專利名稱：鎮(zhèn)痛的磷灰石磷酸鈣水泥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可生物吸收磷酸鈣組合物，其具有鎮(zhèn)痛特性，尤其可用作骨替代物，能 夠減輕與整形手術(shù)相關(guān)的疼痛，特別是與采集自體移植骨相關(guān)的那些疼痛。
背景技術(shù)：
骨的神經(jīng)分布豐富而復(fù)雜。因此，整形手術(shù)經(jīng)常伴有強(qiáng)烈的疼痛。大型整形手術(shù)之后的疼痛是術(shù)后時期中觀察到的最強(qiáng)烈的感受之一。在休息期間 出現(xiàn)的疼痛在運(yùn)動時顯著增加。在手術(shù)之后的48至72小時期間，疼痛為中等至強(qiáng)烈，并且 在之后迅速消退。因此其構(gòu)成了早期操練療法(re-education)的重要障礙。術(shù)后骨疼痛是由于過度的傷害感受引起的強(qiáng)烈疼痛的模型(外周骨和關(guān)節(jié)感受 器)。因此，手術(shù)介入是復(fù)雜的炎癥過程、實(shí)際上為炎癥湯(inflammatory soup)的起因，該 炎癥湯促進(jìn)外周感受器的平和刺激。到目前為止，已經(jīng)開發(fā)了治療或預(yù)防這種疼痛的不同方法。鎮(zhèn)痛劑可以通過全身性途徑(靜脈注射或口服)來使用。在該方法中，通常使用常 規(guī)的鎮(zhèn)痛劑(撲熱息痛、曲馬多、可待因、奈福泮等)、非類固醇類抗炎藥(NSAID)、AINS(酮 基布洛芬、吲哚美辛)或者嗎啡衍生產(chǎn)品。但是，通過全身性途徑的使用通常意味著大劑量并且因而可能產(chǎn)生副作用。一些 患者還可能不符合這種治療的條件，其原因是他們對所用產(chǎn)品存在禁忌，如胃潰瘍或慢性 呼吸衰竭。作為一個替代方案，已經(jīng)開發(fā)了基于通過丸劑或通過導(dǎo)管局部施用局部麻醉劑的 技術(shù)。實(shí)際上，向非?？拷饪剖中g(shù)部位連續(xù)受控施用局部鎮(zhèn)痛劑是能夠通過將傷害感 受阻斷在外圍而減少傷害感受傳入的方法。在牙科手術(shù)中，一些研究已經(jīng)分析了向骨施用局部麻醉劑以用于牙科保健(6)，其 具有引人關(guān)注的結(jié)果和新穎的施用形式(7)。在2002年，法國波爾多大學(xué)附屬醫(yī)院(UniversiTY Hospital of Bordeaux)的團(tuán) 隊(duì)對經(jīng)皮椎體成形過程中骨內(nèi)注射利多卡因的有效性與包括納布啡和撲熱息痛的鎮(zhèn)痛方 案進(jìn)行了比較。他們顯示了相當(dāng)?shù)挠行裕嗫ㄒ虻难逅酱蟠蟮陀谥卸緲?biāo)準(zhǔn)(8)。整合技術(shù)避免了磷酸鈣骨水泥(CPC)或局部麻醉劑(利多卡因或布比卡因)的性 質(zhì)損失。一直嘗試在關(guān)節(jié)內(nèi)直接引入局部麻醉劑(9) (10)。在全膝關(guān)節(jié)置換的末期以手術(shù) 方式在關(guān)節(jié)內(nèi)放置恒流導(dǎo)管。在該研究中，效果差，其可能還與出血和引流管的存在有關(guān)。然而，單獨(dú)地局部施用鎮(zhèn)痛劑(關(guān)節(jié)內(nèi)導(dǎo)管)存在額外的感染風(fēng)險(xiǎn)(化膿性關(guān)節(jié)炎)。技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一種減輕與整形手術(shù)或牙科手術(shù)相關(guān)的疼痛的手段，其具有 有限的副作用和感染風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提出了一種基于磷酸鈣的可吸收組合物，可用作骨或牙替代物，其包 含形式為適于原位釋放的鎮(zhèn)痛劑。因此，本發(fā)明的第一目的涉及用作骨替代物的組合物，其包含與一種或更多種與 鎮(zhèn)痛劑結(jié)合的磷酸鈣化合物。本發(fā)明的第二目的涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備過程，其包括以下步驟(a)提供磷酸鈣粉末、液體和鎮(zhèn)痛劑；(b)混合這些組分以獲得懸浮液；和(c)從懸浮液中除去液體以獲得固體；和(d)任選地將所得固體壓縮和研磨成載有鎮(zhèn)痛劑的磷酸鈣粉末。本發(fā)明的第三目的涉及可根據(jù)本發(fā)明的過程獲得的組合物。本發(fā)明的第四目的涉及結(jié)合有藥物的裝置的制備過程，其包括以下步驟(i)將根據(jù)本發(fā)明的組合物與適量的含水介質(zhì)混合；(ii)將該混合物形成為合適的形式；和(iii)將該混合物固化成結(jié)合有藥物的固體裝置。本發(fā)明的第五目的涉及包含根據(jù)本發(fā)明組合物的結(jié)合有藥物的裝置。 本發(fā)明的第六目的涉及包含根據(jù)本發(fā)明的組合物、含水介質(zhì)以及任選的其它一種 或更多種磷酸鈣化合物的試劑盒。本發(fā)明的第七目的涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物的用途，其用于制備可用于填充因采 集自體移植骨而在髂嵴中產(chǎn)生的骨缺損的結(jié)合有藥物的裝置。本發(fā)明的第八目的涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物用作鎮(zhèn)痛骨水泥的用途。本發(fā)明的第九目的涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物用作組織工程用支架的體外或離體 用途。本發(fā)明的第十目的涉及使用根據(jù)本發(fā)明的組合物來產(chǎn)生牙植入體或骨植入體的 體外或離體用途。本發(fā)明的第十一目的是一種處理方法，其包括將根據(jù)本發(fā)明的可注射的組合物注 射到牙缺損或骨缺損中。所述組合物允許原位施用鎮(zhèn)痛劑，尤其用于減輕整形手術(shù)和牙科手術(shù)之后的疼痛。該組合物允許施用低劑量的鎮(zhèn)痛劑，由此減小副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在與術(shù)后疼痛的時 間段相當(dāng)?shù)臅r間段內(nèi)，該鎮(zhèn)痛劑以受控方式從組合物中原位釋放。這適用于各種鎮(zhèn)痛劑，并可望用于多種患者的治療。因此，該組合物還供給結(jié)合有藥物的裝置，如骨替代物，其允許在沒有任何其它單 獨(dú)介入的情況下進(jìn)行術(shù)后疼痛治療，由此降低感染的風(fēng)險(xiǎn)并提高患者的舒適度。
