用在體凝膠的理化性狀在體外為液體，滴入眼內(nèi)成為凝膠，黏度隨外應(yīng)力的增加而降低。本發(fā)明他克莫司眼用在體凝膠制劑為一種在體外成液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)成凝膠狀態(tài)的眼用制劑。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，科提高患者依從性和耐受性。他克莫司眼用在體凝膠制劑的研制與開發(fā)有以下優(yōu)點(1)本品在體外為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制、使用方便，且滴入眼內(nèi)后易于鋪展。(2)本發(fā)明的眼用在體凝膠在流變學(xué)上呈塑性或假塑性性質(zhì)，隨眨眼而黏度降低，使用感覺舒適，在不眨眼時，又能恢復(fù)黏度。(3)他克莫司眼用凝膠直接作用于患處，能充分有效地發(fā)揮作用，可減少口服藥物引起的胃腸道刺激、神經(jīng)毒性和其他副作用。(4)與常用傳統(tǒng)劑型相比，具有無可比擬的優(yōu)點。和滴眼液相比，他克莫司眼用在體凝膠制劑不易被淚液稀釋，延長藥物在眼部的滯留時間，有利于藥物在角膜表面保持較高濃度，增加通過角膜的藥物量，提高藥物的生物利用度；和眼膏相比，他克莫司眼用在體凝膠水溶性好，容易清洗，不污染衣物。另一方面，他克莫司眼用在體凝膠不造成視野模糊，使用后形成一層透氣的網(wǎng)狀膜，晝夜都可使用。本產(chǎn)品的開發(fā)成功，不僅可以填補國內(nèi)外眼科用藥的空白，還可帶來很好的社會和經(jīng)濟效益。下面提供了本發(fā)明制劑的有代表性的實施例，這些實施例僅僅用于說明本發(fā)明，而不對保護范圍造成限制。實施例實施例1他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制備工藝取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，一邊超聲一邊緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，超聲40min，冷凍干燥過夜，即得。將處方量的他克莫司羥丙基_β_環(huán)糊精包合物、氯化鈉、苯扎溴銨溶于注射水中，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的泊洛沙姆，繼續(xù)攪拌使泊洛沙姆顆粒均被水潤濕，然后將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用0.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為8，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。實施例2他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備工藝取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，一邊攪拌一邊緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，繼續(xù)攪拌2h，冷凍干燥過夜，即得。將處方量的他克莫司羥丙基環(huán)糊精包合物、氯化鈉、尼泊金乙酯及羥丙基甲基纖維素(Ε50)溶于注射水中，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的PEG-PLGA，繼續(xù)攪拌使PEG-PLGA粒均被水潤濕，然后將其放入28°C冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用0.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為8，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。實施例3他克莫司pH敏感型眼用在體凝膠的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備工藝取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，待聚乙二醇6000于6070°C水浴中加熱至熔融后，混勻，劇烈攪拌并將熔融物傾倒在不銹鋼板上形成薄層，使之迅速冷卻成固體，再將此固體放置于2540°C真空干燥箱內(nèi)24h，即得。將準(zhǔn)確稱量的卡波姆及甲基纖維素不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司固體分散體、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH4，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。實施例4他克莫司pH敏感型眼用在體凝膠的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備工藝取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，待聚乙烯吡咯烷酮K30于6070°C水浴中加熱至熔融后，混勻，劇烈攪拌并將熔融物傾倒在不銹鋼板上形成薄層，使之迅速冷卻成固體，再將此固體放置于2540°C真空干燥箱內(nèi)24h，即得。將準(zhǔn)確稱量的醋酸纖維素酞酸酯不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使其顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司固體分散體、葡萄糖、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH4，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。實施例5他克莫司離子敏感型眼用在體凝膠的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制備工藝將準(zhǔn)確稱量的去乙酰結(jié)冷膠不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使其被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，邊攪拌邊緩緩加入苯扎氯銨、氯化鈉，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用0.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH8，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。實施例6他克莫司溫度敏感和離子敏感混合型眼用在體凝膠的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制備工藝取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，一邊攪拌一邊緩慢加入到單琥珀酰-二甲基_β_環(huán)糊精水溶液中，繼續(xù)攪拌2h，冷凍干燥過夜，即得。將準(zhǔn)確稱量的海藻酸鈉不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使其顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的泊洛沙姆407不斷攪拌下加入適量注射水中，將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將泊洛沙姆407和海藻酸鈉溶液混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司環(huán)糊精包合物、苯扎氯銨、氯化鈉，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用0.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH8，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。