專利名稱：：雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有生物活性與生物降解性的骨水泥復(fù)合材料及其制備，尤其涉及磷酸鈣骨水泥與水溶性可交聯(lián)高分子組成的復(fù)合材料及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：磷酸f丐骨水泥(CPC)由于其生物相容性、骨傳導(dǎo)性、可降解性、可塑性等性能，已廣泛應(yīng)用于骨科、牙科以及整形外科。CPC由磷酸鈣粉末和液相(水，血液等)組成，兩者混合成漿體后，生理環(huán)境下發(fā)生水化凝固。骨水泥的臨時(shí)塑形及自固化特性可以使材料很好地與不規(guī)則骨缺損部位吻合；同時(shí)漿料具有可注射性，可通過微創(chuàng)手術(shù)完成對(duì)骨缺損的修復(fù)與骨折的固定，減少手術(shù)并發(fā)癥和患者的痛苦。雖然磷酸鈣骨水泥與傳統(tǒng)骨修復(fù)材料相比已具備一定的優(yōu)勢(shì)，但其基本性能與臨床要求之間仍有一定差距，主要包括(l)抗壓強(qiáng)度低，力學(xué)強(qiáng)度接近松質(zhì)骨，只能應(yīng)用于低承重和非承重部位的骨缺損的修復(fù)；(2)固化速度較慢，且固化時(shí)間不易調(diào)控，難以適應(yīng)不同的臨床應(yīng)用對(duì)固化速度的要求，如牙科手術(shù)要求在5分鐘內(nèi)，而骨科手術(shù)在1020分鐘；(3)可注射性較差，在注射CPC時(shí)，由于過濾_擠壓效應(yīng)，常出現(xiàn)液_固相分離的現(xiàn)象；(4)凝聚性差，手術(shù)過程中與血液或體液接觸，易潰散，塑型能力較差、抗水性不足。改善CPC以上性能的不足，滿足臨床需要，是CPC亟需解決的問題。在CPC中加入添加劑改善其性能是最常用也是最有效的方法。在骨水泥中加入殼聚糖、羧甲基纖維素、明膠、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚丙烯酸等水溶性高分子[LerouxL，HatinZ，F(xiàn)recheM，etal.Bone，1999,25:31S-45S;阮孜煒，李東旭功能材料，2005，36:1062-1068;SantosLAD，OliveiraLCD，RigoECS，etal.Bone，1999，25:99S-102S.ChenW-C，JuC-P，WangJ-C，etal.DentalMaterials,2008，24(12):1616-1622;MatsuyaY，Anto皿cciJM，MatsuyaS，etal.DentalMaterials,1996，12:2-7]，這類聚合物主要起到類似于膠粘劑的作用，提高了材料的可注射性能以及抗水性能，但對(duì)其他性能的改善難以兼顧或十分有限，尤其是不能任意調(diào)節(jié)固化時(shí)間。因此有學(xué)者研究了[Dickens-VenzSH，TakagiS，ChowLC，BowenRL，etal.DentalMaterial,1994，10:100-106;SantosLA，CarrodeguasRG，BoschiA0，etal.ArtificialOrgans,2003，27:412—418;DickensSH，F(xiàn)laimGM，TakagiS.DentalMaterial,2003，19:558-566.]在CPC中加入可聚合單體，組成雙固化體系，在引發(fā)劑作用下單體首先聚合并交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)，漿體被三維網(wǎng)絡(luò)固定從而成形，解決了CPC成型慢的缺點(diǎn)，而且其固化時(shí)間可方便地通過改變引發(fā)劑濃度而調(diào)節(jié)，聚合物網(wǎng)絡(luò)同時(shí)也顯著地提高了材料的力學(xué)性能。但這類雙固化體系采用的是小分子與CPC復(fù)合，對(duì)骨水泥的注射性能沒有明顯提高，而且聚合反應(yīng)中不可避免殘留未反應(yīng)的單體具有毒性，這些都是不可忽視的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有磷酸鈣骨水泥性能上的不足，提供一種雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥及其制備方法和應(yīng)用，該固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥不僅具有較好的力學(xué)性能，且具有較好的可注射性、凝聚性。