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^Ji本文所用的“可生物吸收的”是指其降解產(chǎn)物在體內(nèi)代謝或通過自然途徑從身體 排出。“生物陶瓷”是一種生物相容的和優(yōu)選刺激骨生長的陶瓷材料，其可以用于重建性 的骨手術(shù)和牙植入體。“水泥”是一種將粉狀固體相(solid phase)和含水介質(zhì)混合而得到的面團(tuán)狀物 (dough)以及固化之后獲得的硬化材料。水泥的“固化”是指由固體相和含水介質(zhì)混合而得到的糊狀物在室溫或體溫條件 下自發(fā)的(hand-off)自動硬化。“可注射的水泥”或“適于注射的形式的水泥”是指具有足夠的流動性以流過直徑 幾毫米(優(yōu)選地為1至5mm之間)的針的骨水泥漿狀物?！傲姿徕}化合物”是一種化合物，其包含鈣離子和正磷酸根(Po/—)、偏磷酸根或焦 磷酸根(P2O74-)、任選的水以及偶然的少量其它離子如氫和氫氧化物。這種磷酸鈣化合物包 括羥基磷灰石(HA)，Ca10(PO4)6(OH)2 ；無定形磷酸鈣(ACP)，Cax(PO4)r H2O ；一水磷酸一鈣 (MCPH)，CaH4(PO4)2. H2O ；二水磷酸氫鈣(DCPD)，CaHPO4. 2H2C (還稱為透鈣磷石)；磷酸氫鈣 (DCPA)，CaHPO4 ；沉淀或缺鈣的磷灰石(CDA)，(Ca，Na)10(P04, HPO4)6 (OH)2 ； α 或 β 磷酸三 鈣(α -TCP, β -TCP)，Ca3(PO4)2 ；和磷酸四鈣(TTCP)，Ca4P209。“磷灰石的”磷酸鈣結(jié)晶成六方晶系，并具有分子式Ca1Q_x(P04)6_x，(0H, Cl，F(xiàn)，
(⑶3)i/2)2-X，X ^ 1°當(dāng)固體沒有晶體結(jié)構(gòu)時其被稱為“無定形的”?！翱箟簭?qiáng)度”是試樣失效時所承受的最大壓力，用MPa來表示。“微?！钡闹睆叫∮?mm，優(yōu)選為IOOnm至300歷，優(yōu)選為1至250 μ m,更加優(yōu)選為 40 至 80ymo“植入體”是引入體內(nèi)以部分或完全替代生物結(jié)構(gòu)如牙、關(guān)節(jié)、骨或軟骨的醫(yī)療裝置?！拔?chuàng)手術(shù)”是指不需要大的切口而是幾厘米(優(yōu)選為彡5cm)的切口的外科手術(shù) 技術(shù)。樹枝狀大分子是大尺寸的樹枝狀聚合物，其通過反復(fù)的過程從具有至少三個反應(yīng) 活性部位的分子生成。多糖是一類碳水化合物，如淀粉和纖維素，其由通過糖苷鍵聯(lián)結(jié)的多個單糖構(gòu)成。發(fā)明詳述組合物根據(jù)最通用的定義，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含至少一種與鎮(zhèn)痛劑結(jié)合的磷 酸鈣化合物。磷酸鈣水泥(CPC)作為可能的恢復(fù)性材料的概念和潛在優(yōu)點(diǎn)由LeGeros等人在 1982 年("Apatitic Calcium Phosphates :Possible Restorative Materials，，，J Dent Res. 61 (Spec lss) 343)首先提出。CPC具有以下優(yōu)點(diǎn)展性，使其能夠適應(yīng)缺損的部位和形狀。引入可注射的磷酸鈣 水泥大幅改善了水泥的處理和遞送，并且打開了新的CPC應(yīng)用領(lǐng)域。
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CPC體系由粉末和作為液體組分的含水介質(zhì)構(gòu)成。粉末成分通常由具有或沒有額 外鈣鹽的一種或更多種磷酸鈣化合物構(gòu)成。包含少量其它添加劑來調(diào)節(jié)固化時間、提高注 射能力、減少凝聚或膨脹時間和/或引入大孔隙度。液體組分可以包含以下一種或更多種或由其構(gòu)成鹽水、去離子水、稀釋的磷酸、 稀釋的有機(jī)酸(醋酸、檸檬酸、丁二酸)、磷酸鈉(堿性或中性)、碳酸鈉或碳酸氫鹽、海藻酸 鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉和/或軟骨素硫酸鈉。根據(jù)本發(fā)明的第一目的涉及可用作骨水泥的組合物，其包括或由一種或更多種與 鎮(zhèn)痛劑結(jié)合的磷酸鈣化合物構(gòu)成。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是粉末形式，其優(yōu)選平均直徑約為0. 2 μ m至100 μ m ；其 也可以是顆粒形式，其優(yōu)選平均直徑約為Imm至5mm。在使用時，組合物通常與液體混合以形成面團(tuán)狀物，該面團(tuán)狀物隨后被制成合適 的形式，然后固化成固體，如上所述。APC在用于多種CPC中的磷酸鈣化合物的組中是最可溶的。根據(jù)其中摻入的離 子，ACP可制成具有或多或少的穩(wěn)定性(即，或多或少地可溶或或多或少地容易轉(zhuǎn)變成其 它憐酸 丐)，(LeGeros 等人(1973) "Amorphous calcium phosphates synthetic and biological)0優(yōu)選地，用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的磷酸鈣化合物選自ACP、MCPH、DCPD, DCPA、 CDA、TTCP α -TCP及其混合物。特別地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包括選自CDA、DCPD, DCPA、α -TCP或其混合物的至 少一種上述定義的磷酸鈣化合物。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物中的磷酸鈣化合物具有根據(jù) Brunnauer Emmet Teller 方法(11)來測量的比 BET 面積，其約為 500m2. kg4 至 300 OOOm2. kg、優(yōu)選為約 1000m2. kg-1 至 100 OOOm2. kg—1，更加優(yōu)選為約 5000m2. kg-1 至 50 OOOm2. kg人在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包括至少約40wt%、優(yōu)選為約 50wt%、更加優(yōu)選為約60wt%、更加優(yōu)選為約70wt%、最優(yōu)選為約80襯％的α -TCP。根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含鎮(zhèn)痛劑，尤其是與嗎啡相關(guān)的物質(zhì)。優(yōu)選地，鎮(zhèn)痛劑是局部麻醉劑。局部麻醉劑(LA)通過在anonal membrane水平阻 斷鈉通道來停止神經(jīng)傳輸(1)。局部麻醉藥主要借助于抑制通過神經(jīng)元細(xì)胞膜中的鈉專用離子通道(尤其是所 謂的電壓門控鈉通道)的鈉流入來起作用。當(dāng)鈉的流入被中斷時，不能產(chǎn)生動作電位，從而 抑制了信號傳導(dǎo)。受體部位據(jù)認(rèn)為是在鈉通道的細(xì)胞質(zhì)(內(nèi)部)部分處。局部麻醉藥更容 易結(jié)合以“打開”鈉通道，這樣，正在迅速激發(fā)的神經(jīng)元中的神經(jīng)元阻斷更快發(fā)生。這稱為 狀態(tài)依賴性阻斷。局部麻醉劑是弱堿(pKa為7，6和8，9之間)，并且通常制成鹽酸鹽以使得它們是 水溶性的。在生理PH值下，質(zhì)子化和非質(zhì)子化的分子形式平衡地存在，但是僅有非質(zhì)子化 分子容易擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜。一旦進(jìn)入細(xì)胞，局部麻醉劑將處于平衡狀態(tài)，隨著質(zhì)子化的形 成，其不容易反向穿出細(xì)胞。這被稱為“離子障”。在質(zhì)子化形式中，分子結(jié)合到離子通道內(nèi) 部靠近胞質(zhì)端的局部麻醉劑結(jié)合部位。臨床的局部麻醉劑屬于兩類之一酰胺類和酰胺酯。
