專利名稱：：頭孢硫脒化合物的組合物制劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可注射給藥的頭孢硫脒制劑處方和劑型，具體涉及頭孢硫脒化合物的組合物制劑，本發(fā)明還涉及這種組合物制劑的制備方法。
背景技術：
：頭孢硫脒是由我國廣州白云山制藥股份有限公司首創(chuàng)的頭孢類半合成抗生素，具有良好的的抗菌效果，已于1994年上市，用于細菌感染。頭孢硫脒目前申報的專利有幾十項。其中相關專利如下凍干制劑專利03129662.9，為含支架、抗氧劑(維生素c、充二氧化碳、氮氣)的輔料。凍干原料藥或凍干粉針專利03146824.1為，凍干制劑未加任何輔料。頭孢硫脒組合物專利200410102451.2的其他組合物成分是L-半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、維生素c或硫代硫酸鈉。頭孢硫脒的凍干粉針專利200810001191.8為純原料未加任何輔料，處方理論良好。廣泛使用的處方和現(xiàn)有技術是未加任何輔料的無菌分裝的頭孢硫脒粉針劑。國內(nèi)所有已批準生產(chǎn)的注射用頭孢硫脒均采用該處方和制劑工藝為生產(chǎn)。現(xiàn)有專利03129662.9和200410102451.2除加有半胱氨酸外還加有高含量的機體外源性物質(zhì)，給本品帶來穩(wěn)定的同時帶來了其他潛在風險。其中亞硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉的亞硫化物則會帶給機體不可預知的傷害，該輔料已為業(yè)內(nèi)人士所棄用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決了上述現(xiàn)有技術和文獻報道的頭孢硫脒制劑存在的不足，而提供頭孢硫脒化合物的組合物制劑。它增加了頭孢硫脒的制劑穩(wěn)定性，制劑的雜質(zhì)含量更小，雜質(zhì)更少。新制劑能很容易的達到國家藥典的標準要求，臨床使用更安全可靠。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備頭孢硫脒化合物的組合物制劑的方法。本發(fā)明的目的是通過如下措施來達到的頭孢硫脒化合物的組合物制劑，其特征在于它包括由活性成分頭孢硫脒和輔料成分組成，所述的輔料成分為精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸鹽中的一種或幾種組成；所述頭孢硫脒化合物的組合物制劑的制備方法為將頭孢硫脒無菌粉和經(jīng)無菌處理后的輔料成分混合均勻；將混合粉末分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封，即得頭孢硫脒化合物的組合物粉針劑；或所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分混合后，加注射用水溶解，分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，凍干后立即加塞并用鋁塑蓋密封，即得頭孢硫脒化合物的組合物凍干粉劑。在上述技術方案中，所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分折合鹽酸精氨酸計的重量比為i:o.ooi到i:i.o。在上述技術方案中，所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分折合鹽酸精氨酸計的重量比為i:o.i。在上述技術方案中，所述輔料成分為鹽酸精氨酸。3在上述技術方案中，所述活性成分頭孢硫脒和鹽酸精氨酸的用量比為i:o.i。在上述技術方案中，所述的頭孢硫脒需過100目篩。頭孢硫脒化合物的組合物制劑的制備方法，其特征在于它按照如下步驟制備將過100目篩的活性成分頭孢硫脒無菌粉和經(jīng)無菌處理后的輔料成分混合均勻，所述的輔料成分為精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸鹽中的一種或幾種組成；將混合粉末分裝于滅菌消毒后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封；所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分的重量比折合鹽酸精氨酸為i:o.ooi到i:i.o。頭孢硫脒化合物的組合物制劑的制備方法，其特征在于它按照如下步驟制備將頭孢硫脒和輔料投料，所述的輔料成分為精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸鹽中的一種或幾種組成；加注射用水溶解后，分裝于滅菌消毒后的西林瓶中，凍干后立即加塞并用鋁塑蓋密封；所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分的重量比折合鹽酸精氨酸為1:O.OOl到i:i.o。本發(fā)明采用精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽作為穩(wěn)定劑(或稱輔料成分)，該類化合物的胍基利于頭孢硫脒的化學穩(wěn)定，并且精氨酸為人體內(nèi)源性物質(zhì)，也可以大量食用及攝入。