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，包括固相和液相，固相包含磷酸鈣骨水泥粉末和占固相質(zhì)量0.510%的起引發(fā)自由基反應(yīng)的氧化還原引發(fā)體系中的氧化劑；液相包含去離子水、占液相0.150%的水溶性可交聯(lián)聚合物、占液相質(zhì)量0.510%的起引發(fā)自由基反應(yīng)的氧化還原引發(fā)體系中的還原劑。上述液相和固相的比例為0.21.5ml:lg。所述磷酸f丐骨水泥粉末含有a-磷酸f丐、磷酸四f丐、磷酸氫f丐、|3-磷酸f丐中的至，胃禾中。上述磷酸鈣骨水泥粉末是由幾種磷酸鈣鹽包括a-磷酸鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、e-磷酸鈣等兩種或兩種以上按照任意比例混合的組合物，可按照EP0416761，US4880610，US5053212，EP0664133,EP0543765或W096/36562，W096/36562等公開的方法制備，也可以是上海瑞邦生物材料有限公司等市售的產(chǎn)品。所述氧化劑是過硫酸鉀、過硫酸銨、過氧化氫、高錳酸鉀、過氧化苯甲酰、異丙苯過氧化氫、特丁基過氧化氫、過氧化二異丙苯、過氧化二特丁基、過氧化十二酰、過氧化苯甲酸特丁酯、過氧化特戊酸特丁酯中的一種或幾種。上述水溶性可交聯(lián)聚合物為具有雙鍵的聚合物。所述水溶性可交聯(lián)聚合物為是聚乙二醇(PEO)衍生物包括聚乙二醇二乙烯基醚、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯中的一種或幾種。聚乙二醇衍生物中聚乙二醇的分子量可以是20020000。所述還原劑選自維生素C、FeS04、FeCl2、Cu2S04、CuCl、NaHS03、KHS03、Na2S03、NaAOy三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺、N，N_二甲基對(duì)甲苯胺、草酸、葡萄糖、環(huán)烷酸鈷、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺中的一種或幾種。本發(fā)明還提供了上述雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥的制備方法將磷酸鈣骨水泥粉末與氧化劑混合得到固相；將去離子水、水溶性可交聯(lián)聚合物和還原劑混合得到液相。本發(fā)明所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥可作為修復(fù)材料在骨科、牙科或整形外科中的應(yīng)用。本發(fā)明可按照0.21.5ml:lg的液固比，將液相與固相混合均勻得到雙固化骨水泥漿體；將雙固化骨水泥漿體漿料注射至所需修復(fù)的牙或骨組織處固化成型。本發(fā)明提供的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥與現(xiàn)有的的磷酸鈣骨水泥相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1.水溶性聚乙二醇衍生物在槳體中能夠包覆磷酸f丐顆粒表面，減少固_液分離現(xiàn)象，提高可注射性能，同時(shí)可適當(dāng)減少自由水的存在提高骨水泥固化后的力學(xué)強(qiáng)度；2.聚乙二醇衍生物分子鏈為線型，在漿體中同時(shí)起粘結(jié)作用，改善漿體的抗水性能，提高骨水泥的凝聚性能，避免手術(shù)中不可避免的出血沖散骨水泥；3.由于采用線形聚合物作為添加劑，避免了因小分子單體殘留引起的毒性問題；4.通過自由基固化反應(yīng)縮短骨水泥的固化時(shí)間，且固化時(shí)間可通過改變引發(fā)劑用量方便地調(diào)節(jié)，增加體系中自由基氧化-還原引發(fā)劑的用量，可加快骨水泥的固化速度，縮短固化時(shí)間。解決磷酸鈣骨水泥固化時(shí)間難以調(diào)節(jié)的缺點(diǎn)；45.聚乙二醇衍生物分子鏈中含有雙鍵，可以引發(fā)其交聯(lián)反應(yīng)形成貫穿無(wú)機(jī)相的三維網(wǎng)絡(luò)，大大增強(qiáng)了骨水泥的力學(xué)性能。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:雙固化復(fù)合磷酸f丐骨水泥固相的制備將平均粒徑為0.5m的磷酸四f丐38.4g與平均粒徑為0.5m磷酸氫f丐14.4g混合均勻，加入固體重量2%的氧化劑過硫酸銨，混合均勻。雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥液相的制備去離子水20ml中加入5g聚乙二醇(800)二甲基丙烯酸酯以及0.4g硫酸亞鐵，充分?jǐn)嚢枞芙?。將上述固液相組分充分混勻得到骨水泥漿體，將部分漿料置于注射器中，向蒸餾水中注射，觀察其在水中的潰散情況；部分漿料升溫到3537t:引發(fā)自由基反應(yīng)，測(cè)定初凝時(shí)間以及終凝時(shí)間；另將部分漿體倒入到模具中壓實(shí)，置于3537°C、相對(duì)濕度100%的恒溫相中，保溫24小時(shí)得到完全固化的復(fù)合材料，測(cè)定其壓縮強(qiáng)度。性能測(cè)定槳料在水中不潰散；初凝時(shí)間7.5min，終凝時(shí)間30min;抗壓強(qiáng)度35MPa。實(shí)施例2:雙固化復(fù)合磷酸f丐骨水泥固相的制備將平均粒徑為0.5iim的磷酸四f丐32.5g與平均粒徑為0.5iim磷酸氫鈣14.4g混合均勻，加入固體重量4%的氧化劑過硫酸鉀與磷酸牽丐鹽混合均勻。雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥液相的制備去離子水15ml中加入8g聚乙二醇(2000)二甲基丙烯酸酯以及0.8g氯化亞鐵，充分?jǐn)嚢枞芙?。按照?shí)施例1的方法測(cè)定骨水泥性能，結(jié)果漿料在水中不潰散；初凝時(shí)間3.2min，終凝時(shí)間35min;抗壓強(qiáng)度46MPa。實(shí)施例3:雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥固相的制備將平均粒徑為5ym的磷酸四鈣28.5g與平均粒徑為5iim磷酸氫鈣14.4g混合均勻，加入固體重量5%的氧化劑雙氧水(濃度30%)，混合均勻。雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥液相的制備去離子水25ml中加入8g聚乙二醇(10000)二丙烯酸酯以及0.8g抗壞血酸，充分?jǐn)嚢枞芙?。按照?shí)施例1的方法測(cè)定骨水泥性能，結(jié)果漿料在水中不潰散；初凝時(shí)間4.lmin，終凝時(shí)間34min;抗壓強(qiáng)度38MPa。實(shí)施例4:雙固化復(fù)合磷酸f丐骨水泥固相的制備將平均粒徑為1ym的a-磷酸f丐24.4g、平均粒徑為1Pm的磷酸四f丐5.6g與平均粒徑為1Pm磷酸氫f丐10.lg混合均勻，加入固體重量2%的氧化劑高錳酸鉀，混合均勻。雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥液相的制備去離子水15ml中加入6g聚乙二醇(20000)二乙烯醚以及0.6g草酸，充分?jǐn)嚢枞芙?。按照?shí)施例1的方法測(cè)定骨水泥性能，結(jié)果漿料在水中不潰散；初凝時(shí)間6.8min，終凝時(shí)間31min;抗壓強(qiáng)度45MPa。實(shí)施例5:雙固化復(fù)合磷酸f丐骨水泥固相的制備將平均粒徑為0.5iim的a-磷酸牽丐32.8g、平均粒徑為0.5iim的磷酸氫鈣12.5g混合均勻，加入固體重量1%的氧化劑過硫酸鉀，混合均勻。雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥液相的制備去離子水20ml中加入10g聚乙二醇(400)二甲基丙烯酸酯以及O.3g硫酸亞鐵，充分?jǐn)嚢枞芙狻０凑諏?shí)施例1的方法測(cè)定骨水泥性能，結(jié)果漿料在水中不潰散；初凝時(shí)間12min，終凝時(shí)間39min;抗壓強(qiáng)度28MPa。實(shí)施例6:雙固化復(fù)合磷酸f丐骨水泥固相的制備將平均粒徑為1ym的a-磷酸f丐15g、平均粒徑為0.5iimP-磷酸f丐3g、平均粒徑為1iim的磷酸四f丐5g、平均粒徑為1ym的磷酸氫牽丐1lg混合均勻，加入固體重量5%的氧化劑過硫酸銨，混合均勻。雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥液相的制備去離子水10ml中加入4g聚乙二醇(2000)二丙烯酸酯以及0.15g氯化亞鐵，充分?jǐn)嚢枞芙狻０凑諏?shí)施例1的方法測(cè)定骨水泥性能，結(jié)果漿料在水中不潰散；初凝時(shí)間3.2min，終凝時(shí)間28min;抗壓強(qiáng)度53MPa。實(shí)施例7:固化時(shí)間的調(diào)節(jié)按實(shí)施例一的方法制備雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，并測(cè)定其初凝時(shí)間。