合成局部麻醉劑在結(jié)構(gòu)上與可卡因有關(guān)。它們與可卡因的不同之處主要在于其不 存在濫用的可能，并且不作用于交感腎上腺素系統(tǒng)(sympathoadrenergic system)，即它們 不產(chǎn)生高血壓或局部血管收縮，但產(chǎn)生弱血管收縮的羅哌卡因和馬比佛卡因除外。臨床使用的局部麻醉劑包括酰胺酯，如苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、普魯卡因 和丁卡因；酰胺類，如布比卡因、左布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、馬比佛卡因、丙胺卡 因、羅哌卡因、阿替卡因和美索卡因。由于非對稱的碳原子，這些分子中的一些表現(xiàn)出左旋物和右旋物的形式布比卡 因和羅哌卡因。左旋物形式通常是毒性較低的異構(gòu)體。局部麻醉劑的其它作用并不熟知局部麻醉劑在骨髓水平抑制P物質(zhì)在其受體上固定(2)。局部麻醉劑在白細(xì)胞功能上表現(xiàn)出直接抗炎特性。它們通過使用靜脈注射而具有 止痛的特性，但是存在毒性風(fēng)險(xiǎn)；連續(xù)以靜脈注射方式使用利多卡因能夠減少術(shù)后嗎啡的 攝取量并促進(jìn)術(shù)后早日復(fù)原(3)。利多卡因通常被用作抗心律失常藥，并且得到廣泛研究，但是其它局部麻醉劑的 作用可能類似于利多卡因的作用。鎮(zhèn)痛劑可以簡單地混合、吸附到礦物組分的表面，或吸附到其多孔結(jié)構(gòu)中。優(yōu)選 地，鎮(zhèn)痛劑至少部分被吸收，因?yàn)檫@樣刺激鎮(zhèn)痛劑從組合物中長時間受控釋放。包含在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的鎮(zhèn)痛劑的比例可以根據(jù)應(yīng)用而大幅變化。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含0. 5到20wt%、優(yōu)選1到IOwt %的鎮(zhèn)痛劑。該組合物還可以包括其它組分，如生物陶瓷和聚合物。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物還包括生物陶瓷。優(yōu)選地，所述生物 陶瓷是選自羥基磷灰石(ΗΑ)、α或β磷酸三鈣(a-TCP，β -TCP)以及雙相磷酸鈣(BCP) 或其混合物的一種或更多種燒結(jié)的磷酸鈣化合物。用于制備磷酸鈣生物陶瓷的最常用的方法包括使用從起始化學(xué)品的水溶液中制 備的粉末。這些粉末在高壓(50Mpa至500Mpa)下被壓緊，然后在1000°C至1300°C下燒結(jié) (參見Jarcho，1986)。在700°C以上燒結(jié)缺鈣生物磷灰石或合成磷灰石時獲得雙相磷酸鈣 (BCP)。當(dāng)Ca/P比小于純鈣羥基磷灰石的化學(xué)計(jì)量值1. 67時認(rèn)為磷灰石缺鈣。羥基磷灰石 的沉淀物可以從Ca(NO3)2和NaH2PO4的水溶液中制得。一種方法使用經(jīng)過濾并干燥的沉淀 物來形成細(xì)的微粒粉末。在90(TC煅燒3小時之后，粉末被壓制成最終形式并在約1050°C 至1200°C燒結(jié)3小時。根據(jù)本發(fā)明的生物陶瓷優(yōu)選為顆粒或顆粒團(tuán)的形式。如果它們要用于3D植入物， 則其可以優(yōu)選以錐形、圓柱形和條形的形式存在。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包括一種或更多種生物相容的和可生物吸收的聚合 物。根據(jù)本發(fā)明的組合物的無機(jī)組分能夠與原生骨緊密結(jié)合并具有生骨特性。有機(jī)組分能 夠?qū)崿F(xiàn)礦物基質(zhì)中的大孔隙度互連并提高水泥的內(nèi)聚性、彈性、流變性質(zhì)和注射能力。可用于本發(fā)明的生物相容的和可生物吸收的聚合物例如包括線型聚酯家族中的 聚合物，如聚乳酸、聚乙醇酸或聚(O己內(nèi)酯，及其相關(guān)的共聚物，例如，所有丙交酯/乙交 酯比的聚(丙交酯-共-乙交酯)，L-丙交酯或D，L-丙交酯；聚磷腈、樹枝狀大分子和多 糖；聚原酸酯、聚酸酐、聚二惡烷酮、透明質(zhì)酸和聚羥基丁酸酯及它們的鹽，及其混合物。
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優(yōu)選聚磷腈、樹枝狀大分子、多糖、聚(ε )己內(nèi)酯及和它們的鹽及其混合物作為 水泥的有機(jī)組分。除了其物理特性和良好的抗壓強(qiáng)度之外，這些組分可具有適當(dāng)?shù)奈账?度、親水特性和可溶性。因此，這允許控制它們的可吸收能力和引導(dǎo)根據(jù)本發(fā)明的組合物的 吸收-替換。聚磷腈優(yōu)選選自聚安息香乙酯磷腈(PN-EOB)、聚安息香丙酯磷腈(PN-POB)、 聚[二(羧基苯氧基鈉)憐月青](poly [bis (sodiumcarboxylatophenoxy) phosphazene], Na-PCPP)、聚[二(羧基苯氧基鉀)磷腈](poly [bis (potassium carboxylatophenoxy) phosphazene], K-PCPP)、聚[二(乙基丙氨酸)磷腈](poly [bis (ethyl alanato) phosphazene], PAIaP)、聚[二(羧基苯氧基)磷腈](poly [bis (carboxylatophenoxy) phosphazene]，酸PCPP)和它們的鹽及其混合物。多糖和它們的鹽及其混合物是更優(yōu)選的用于水泥的有機(jī)組分中的聚合物。纖維素 醚和它們的鹽及其混合物是優(yōu)選的用于水泥的有機(jī)組分中的多糖，其更優(yōu)選選自羥丙基甲 基纖維素(HPMC)、羥甲基纖維素鈉(CMC)。生物相容的和可生物吸收的聚合物可以用作細(xì)粉末、纖維或微粒。聚合物微?？?以是微球或微膠囊，優(yōu)選封裝一種或幾種賦形劑，如蔗糖、葡萄糖、水、氣體(如空氣)或一 種或幾種藥物活性物質(zhì)，如抗生素、抗炎藥、抗癌藥、抗骨質(zhì)疏松藥、生長因子或其混合物。 封裝方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說已知。有機(jī)組分為根據(jù)本發(fā)明的組合物的總量的0. 1到30wt%。優(yōu)選地，纖維素醚的量為根據(jù)本發(fā)明的組合物的總量的0. 1到5wt%、優(yōu)選為1到 3wt %、更優(yōu)選為1至2wt %。最優(yōu)選的骨水泥包括由HPMC或CMC或聚(ε )己內(nèi)酯或其混合物的有機(jī)組分。