實施例6他克莫司溫度敏感和pH敏感混合型眼用在體凝膠的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制備工藝取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，待聚氧乙烯硬脂酸酯于6070°C水浴中加熱至熔融后，混勻，劇烈攪拌并將熔融物傾倒在不銹鋼板上形成薄層，使之迅速冷卻成固體，再將此固體放置于2540°C真空干燥箱內(nèi)24h，即得。將準(zhǔn)確稱量的卡波姆1342PNF不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使其顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188不斷攪拌下加入適量注射水中，將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和卡波姆1342PNF溶液混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司固體分散體、尼泊金甲酯、氯化鈉，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用0.Imol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH6，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得。他克莫司眼內(nèi)在體凝膠抑制兔眼角膜移植排斥反應(yīng)的藥效學(xué)實驗本發(fā)明建立了家兔同種異體穿透性角膜移植動物模型，將他克莫司眼用在體凝膠局部應(yīng)用于家兔角膜移植模型中，探討其對角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的抑制作用。本實驗選擇環(huán)孢素滴眼液作為陽性對照藥，觀察他克莫司眼用在體凝膠的療效。實驗方案如下(1)穿透性角膜移植模型的建立術(shù)前IOmin耳緣靜脈注射空氣處死供體兔，以直徑6.25mm環(huán)鉆鉆取供眼中央角膜植片，置少量透明質(zhì)酸鈉中備用。所有受體兔均選擇右眼為術(shù)眼，手術(shù)前3d術(shù)眼滴用左氧氟沙星滴眼液，每日4次。術(shù)前裂隙燈檢查，了解術(shù)眼情況。受體兔肌肉注射氯氨酮(SOmg'kg—1)和安定O.Smg'kg—1)的混合液進行全身麻醉。于術(shù)前15min起點匹羅卡品滴眼液及鹽酸地卡因滴眼液各3次，間隔5min。常規(guī)消毒鋪巾，無菌操作。在手術(shù)顯微鏡下取6.25mm角膜中央全層植片立即植入6.Omm角膜中央穿透性植床，滴2滴肝素鈉注射液，用10-0進口尼龍線間斷縫合16針，線結(jié)不埋藏。術(shù)畢前房內(nèi)注入少量粘彈劑(1%透明質(zhì)酸鈉)，形成前房。結(jié)膜下注射地塞米松磷酸鈉注射液和硫酸阿托品注射液，滴左氧氟沙星滴眼液，瞼緣縫合。術(shù)后第Id拆除瞼緣縫線，術(shù)后3d局部常規(guī)應(yīng)用左氧氟沙星滴眼液每日4次，阿托品滴眼液及復(fù)方托吡卡胺滴眼液，每日2次。3d后根據(jù)分組應(yīng)用不同滴眼液。(2)試驗動物分組及給藥角膜移植術(shù)后第3天，排除由于手術(shù)因素造成感染、前房出血、前房消失或術(shù)后發(fā)生虹膜嵌頓、前房積血及晶體混濁眼，并及時補充動物。隨機分為4組，每組8只，A組生理鹽水組(陰性對照組)；B組環(huán)孢素滴眼液組；C組他克莫司蓖麻油滴眼劑組；D組他克莫司體溫敏感眼用凝膠組。各組應(yīng)用滴眼劑滴眼均從術(shù)后第三天開始，每日3次，每次100μ1，直至排斥反應(yīng)發(fā)生。(3)觀察方法及指標(biāo)術(shù)后第1日起，每天在裂隙燈下觀察角膜植片的情況，對混濁、水腫及新生血管三項指標(biāo)進行評分，評分標(biāo)準(zhǔn)見表2。三項評分之和為當(dāng)日排斥反應(yīng)指數(shù)(rejectionindex,RI)0當(dāng)RI≥6時，視為免疫排斥反應(yīng)發(fā)生，記錄角膜植片存活時間。表2角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(4)統(tǒng)計學(xué)處理采用統(tǒng)計軟件SPSS14.0進行統(tǒng)計分析，應(yīng)用單因素方差分析(One-WayANOVA)比較各組間各觀察指標(biāo)的差異、RI的差異以及各組角膜植片存活天數(shù)的差異，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果對各組家兔角膜移植術(shù)后10天植片混濁、水腫、新生血管的評分進行比較。從表3統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)①角膜移植術(shù)后10天各組植片混濁具有顯著性差異(F=7.694,P=0.001)，植片水腫具有顯著性差異(F=4.667，P=0.009)，植片新生血管無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.569，P=O.640)，RI值具有顯著性差異(F=12.242，P=O.000)。②與生理鹽水對照組比較，各用藥組植片混濁均明顯減輕(P=0.000,P=0.05，P=O.001)。各用藥組間相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。③與生理鹽水對照組比較，各用藥組植片水腫均明顯減輕(P=0.020,P=0.02，P=O.006)。各用藥組間相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。④與生理鹽水對照組比較，各用藥組RI值均明顯減小(P=0.000,P=O.000,P=0.000)。各用藥組間相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表3角膜移植術(shù)后10天植片混濁、水腫、新生血管的評分比較(χ士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>與生理鹽水組相同參數(shù)比較<0.01對各組家兔角膜植片存活時間進行比較。實驗觀察時間為100d。從表4中數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，各組角膜植片生存時間與生理鹽水組相比，均具有顯著性差異(P<0.01)。其中生理鹽水組角膜植片生存時間最短，其他各組角膜植片生存時間無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明0.05%他克莫司體溫敏感眼用凝膠能夠顯著抑制家兔角膜移植的免疫排斥反應(yīng)，與上市環(huán)孢素滴眼液療效無差異。表4各組家兔角膜植片存活時間<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>注與生理鹽水組相比，P<0.0權(quán)利要求一種他克莫司眼用在體凝膠，其特征在于將藥物他克莫司與輔料制備成高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入眼用凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司眼用在體凝膠。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他克莫司眼用在體凝膠，其特征在于所述他克莫司眼用在體凝膠制劑含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；所述載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖類或有機酸中的一種或一種以上的混合物。3.—種如權(quán)利要求2所述的他克莫司眼用在體凝膠的制備方法，其特征在于先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入溫度敏感型凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠；或者采用PH敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司PH敏感型眼用在體凝膠；或者采用離子敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司離子敏感型眼用在體凝膠；或者采用兩種不同膠凝機制的凝膠基質(zhì)制備成他克莫司混合型眼用在體凝膠。