本專利發(fā)明人采用如下技術方案，達到了本發(fā)明的目的發(fā)明人采用精氨酸或/和精氨酸衍生物(例如精氨酸甲酯、精氨酸乙酯、精氨酰胺等)或/和精氨酸鹽(例如鹽酸精氨酸、硫酸精氨酸、磷酸精氨酸等)作為頭孢硫脒的穩(wěn)定劑，采用精密混粉或凍干的方式制備了頭孢硫脒的制劑。該制劑溶解度高，澄明度好，色澤更淺。發(fā)明人將頭孢硫脒和穩(wěn)定劑精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽按比例混合在一起進行穩(wěn)定性試驗1克(折純)頭孢硫脒和以精氨酸計的精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽按重量比為i:o.ooi到i:i.o，劇烈條件下考察其穩(wěn)定性，較佳重量比為i:o.i(折合鹽酸精氨酸)的組合物。在采用重量比為i:o.i鹽酸精氨酸的配比下，i克(折純)頭孢硫脒加入io毫升注射用水溶解后，pH值介于3.007.00之間，同時進一步將此溶液用生理鹽水250毫升稀釋，溶解pH值下降0.100.20;或用5%葡萄糖注射液250毫升稀釋，pH值基本恒定。頭孢硫脒的有關物質(zhì)量最小。本發(fā)明的頭孢硫脒的組合物及其制劑由于采用精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽作穩(wěn)定劑顯示優(yōu)點如下1)精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽作穩(wěn)定劑時，頭孢硫脒制劑同等條件下放置降解產(chǎn)物更少；2)精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽作穩(wěn)定劑時，頭孢硫脒制劑更易于溶解，只需微微震動即可使頭孢硫脒完全溶解。由于精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽本身是人體必需的氨基酸，采用精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸鹽作為穩(wěn)定劑，既可起到良好得穩(wěn)定作用，同時可以起到氨基酸作為臨床營養(yǎng)支持療法中的作用。具體實施例方式下面通過具體實施例進一步描述本發(fā)明含精氨酸的頭孢硫脒組合物及其制劑，但本發(fā)明并不局限于以下實施例。實施例1頭孢硫脒組合物的穩(wěn)定性試驗發(fā)明人將頭孢硫脒和精氨酸、精氨酸甲酯(也可為精氨酸乙酯或精氨酰胺)和硫酸精氨酸(也可為鹽酸精氨酸或磷酸精氨酸)三種按比例混合在一起進行高溫破壞試驗1克(折純)頭孢硫脒和精氨酸、精氨酸甲酯和硫酸精氨酸三種按重量比1:0.001到i:1.0(折合鹽酸精氨酸)，混合在一起，40士2t:放置6個月，較佳重量比為i:o.i的混粉中頭孢硫脒的有關物質(zhì)量最小。表l穩(wěn)定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例2頭孢硫脒組合物的溶解性試驗發(fā)明人將頭孢硫脒和精氨酸乙酯按比例混合在一起進行溶解度試驗1克(折純)頭孢硫脒和精氨酸乙酯按重量比i:o.ooi到i:i.o，較佳重量比為i:o.i(折合鹽酸精氨酸)混合在一起，使用注射用水25毫升可使該組合物完全溶解。表2溶解性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>折合鹽酸精氨酸(g/lg頭孢硫脒)外觀性狀完全溶解水(ml)0.05白色粉末3.880.1白色粉末3.620.5白色粉末4.051.0白色粉末5.98實施例3注射用頭孢硫脒制備方法1、注射用頭孢硫脒(粉針)的配方頭孢硫脒(折純)1.00g磷酸精氨酸(折合鹽酸精氨酸)0.10g2、注射用頭孢硫脒(粉針)的制備在100級潔凈級別區(qū)，將分別過100目篩的頭孢硫脒無菌粉和輔料磷酸精氨酸無菌粉按配方量稱取后混合均勻；中間品檢驗合格后，將混合粉末分裝于經(jīng)無菌處理后的西林瓶中，分裝后的西林瓶立即加塞并用鋁塑蓋密封。實施例4注射用頭孢硫脒制備方法1、注射用頭孢硫脒(凍干粉針)的配方頭孢硫脒(折純)1.00g鹽酸精氨酸0.10g2、注射用頭孢硫脒(凍干粉針)的制備將處方量的頭孢硫脒和輔料加注射用水溶解后，加針用活性炭吸附，過濾，精濾；中間品檢驗合格后，將藥液分裝于經(jīng)無菌處理后的西林瓶中，分裝后的西林瓶置凍干機中冷凍干燥至T=30°C，P=10pa以下時加塞并用鋁塑蓋密封。試驗例1組合物制劑注射用頭孢硫脒長期室溫穩(wěn)定性試驗實施例3和4制備的制劑于25t:放置，考察其穩(wěn)定性。經(jīng)考察兩年時間，本制劑穩(wěn)定。表3頭孢硫脒10g和鹽酸精氨酸5g的相容性試驗放置時間(月)外觀性狀有關物質(zhì)0白色粉末0.763白色粉末0.786白色粉末0.789白色粉末0.816<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>試驗例2組合物制劑注射用頭孢硫脒溶解在注射用水中的室溫穩(wěn)定性試驗注射用頭孢硫脒[頭孢硫脒lg(折純)加O.lg鹽酸精氨酸(折合)]一支用注射用水10ml制成的溶液于室溫(25°C)下保存，考察其穩(wěn)定性情況。