[制備方法]本發(fā)明的另一目的涉及在磷酸鈣化合物中加載鎮(zhèn)痛劑以提供根據(jù)上述本發(fā)明的 組合物的制備方法。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法包括以下步驟(a)提供磷酸鈣粉末、液體和鎮(zhèn)痛劑；(b)混合這些組分以獲得懸浮液；(c)從懸浮液中除去液體以獲得固體；以及(d)任選地將所得固體優(yōu)選以等壓方式壓縮和研磨成載有鎮(zhèn)痛劑的磷酸鈣粉末。該使得能夠通過吸收而使鎮(zhèn)痛劑優(yōu)選至少部分地結(jié)合到磷酸鈣的多孔結(jié)構(gòu)中，這 可以導(dǎo)致藥物從獲得的材料中受控釋放。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(C)通過冷凍干燥來進(jìn)行。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)中的所述磷酸鈣粉末的比BET面積約為500m2. kg-1 至 300 OOOm2. kg-1，優(yōu)選為約 1000m2. kg-1 至 100 OOOm2. kg-1，更優(yōu)選為約 5000m2. kg-1 至 50 000m2· kg-1。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)中的所述磷酸鈣粉末的平均粒徑為約0. 2 μ m至 100 μ m,優(yōu)選為10 μ m至90 μ m，更優(yōu)選為20 μ m至80 μ m。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(b)中的所述懸浮液包括約0. 5至約20wt%、優(yōu)選為 約1至約15wt%、更優(yōu)選為約2至約IOwt%的鎮(zhèn)痛劑。
優(yōu)選地，步驟(d)中固體的壓縮在約50Mpa至約500Mpa、更優(yōu)選為約IOOMpa至約 200Mpa的壓力下進(jìn)行。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟(d)中獲得的載有鎮(zhèn)痛劑的磷酸鈣粉末的粒徑為 約1 μ m至約500 μ m,優(yōu)選為10 μ m至400 μ m,更優(yōu)選為100 μ m至200 μ m。關(guān)于如何以及何時將鎮(zhèn)痛劑摻入組合物中存在幾種其它的選擇。特別地，在制備水泥面團(tuán)狀物的過程中，可以通過在混合之前將鎮(zhèn)痛劑添加到固 體組分或液體組分中而在使用之前即時加入該藥物。在藥物穩(wěn)定性可能受溶解影響的情況下，可優(yōu)選該實(shí)施方案。在該實(shí)施方案中，藥 物優(yōu)選地以粉末形式添加到根據(jù)本發(fā)明的組合物中。根據(jù)另一個實(shí)施方案，在將水泥制成水泥面團(tuán)狀物時直接引入藥物。在藥物活性 可能受與有機(jī)組分的相互作用影響的情況下，可優(yōu)選該實(shí)施方案，因?yàn)槠錅p少了接觸時間。根據(jù)第三實(shí)施方案，藥物、固體組分和液體組分被同時混合在一起。本發(fā)明的另一個目的涉及可以通過上述制備方法獲得的組合物。[包括組合物的結(jié)合有藥物的裝置的制備方法]本發(fā)明的另一個目的涉及使用根據(jù)本發(fā)明的組合物來制造結(jié)合有藥物的裝置。更具體而言，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合有藥物的裝置的制備方法包括以下步驟(i)將粉末形式的本發(fā)明組合物與適量的含水介質(zhì)混合；(ii)將該混合物形成為合適的形式；以及(iii)將該混合物固化成結(jié)合有藥物的固體裝置。優(yōu)選地，步驟(i)中的混合物為適于注射的形式。在這種情況下，含水介質(zhì)可以是 液體或凝膠?？勺⑸涞慕M合物可以用來被注射到小的閉合骨腔中，其在原位固化。根據(jù)本發(fā)明的組合物尤其可用作與鎮(zhèn)痛劑結(jié)合的磷酸鈣水泥(CPC)。在使用時，根據(jù)本發(fā)明的組合物與適量的含水介質(zhì)混合，并通過水凝方式來硬化。優(yōu)選地，新制備的混合物具有適于注射的形式。合適的含水介質(zhì)包括以下一種或更多種鹽水、去離子水、稀釋的磷酸、稀釋的有 機(jī)酸(醋酸、檸檬酸、丁二酸)、磷酸鈉、碳酸鈉或碳酸氫鹽、海藻酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸軟骨 素鈉、Na2HPO4水溶液和/或Na2HP04/NaH2P04水溶液。優(yōu)選水、Na2HP04/NaH2P04水溶液、Na2HPO4水溶液、NaCl溶液或檸檬酸鈉溶液。例 如，可以使用蒸餾水中含2到3wt% Na2HPO4的溶液或0. 9%的NaCl溶液。含水介質(zhì)的pH值應(yīng)該為5至10，優(yōu)選為5至9，更優(yōu)選為5至7。優(yōu)選地，液相/固相(L/S)比為約0. 25至約0. 7ml/g,更優(yōu)選為約0. 3至約0. 6ml/ g，最優(yōu)選為約0.4或約0. 5ml/g。固化時間通常為約10至約60分鐘、優(yōu)選為約10至約30分鐘，取決于粉末和液體 組分的組成、粉末與液體比、磷酸鈣組分的比例以及粉末組分的粒徑。水泥的固化時間尤其 是水泥的重要特性，尤其是如果水泥要通過原位注射來使用時。如果固化時間太短，則外科 醫(yī)生在骨水泥硬化之前沒有時間來使用它。如果固化時間太長，則外科醫(yī)生必須等待，直到 他/她可以閉合傷口。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，這些組分中的至少一種包括固化調(diào)節(jié)劑、固化加速劑或 固化抑制劑或兩者。
一種非常有效的加速固化時間的方式是在混合溶液中含有高濃度的磷酸根離子。 這可以通過兩種方式來實(shí)現(xiàn)(i)將可溶性磷酸鹽作為粉末加入骨水泥配方中。在與混合 溶液接觸后，該磷酸鹽溶解，因此加速了利用磷酸根的化學(xué)反應(yīng)(LeChatelier原理)；(ii) 將可溶性磷酸鹽預(yù)先溶解在混合液相中?？扇苄粤姿猁}實(shí)例包括Na2HPCV NaH2PO4, K2HPO4, kH2P04、ΝΗ4Η2Ρ04。混合液相中的典型濃度范圍是0. 05至1. OOM0加速固化反應(yīng)的另一種 方式是加入用于磷灰石晶體生長的芽(germ)，因?yàn)楣袒磻?yīng)的成核步驟是限制因素。典型 地，可以使用磷灰石晶體，優(yōu)選地使用缺鈣羥基磷灰石或羥基磷灰石粉末。少量(幾個重量 百分比)就足以顯著減少固化時間。當(dāng)固化時間太短時，可以添加各種固化添加劑來增加固化時間。典型實(shí)例是抑制 磷灰石晶體成核和/或生長的化合物。常見實(shí)例是焦磷酸鹽、檸檬酸鹽或鎂離子。一種特別 引人關(guān)注的化合物是碳酸鈣。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用常規(guī)測定來獲得合適的固化時間。為了追蹤骨水泥向骨周圍組織的任何外滲，非常重要的是使骨水泥可視化。