其中過硫酸銨與硫酸亞鐵的用量及初凝時(shí)間如下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，包括固相和液相，其特征在于固相包含磷酸鈣骨水泥粉末和占固相質(zhì)量0.5～10％的起引發(fā)自由基反應(yīng)的氧化劑；液相包含去離子水、占液相0.1～50％的水溶性可交聯(lián)聚合物、占液相質(zhì)量0.5～10％的起引發(fā)自由基反應(yīng)的還原劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，其特征在于液相和固相的比例為0.21.5ml:lg。3.所述磷酸鈣骨水泥粉末含有a-磷酸鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、P-磷酸鈣中的至少兩種。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，其特征在于所述氧化劑是過硫酸鉀、過硫酸銨、過氧化氫、高錳酸鉀、過氧化苯甲酰、異丙苯過氧化氫、特丁基過氧化氫、過氧化二異丙苯、過氧化二特丁基、過氧化十二酰、過氧化苯甲酸特丁酯、過氧化特戊酸特丁酯中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，其特征在于水溶性可交聯(lián)聚合物為具有雙鍵的聚合物。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，其特征在于所述水溶性可交聯(lián)聚合物為是聚乙二醇(PE0)衍生物包括聚乙二醇二乙烯基醚、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯中的一種或幾種。聚乙二醇衍生物中聚乙二醇的分子量可以是20020000。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，其特征在于所述還原劑選自維生素C、FeS04、FeCl2、Cu2S04、CuCl、NaHS03、KHS03、Na2S03、化25203、三乙醇胺、N，N_二甲基苯胺、N，N-二甲基對(duì)甲苯胺、草酸、葡萄糖、環(huán)烷酸鈷、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺中的一種或幾種。8.權(quán)利要求1或2所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥的制備方法，其特征在于將磷酸鈣骨水泥粉末與氧化劑混合得到固相；將去離子水、水溶性可交聯(lián)聚合物和還原劑混合得到液相。9.權(quán)利要求1或2所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥作為修復(fù)材料在骨科、牙科或整形外科中的應(yīng)用。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于按照0.21.5ml:lg的液固比，將液相與固相混合均勻得到雙固化骨水泥漿體；將雙固化骨水泥漿體漿料注射至所需修復(fù)的牙或骨組織處固化成型。全文摘要本發(fā)明涉及雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥，包括固相和液相，固相包含磷酸鈣骨水泥粉末和占固相質(zhì)量0.5～10％的起引發(fā)自由基反應(yīng)的氧化劑；液相包含去離子水、占液相0.1～50％的水溶性可交聯(lián)聚合物、占液相質(zhì)量0.5～10％的起引發(fā)自由基反應(yīng)的還原劑。本發(fā)明還提供了上述雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥的制備方法將磷酸鈣骨水泥粉末與氧化劑混合得到固相；將去離子水、水溶性可交聯(lián)聚合物和還原劑混合得到液相。本發(fā)明所述的雙固化復(fù)合磷酸鈣骨水泥不僅具有較好的力學(xué)性能，且具有較好的可注射性、凝聚性?？勺鳛樾迯?fù)材料在骨科、牙科或整形外科中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K6/087GK101716379SQ20091027337公開日2010年6月2日申請(qǐng)日期2009年12月25日優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日發(fā)明者劉邦旭,廖春花,張淑嫻,杜小蘭,湯興國(guó),邱新童申請(qǐng)人:武漢嘉特利佰聯(lián)創(chuàng)科技有限公司