試驗結果顯示，溶液在室溫下，5小時內(nèi)穩(wěn)定。表4注射用頭孢硫脒溶解在注射用水中室溫穩(wěn)定性試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試驗例4注射用頭孢硫脒在5%葡萄糖溶液中穩(wěn)定性試驗本品臨床應用時，也可用5%葡萄糖溶液250ml稀釋進行靜滴，故考察了注射用頭孢硫脒在鹽酸精氨酸等作穩(wěn)定劑情況下經(jīng)5%葡萄糖溶液250ml稀釋后，于室溫時的穩(wěn)定情況。結果顯示在5%葡萄糖稀釋液中，4小時內(nèi)溶液穩(wěn)定。表6注射用頭孢硫脒在250ml5%葡萄糖注射液中室溫穩(wěn)定性試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求頭孢硫脒化合物的組合物制劑，其特征在于它包括由活性成分頭孢硫脒和輔料成分組成，所述的輔料成分為精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸鹽中的一種或幾種組成；所述頭孢硫脒化合物的組合物制劑的制備方法為將頭孢硫脒無菌粉和經(jīng)無菌處理后的輔料成分混合均勻；將混合粉末分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封，即得頭孢硫脒化合物的組合物粉針劑；或所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分混合后，加注射用水溶解，分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，凍干后立即加塞并用鋁塑蓋密封，即得頭孢硫脒化合物的組合物凍干粉劑。2.根據(jù)權利要求1所述的頭孢硫脒化合物的組合物制劑，其特征在于所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分折合鹽酸精氨酸計的重量比為i:o.ooi到i:i.o。3.根據(jù)權利要求1或2所述的頭孢硫脒化合物的組合物制劑，其特征在于所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分折合鹽酸精氨酸計的重量比為i:o.i。4.根據(jù)權利要求3所述的頭孢硫脒化合物的組合物制劑，其特征在于所述輔料成分為鹽酸精氨酸。5.根據(jù)權利要求4所述的頭孢硫脒化合物的組合物制劑，其特征在于所述活性成分頭孢硫脒和鹽酸精氨酸的用量比為i:o.i。6.根據(jù)權利要求5所述的頭孢硫脒化合物的組合物制劑，其特征在于所述的頭孢硫脒需過100目篩。7.頭孢硫脒化合物的組合物制劑的制備方法，其特征在于它按照如下步驟制備將過100目篩的活性成分頭孢硫脒無菌粉和經(jīng)無菌處理后的輔料成分混合均勻，所述的輔料成分為精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸鹽中的一種或幾種組成；將混合粉末分裝于滅菌消毒后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封；所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分的重量比折合鹽酸精氨酸為i:o.ooi到i:i.o。8.頭孢硫脒化合物的組合物制劑的制備方法，其特征在于它按照如下步驟制備將頭孢硫脒和輔料投料，所述的輔料成分為精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸鹽中的一種或幾種組成；加注射用水溶解后，分裝于滅菌消毒后的西林瓶中，凍干后立即加塞并用鋁塑蓋密封；所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分的重量比折合鹽酸精氨酸為1:O.OOl到i:i.o。全文摘要頭孢硫脒化合物的組合物制劑，它包括由活性成分頭孢硫脒和輔料成分組成，所述的輔料成分為精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸鹽中的一種或幾種組成；所述頭孢硫脒化合物的組合物制劑的制備方法為將頭孢硫脒無菌粉和經(jīng)無菌處理后的輔料成分混合均勻；將混合粉末分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封，即得頭孢硫脒化合物的組合物粉針劑；或所述活性成分頭孢硫脒和輔料成分混合后，加注射用水溶解，分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，凍干后立即加塞并用鋁塑蓋密封，即得頭孢硫脒化合物的組合物凍干粉劑。本發(fā)明采用精密混粉或凍干的方式制備了頭孢硫脒的制劑。該制劑溶解度高，澄明度好，色澤更淺。文檔編號A61K47/16GK101744824SQ20091027339公開日2010年6月23日申請日期2009年12月25日優(yōu)先權日2009年12月25日發(fā)明者吳秋萍申請人:吳秋萍