最簡 單的方法是例如借助于造影劑來增加骨水泥的輻射不透明度。例如，可以使用鉭、鈦或鎢的 金屬粉末?？赡軆?yōu)選的是，在部分可生物吸收的水泥中使用液體制劑，如碘化合物(如碘帕 醇、碘海醇和碘曲倫)。優(yōu)選地，使用硫酸鋇。本發(fā)明的另一個目的是結(jié)合有藥物的裝置，尤其是牙植入體或骨植入體，或者植 入體涂層，其包含根據(jù)本發(fā)明的組合物。[試劑盒]本發(fā)明的另一個目的是試劑盒，至少包括根據(jù)本發(fā)明的組合物、含水介質(zhì)如水凝 膠(尤其是纖維素或淀粉衍生的水凝膠)，以及任選的一種或更多種磷酸鈣化合物。可注射的磷酸鈣水泥組合物可以被放置到身體上難以接近的部位，并適于在促進(jìn) 恢復(fù)功能的同時減少損傷和疼痛的微創(chuàng)手術(shù)過程。這種治療方法包括通過針在骨缺損或骨 折處引入合適的磷酸鈣骨水泥。[使用方法]本發(fā)明的另一個目的是根據(jù)本發(fā)明的組合物的體內(nèi)、體外或離體用途，其用于與 骨修復(fù)、增腔、重建、再生以及骨質(zhì)疏松治療相關(guān)的牙科和醫(yī)學(xué)應(yīng)用，還用于藥物遞送，并作 為組織工程用支架。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以在體內(nèi)、體外或離體使用以產(chǎn)生牙或骨植入物。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的目的是通過對根據(jù)本發(fā)明的組合物進(jìn)行塑模而獲得的 牙或骨植入物。主要的牙科應(yīng)用是修復(fù)牙周缺損、竇提升、頌面部重建、蓋髓材料、顎裂修復(fù)以及 作為牙植入物的輔材。另外的醫(yī)學(xué)應(yīng)用包括修復(fù)大的骨缺損、修復(fù)骨折；用于脊柱融合、手術(shù)修正、骨 增量，并用于與癌癥治療相關(guān)的骨重建。特別地，該組合物可以用于整形外科，如用于膝關(guān)節(jié)手術(shù)全膝關(guān)節(jié)修補(bǔ)；膝關(guān)節(jié) 置換；尤其與髂骨的自體移植骨收集相關(guān)的切骨手術(shù)，前十字韌帶重建，脊椎骨折重建，腳 部和踝關(guān)節(jié)手術(shù)，拇指外翻關(guān)鍵熔接，肩關(guān)節(jié)手術(shù)如肩關(guān)節(jié)置換。本發(fā)明的一個具體目的是根據(jù)本發(fā)明的組合物、優(yōu)選可注射的組合物的用途，用 于制備可用于因收集自體移植骨組合物而在髂嵴中產(chǎn)生的骨缺損進(jìn)行填充的結(jié)合有藥物
11的裝置。髂嵴移植可以按需要在前髂嵴或后髂嵴上進(jìn)行。前嵴用在患者仰臥的所有情形 中。例如，在脛骨假關(guān)節(jié)治療或前頸關(guān)節(jié)固定中。移植骨從前髂嵴的前髂骨棘之后的至少 兩指寬度處收集。因此皮膚切口使得在骨周圍拉扯的肌肉的回縮最小。使用骨剪或窄刃擺 鋸來收集移植體。傳統(tǒng)上，這是皮質(zhì)/三重皮質(zhì)疏松骨移植，涉及嵴的前、后、上皮質(zhì)骨。剩 余腔體是規(guī)則的，但是現(xiàn)在僅存在底面和前、后壁。在獲取純疏松骨的一些情況下，沿嵴的 上沿形成小孔并利用刮器獲取疏松骨。因此該腔體的三側(cè)不受影響。當(dāng)需要大量的骨時，在脊柱手術(shù)中尤其使用后髂嵴?；颊咛幱诟┡P位，從一個或兩 個后嵴中的骶髂關(guān)節(jié)外側(cè)至少兩指寬度處收集骨。通常，獲取方式包括“碎片”法，使用骨 剪來移除連續(xù)的細(xì)骨屑。但是也可以采樣所描述的用于前嵴的方法。用以將根據(jù)本發(fā)明的組合物應(yīng)用到由骨移植收集導(dǎo)致的髂嵴缺損中的技術(shù)依賴 于腔體的形狀，其限制和體積當(dāng)缺損小(1至5cm3)并且壁連續(xù)的時候，將根據(jù)本發(fā)明的組 合物引入到缺損中，利用濕壓法使表面平滑，并且使軟組織(如果能被縫合則優(yōu)選為骨膜) 閉合。在大的缺損(大于5cm3)或無限制腔體的情況下可以使用由可吸收聚合物形成的 補(bǔ)片來重建髂嵴的形狀。該補(bǔ)片在硬化時呈現(xiàn)了希望的形狀；水泥進(jìn)而被包含在新形成的 密封腔體中。在需要時，由可吸收的聚合物形成的螺釘可以幫助將補(bǔ)片固定到骨上。已經(jīng)對針對從髂嵴進(jìn)行的骨收集的發(fā)病進(jìn)行了廣泛描述。主要缺點(diǎn)是通常劇烈的 術(shù)后疼痛，在獲取部位的血腫，以及在更長的時期中美觀方面的后果，或者甚至是通過大量 的獲取而導(dǎo)致的腹部內(nèi)臟的疝。然而，(前或后)髂嵴構(gòu)成了真正的自體骨庫，其骨傳導(dǎo)和 生骨質(zhì)量難以使用其它類型的移植體或替代物來匹配。利用根據(jù)本發(fā)明的組合物對由自體 移植收集引起的髂嵴中的骨缺損的填充限制了移植的發(fā)病，并能夠?qū)崿F(xiàn)局部止血，止痛和 由于收集產(chǎn)生的缺損的骨重建。髂嵴移植總是伴隨著骨出血，這可能是疼痛的術(shù)后血腫的原因，其在一些情況中 需要以引流為目的的再介入。應(yīng)用到收集移植體部位的根據(jù)本發(fā)明的組合物確保了與骨水 泥的粘合特性相關(guān)的局部止血。通過釋放根據(jù)本發(fā)明的組合物中包含的鎮(zhèn)痛劑來治療收集移植體部位的疼痛。該 釋放在介入之后，即在移植獲取的最疼痛階段期間，有效持續(xù)達(dá)96小時。應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的組合物還有助于實(shí)現(xiàn)兩個重要目的即時重建骨質(zhì)缺失并在中 期補(bǔ)充骨積累。即時重建有助于預(yù)防一定量的疼痛、關(guān)于骨質(zhì)缺失的局部并發(fā)癥(系帶困 難)以及具有骨折風(fēng)險(xiǎn)的嵴脆化(在極端情況下，能夠向后面的骶髂關(guān)節(jié)放射出下方棘窩 之前或其上的髂前上棘)。補(bǔ)充骨質(zhì)是基本點(diǎn)，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的組合物在其被吸收時有助 于重新積累可用骨存量，必要時允許中期從同一部位的其它移植收集。以下附圖和實(shí)例用于說明和描述本發(fā)明的特定方面和一些優(yōu)選實(shí)施方案。

圖1 :270nm處的布比卡因的校準(zhǔn)；圖2 布比卡因和利多卡因從CDA的釋放動力學(xué)；圖3 術(shù)后恢復(fù):Von Frey單絲法；圖4 術(shù)后恢復(fù)神經(jīng)學(xué)評分；圖5 術(shù)后恢復(fù)炎癥過程；圖6 在結(jié)合/從CDA釋放之后洗脫的布比卡因的MS譜(Cl+)；
圖7 載有布比卡因的磷酸鈣水泥的擠出曲線；圖8 載有布比卡因的磷酸鈣水泥的抗壓強(qiáng)度(MPa)；圖9 布比卡因從磷酸鈣水泥的釋放動力學(xué)。