4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的他克莫司眼用在體凝膠的制備方法，其特征在于所述制備溫度敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)在制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增粘劑溶于注射水中，攪拌使增溶劑完全潤濕，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)，繼續(xù)攪拌使溫度敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被水潤濕，然后將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上各原料配比，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)5600份’防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物；所述制備PH敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；PH敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的pH敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上各原料配比，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；pH敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物。所述制備離子敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；離子敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或聚維酮、聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑一(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；離子敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的pH敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使PH敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物；所述制備混合型眼用在體凝膠制劑二(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；離子敏感型凝膠基質(zhì)5600份；采用固體分散技術(shù)制備，所述的固體分散技術(shù)為溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法將他克莫司溶解于適量的乙醇，加入熔融后的水溶性載體材料，混合均勻，攪拌，迅速倒出冷卻，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使離子敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他克莫司眼用在體凝膠，其特征在于所述他克莫司眼用在體凝膠含有以環(huán)糊精衍生物為載體的他克莫司包合物，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；所述環(huán)糊精衍生物為β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基_β_環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、葡萄糖-β-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲基-β-環(huán)糊精、馬來酰-二甲基-β環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物。6.一種如權(quán)利要求5所述的他克莫司眼用在體凝膠的制備方法，其特征在于先采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入溫度敏感型凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠；或者采用PH敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司PH敏感型眼用在體凝膠；或者采用離子敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司離子敏感型眼用在體凝膠；或者采用兩種不同膠凝機制的凝膠基質(zhì)制備成他克莫司混合型眼用在體凝膠。7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的他克莫司眼用在體凝膠的制備方法，其特征在于所述制備溫度敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)在制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增粘劑溶于注射水中，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)，繼續(xù)攪拌使溫度敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被水潤濕，然后將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。所述制備PH敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的pH敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.54，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；pH敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物。所述制備離子敏感型眼用在體凝膠制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物。所述制備混合型眼用在體凝膠制劑一(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的pH敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使pH敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和PH敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物；所述制備混合型眼用在體凝膠制劑二(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物5600份；采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備，所述的環(huán)糊精包合技術(shù)為攪拌法、微波法或超聲波法將他克莫司和環(huán)糊精衍生物溶解于適量的乙醇，超聲振蕩560min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在2060°C蒸干溶劑，真空干燥法或冷凍干燥法制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使離子敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和離子敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的他克莫司中間體、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。