實(shí)施例實(shí)施例1 :CDA_布比卡因和CDA-利多卡因的結(jié)合測定一個利多卡因劑量5% w/w。測定三個布比卡因劑量:1%、4%禾口 16% w/w，即，0. 25mg、lmg禾口 4mg的布比卡因 用于25mg的植入體。有效組分布比卡因首先在乙醇中稀釋，將適量的有效組分添加到CDA粉末(根據(jù) 參考文獻(xiàn)12來合成，粒徑為40-80 μ m)中。然后，使用得自Stuart Scientific的旋轉(zhuǎn)混 合器STR4、以50rpm的速度在一個小時期間在室溫條件下對混合物進(jìn)行混合?；旌现?， 使用合適的設(shè)備(來自Bioblock Scientific的Christ α 1-4)的通過冷凍干燥來除去乙醇。通過140MPa的等靜壓縮在冷等靜壓機(jī)(來自NovaSwiss的FF558)上對由此獲得 的粉末壓縮5分鐘。該產(chǎn)物被稱為“未壓縮的CDA-布比卡因”。所得塊的一部分隨后在由氧化鋁制成的研缽中被壓碎至約200nm的平均粒徑。所 得產(chǎn)物在下文中分別被稱為“CDA-布比卡因”和“CDA-利多卡因”實(shí)施例2 鎮(zhèn)痛劑釋放動力學(xué)測定方法首先開發(fā)了用于測定布比卡因釋放的方法。通過紫外分光光度法對釋放的布比卡 因進(jìn)行測定。測試了幾種波長。在短波長(200nm)處，該測定更加敏感(約1 μ g/mL)，但是 CDA釋放的磷酸根離子的存在可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。相反，在長波長(262-270nm)處，磷酸 根離子的吸收不會干擾布比卡因的吸收。因此，在270nm處對布比卡因進(jìn)行測定(參見圖 1)。同一方法用于確定利多卡因的釋放。第一測定證實(shí)了組合物中的布比卡因在4°C 時保持穩(wěn)定3個月。釋放動力學(xué):將如在實(shí)例1中制備的200mg的CDA粉末在混合下在37°C引入蒸餾水(15mL)中。 在30分鐘、2小時30分鐘、5小時、24小時、48小時、5天的培養(yǎng)時間之后，去除2mL的液體、 過濾，并通過紫外分光光度法進(jìn)行測定。用2mL的蒸餾水來置換去除的液體。結(jié)果在圖2中示出。這些結(jié)果指示，CDA-布比卡因和CDA-利多卡因具有相似的 釋放動力學(xué)。但是，利多卡因比布比卡因釋放得更快。在前30分鐘內(nèi)，53%的利多卡因被 釋放，而26%的布比被釋放。在48小時中，利多卡因和布比卡因均完全釋放。在2小時30 分鐘內(nèi)，85. 6%重量的布比卡因從“未壓縮的CDA-布比卡因”中釋放。實(shí)施例3 大鼠中CDA-布比卡因膝關(guān)節(jié)植入體的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果動物使用到達(dá)動物實(shí)驗(yàn)室時重量為250g至275g的50只Wistar雄性大鼠。在處 理以便于使其習(xí)慣于研究人員的出現(xiàn)之后，這些動物被分成兩組放置在具有無塵木質(zhì)刨 花墊(safe)的聚碳酸酯透明Fl型籠子中，自由進(jìn)食進(jìn)水，在該動物房間中，受控溫度為
13(210C 士 1°C)，濕度測定為(45% 士 10%)，亮/暗周期為(亮7小時至19小時)。在5天的調(diào)整期之后進(jìn)行手術(shù)。利用識別號在每個動物的尾巴上加標(biāo)簽。手術(shù)在 法國Nimes的醫(yī)學(xué)院的動物實(shí)驗(yàn)室的手術(shù)室中進(jìn)行。樽型的參照質(zhì)在實(shí)施例1中獲得的CDA-布比卡因粉末用于填充直徑為3mm、長度為5mm的圓柱 狀大鼠膝關(guān)節(jié)缺損。利用無菌椎體將該粉末直接倒入缺損部位中。Ih痛測量Von Frey單絲法(電子版)可以用于確定被喚醒的動物在足弓經(jīng)受逐漸增加的機(jī) 械壓力時的止痛閾值。該壓力由研究人員提供，以克來表示的腿的回縮閾值對應(yīng)于止痛閾 值。利用游標(biāo)卡尺測量的植入膝關(guān)節(jié)的中間外側(cè)的距離可以用于直接獲得與手術(shù)區(qū)域的炎 癥和腫脹程度相關(guān)的定量信息。研究人員對不同的定性觀察進(jìn)行評分，以獲得動物止痛狀態(tài)的估計(jì)-關(guān)節(jié)移動；_保持在腿上；-腿的位置(背部與足底)；-腿的位置(旋轉(zhuǎn)與平行)；以及-植入部位的傷口情況。對每個參數(shù)從0到2評分，其中-0:動物的最大不適-1 動物的部分不適-2:無不適因此總分包括在0(嚴(yán)重障礙)到12(正常運(yùn)動)之間。試驗(yàn)過程10只大鼠分5個組，每組進(jìn)行以下研究-第1組對照群(手術(shù)對照)-第2組陽性對照群(“裸的”植入體)-第3組Img布比卡因植入群-第4組4mg布比卡因植入群-第5組16mg布比卡因植入群Von Frey單絲法在手術(shù)日J(rèn)O執(zhí)行機(jī)械性痛敏的雙邊量化4次(在動物恢復(fù)之 后的30分鐘、60分鐘、120分鐘和240分鐘)，然后，在手術(shù)之后的3天J1、J2和J3期間每
天一次。植入膝關(guān)節(jié)的中間外側(cè)距離對手術(shù)膝關(guān)節(jié)的中間外側(cè)距離的測量在手術(shù)日J(rèn)O 第一次進(jìn)行(術(shù)后240分鐘)，然后，在手術(shù)之后的3天Jl、J2和J3期間每天一次。神經(jīng)學(xué)評分利用Von Frey單絲法測試對每個動物(非手術(shù)腿和手術(shù)腿)同時進(jìn) 行神經(jīng)行為評分，即，在手術(shù)日J(rèn)O動物恢復(fù)之后的30分鐘、60分鐘、120分鐘和240分鐘， 然后，在手術(shù)之后的3天Jl、J2和J3期間每天一次。MM
對于每個試驗(yàn)組如下執(zhí)行及表示動物行為表現(xiàn)計(jì)算Von Frey單絲法以克表示的丨h(huán)痛閾倌(平均值士S.E.M)(分界點(diǎn)固定在150g)。 手術(shù)腿恢復(fù)相對于非手術(shù)腿的平均值的百分比(百分比士S.E.M)。棺入膝關(guān)節(jié)的中間外側(cè)距離以mm表示的膝關(guān)節(jié)的中間外側(cè)距離(平均值 士S.E.M)。計(jì)算距離變化相對于非手術(shù)腿膝關(guān)節(jié)的距離的平均值的百分比(百分比 士 S. Ε. M)。神經(jīng)學(xué)評分以得分單位表示的得分(平均值士S. Ε. M)。計(jì)算的得分變化相對于 非手術(shù)腿得分的平均值的百分比(百分比士S.E.M)。當(dāng)對同一試驗(yàn)組中的所有動物的數(shù)據(jù)進(jìn)行平均時，通過統(tǒng)計(jì)程序用方差分析 (ANOVA)來測試所觀察的效果的顯著性(在不同組之間或在不同治療方法之間)。該分析 涉及對不同動物組的比較。其中全局ANOVA顯著，使用Durmett事后測試來進(jìn)行合適的組 間比較。顯著性的閾值設(shè)置在95% (ρ <0.05)或99% (ρ <0.01)(參見圖3到圖5以及 下表1)。表1:對大鼠的止痛測量
測量炎癥過程神經(jīng)行為評分Von Frey0% VS 1%NSNS0% vs 4%**(10_3)(1Q-14)林* (1 0_8)0% vs 16%**(10_3)(1Q-16)**(10_3)1% vs 4%*** (10 8)4% vs 16%NSNSNS**p < 0. 05***p < 0. 01死后分析手術(shù)后的大腿骨被收集用于研究并被送到Nantes的獸醫(yī)學(xué)校進(jìn)行組織學(xué)分析。 在大鼠中，與接受不含布比卡因的植入體的動物比較，在可再吸收的植入體上吸附的布比 卡因產(chǎn)生顯著的劑量依賴性鎮(zhèn)痛效果。該效果是短暫的，因?yàn)槠湓谛g(shù)后J+1時消失，并且在 機(jī)械超敏性方面更強(qiáng)。實(shí)施例4 彳申用ilH普(MS)和高ff.液相色譜(HPLC)分析結(jié)合和從CDA中釋放少后 的布比卡因在37°C將載有布比卡因的CDA(400mg)在5ml的水中攪拌三天。使水溶液通過具 有0.22 μ m微孔尺寸的微濾膜。將該溶液的幾份等分試樣稀釋至HPLC的工作濃度。禾Ij用 Iml的二氯甲烷(用于HPLC的HiPerSolV，VWR-BDH)提取一等分試樣的該溶液(Iml)。有機(jī) 相通過Na2SO4來干燥以用于進(jìn)一步的MS研究。HPLC HP 1100 (C18柱，Inertsil5 0DS-3)， 流量0.5ml mrT1，溶劑乙腈/水[80/20]，注射量10 μ 1，檢測230nm)。通過將HPLC梯
15度級(VWR-BDH-Prolabo)的乙腈與純水混合來制備該液相。利用化學(xué)電離(Cl)，裝配有直 接試樣探針或GC的Thermo Electron Corporation公司的DSQ II臺頂式四級質(zhì)譜儀用于 數(shù)據(jù)獲取和處理。根據(jù)HPLC分析，在5. 5分鐘(布比卡因參考值[5.5分鐘])的保留時間內(nèi)僅檢測 到一種產(chǎn)物。進(jìn)一步的MS分析確定不存在載有布比卡因的CDA的降解產(chǎn)物。在GC或直 接試樣探針模式以及氨的[M+H]+ = 289. 3的正化學(xué)電離(圖6)中僅觀察到布比卡因。所 觀察到的主要碎片離子為m/z = 140. 1，對應(yīng)于給出1-丁基哌啶陽離子的-CO泄漏。通過 NIST數(shù)據(jù)庫對來自光譜(電子碰撞模式)的原始數(shù)據(jù)的分析確認(rèn)了我們先前的觀察。在使用冷等靜壓制將布比卡因與CDA顆粒結(jié)合之后，布比卡因保持不變，這通過 對從CDA中釋放的布比卡因的HPLC和MS譜與溶液中的天然分子進(jìn)行比較而得以證實(shí)。實(shí)施例5 根據(jù)本發(fā)明的載有布比卡因的磷灰石磷酸鈣水泥的制備對于2g的試樣，測定三個布比卡因劑4%、16%和25% w/w。水泥的無機(jī)組分由α -TCP (78% w/w)、DCPD (5% w/w)、MCPM(5% w/w)、CDA(10% w/w)組成。水泥的有機(jī)組分由HPMC (2% w/w)組成。制備一次的分量為20g。有效組分布比卡因首先在乙醇中稀釋，將適量的有效組分添加到無機(jī)組分中。然 后，在一個小時期間對混合物進(jìn)行混合[旋轉(zhuǎn)混合器STR4，得自Stuart Scientific](速 度50rpm)并通過冷凍干燥來去除乙醇[得自Bioblock Scientific的Christ α 1-4]。通過140MPa的等靜壓縮(來自NovaSwiss的冷等靜壓機(jī)FF558)對由此獲得的 粉末壓縮5分鐘，并且將由此獲得的塊與有機(jī)組分一起在由氧化鋁制成的研缽中壓碎至約 1 μ m的平均粒徑。使用Na2HPO4 (5% )的水溶液作為液相。已經(jīng)制備了液體粉末比為(L/P = 0. 5)的2g漿狀物試樣，并且將其立即放置到 3mL的注射器中。然后將注射器固定在質(zhì)構(gòu)分析儀(TATX2)中用于擠出測定。得到的曲線 在圖7中繪出。固化時間隨著擠出時間而減少，擠出時間隨著骨水泥中布比卡因含量的增 加而減少。 實(shí)施例6 根據(jù)本發(fā)明的載有布比卡因的磷灰石磷酸鈣水泥的制備對于500mg的試樣，測定四個布比卡因劑:0. 1%,0. 4%和1. 6%和2. 5w/w0根據(jù) 實(shí)施例1在CDA中載入布比卡因。將CDA(10% w/w)加到無機(jī)和有機(jī)粉末組分中(參見實(shí) 施例4)。使用Na2HPO4 (5% )的水溶液作為液相。已經(jīng)制備了液體粉末比為(L/P = 0. 5)的不同的水泥試樣。將無機(jī)和有機(jī)組分 與液相混合，并且將該混合物放置在圓柱形模具中。15分鐘之后，在37°C將該模具放置到 0.9%的NaCl溶液中。這些條件模擬了體內(nèi)的條件。孵育時間為2小時(對于釋放測定) 或48小時(對于機(jī)械試驗(yàn))。在孵育期之后，從模具中取出該圓柱體并對其進(jìn)行測定。使用質(zhì)構(gòu)分析儀來確定壓制強(qiáng)度(參見圖8)。根據(jù)實(shí)施例2，研究了布比卡因從 培養(yǎng)的圓柱體中釋放的特性(參見圖9)。參考文獻(xiàn)1. Butterworth JF, Strichartz GR. Molecular mechanisms of local anesthesia :areview. Anesthesiology 1990 ；72 :711_342. Li Y-M, Wingrove DE, Too HP, Marnerakis M, Stimson ER, Strichartz GR et al. Local anesthetics inhibit substance P binding and evoked increases inin-tracellular Ca2+. Anesthesiology 1995;82:166-733. Kaba A，Laurent SR, Detroz BJ, Sassier DI, Durieux ME，Lamy ML，Joris JL Intravenous lidocaine infusion facilitates acute rehabilitation after laparo-scopic colectomy. Anesthesiology. 2007 Jan ； 106 (1) :11_8 ;discussion5_6·4. C. Chenu. Innervation de Γ os. Medecine/sciences 2001;17:1276-805. M Gentili. in Anesthesie pour chirurgie orthopedique JEPU 19976. Bigby J，Reader A，Nusstein J，Beck M，Weaver J. Articaine for supplemental intraosseous anesthesia in patients with irreversible pulpitis. J Endod. 2006 Nov ；32 (11) 1044-7. Epub 2006 Jul 26.7. Gallatin J，Reader A，Nusstein J，Beck M，Weaver J. A comparison of two in-traosseous anesthetic techniques in mandibular posterior teeth. J Am Dent Assoc. 