8.一種他克莫司眼用在體凝膠的制備方法，其特征在于先將他克莫司研成極細粉，過220目篩，分別加入溫度敏感型凝膠基質(zhì)及其他輔料制成他克莫司溫度敏感型眼用在體凝膠；或者采用PH敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司pH敏感型眼用在體凝膠；或者采用離子敏感型凝膠基質(zhì)制備成他克莫司離子敏感型眼用在體凝膠；或者采用兩種不同膠凝機制的凝膠基質(zhì)制備成他克莫司混合型眼用在體凝膠。9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的他克莫司眼用在體凝膠的制備方法，其特征在于所述制備溫度敏感型眼用在體凝膠制劑(1)取處方量的防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增粘劑溶于注射水中，將其置于28°C冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)，繼續(xù)攪拌使溫度敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被水潤濕，然后將其放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的凝膠基質(zhì)；將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；防腐劑0.26份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物；所述制備PH敏感型眼用在體凝膠制劑(1)將準(zhǔn)確稱量的PH敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，邊攪拌邊緩緩加入防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH2.56，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；pH敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物；所述制備離子敏感型眼用在體凝膠制劑(1)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)及增粘劑不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使二者顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液，將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，邊攪拌邊緩緩加入防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH59，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；增粘劑01000份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮或聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物；所述制備混合型眼用在體凝膠制劑一(1)將準(zhǔn)確稱量的PH敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使pH敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和pH敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，將處方量的他克莫司研成極細粉，過220目篩，分次研入基質(zhì)中，充分攪拌均勻，邊攪拌邊緩緩加入防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份；所述PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述PH敏感型凝膠基質(zhì)為卡波姆、交聯(lián)丙烯酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物；所述制備混合型眼用在體凝膠制劑二(1)將準(zhǔn)確稱量的離子敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，繼續(xù)攪拌使離子敏感型凝膠基質(zhì)顆粒均被潤濕，放置直至得到澄清、無團塊的溶液；另將準(zhǔn)確稱量的溫度敏感型凝膠基質(zhì)不斷攪拌下加入適量注射水中，將溫度敏感型凝膠基質(zhì)放入28°C的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液；將溫度敏感型凝膠基質(zhì)和pH敏感型凝膠基質(zhì)混合均勻，邊攪拌邊緩緩加入制備好的過220目篩的他克莫司極細粉、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，繼續(xù)攪拌直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液，然后用220目篩布過濾，再補水至總量，熱壓滅菌，分裝，即得；以上原料，按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材料5600份；防腐劑06份；等滲調(diào)節(jié)劑2200份；離子敏感型凝膠基質(zhì)21000份；溫度敏感型凝膠基質(zhì)21000份，所述pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉，或者是鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、硼酸、三乙醇銨或磷酸鹽緩沖液中的一種或一種以上的混合物；所述防腐劑為三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或一種以上的混合物；所述離子敏感型凝膠基質(zhì)為去乙酰結(jié)冷膠或海藻酸鹽及其多糖中的一種或一種以上的混合物；所述溫度敏感型凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羥乙基纖維素或聚(N-異丙基)丙烯酸酰胺中的一種或一種以上的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5所述的眼用在體凝膠制劑或權(quán)利要求3、4、6、7、8或9所述的眼用在體凝膠制劑，其特征在于該藥物有效成分他克莫司首次制備成眼用在體凝膠；所述他克莫司眼用在體凝膠在體外為液體，滴入眼內(nèi)成為凝膠，凝膠黏度隨外應(yīng)力的增加而降低。全文摘要本發(fā)明提供一種他克莫司眼用在體凝膠制劑及其制備方法，將藥物微粉化或采用固體分散技術(shù)或環(huán)糊精包合技術(shù)等方法，顯著提高其溶解度，然后制備成一種在體外為液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)成凝膠狀態(tài)的眼用制劑。其應(yīng)用于防治眼科角膜移植排斥反應(yīng)、眼部角膜結(jié)膜干燥癥(KC)、眼過敏性疾患等的治療。本發(fā)明首次將他克莫司制備成眼用在體凝膠，該眼用凝膠在體外為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制，使用方便，滴入眼內(nèi)后能均勻鋪展，并形成凝膠，在眼內(nèi)停留時間較長，不易被淚液稀釋，能維持有效藥物濃度，增強治療效果，且刺激性小，生物相容性好，是一種有效的眼用新藥，能應(yīng)用于臨床，具有廣闊的開發(fā)前景。文檔編號A61P37/06GK101810563SQ20091030775公開日2010年8月25日申請日期2009年9月25日優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日發(fā)明者何仲貴,周欣,唐星,宋洪濤,張晶,王娟申請人:宋洪濤