2003 Nov ；134(11) 1476-84.8. Sesay M，Dousset V， Liguoro D，Pehourcq F， CailleJM, Maurette P.Intraos-seous lidocaine provides effective analgesia for percutaneous vertebroplasty of osteoporotic fractures. Can J Anaesth. 2002 Feb ；49 (2) : 137-439. Nechleba J，Rogers V，Cortina G，Cooney T.Continuous intra-articular infu-sion of bupivacaine for postoperative pain following total knee arthroplasty. J Knee Surg. 2005 Jul ；18(3) 197-202.10. Hoeff MA, Rathmell JP，Dayton MR，Lee P，Howe JG，Incavo SJ，Lawlis JF. Continuous，intra-articular infusion of bupivacaine after total-knee arthro-plasty may lead to potentially toxic.11. Le Thiesse J. C. , Caracteristiques morphologiques et surfaciques des matie-res premieres pulverulentes. Evaluation et application, STP Pharm. ,1990, 6(3) 169-8012. L. Obadia, T. Rouillon, B. Bujoli， G. Daculsi, J. _M. Bouler "Calcium Deficient Apatites synthesized by ammonia hydrolysis of dicalcium phosphate di-hydrate :influence of temperature，time and pressure" J. Biomed.Mater. Res. B. (2006)80B(1) :32_42.
1權(quán)利要求
一種可用作骨替代物的組合物，其包含一種或更多種與鎮(zhèn)痛劑結(jié)合的磷酸鈣化合物，所述組合物包括至少50wt％的α TCP。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物為粉末形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物具有約1000m2.kg—1至300000m2. kg—1的比BET面積。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種磷酸鈣化合物選自CDA、 DCPA, DCPD, TTCP或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含選自ΗΑ、β-TCP和BCP的燒 結(jié)的磷酸鈣化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的組合物，其包括至少80%重量的α-TCP。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)痛劑是與嗎啡有關(guān)的物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)痛劑是局部麻醉劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述局部麻醉劑是酰胺或酰胺酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述酰胺酯選自苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡 因、普魯卡因和丁卡因。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述酰胺選自布比卡因、左布比卡因、左旋布 比卡因、利多卡因、馬比佛卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、阿替卡因和美索卡因。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的組合物的制備方法，其包括以下步驟(a)提供磷酸鈣粉末、液體和鎮(zhèn)痛劑；(b)混合所述組分以獲得懸浮液；以及(c)從所述懸浮液中除去所述液體以獲得固體；和(d)任選地將獲得的所述固體壓縮并研磨成載有所述鎮(zhèn)痛劑的磷酸鈣粉末。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(c)通過冷凍干燥來進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中步驟(d)包括以約50Mpa至約500Mpa的 壓力壓縮所述固體。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述液體不含水。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(a)中的所述磷酸鈣粉末的 平均粒徑為約0. 2 μ m至約100 μ m。
17.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)中的所述懸浮液包括約 0. 5至約20wt%的鎮(zhèn)痛劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(d)中獲得的載有所述鎮(zhèn) 痛劑的所述磷酸鈣粉末的平均粒徑為約1 μ m至約500 μ m。
19.一種可根據(jù)權(quán)利要求12至18中任一項(xiàng)所述的方法獲得的組合物。
20.一種制備結(jié)合有藥物的裝置的方法，其包括以下步驟(i)將根據(jù)權(quán)利要求1至11以及19中任一項(xiàng)所述的組合物與適量的含水介質(zhì)混合；( )將所述混合物制成合適的形式；和(iii)將所述混合物固化成結(jié)合有藥物的固體裝置。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中步驟(i)中的所述混合物為適于注射的形式。
22.結(jié)合有藥物的裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至11以及19中任一項(xiàng)所述的組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22所述的結(jié)合有藥物的裝置，其中所述結(jié)合有藥物的裝置是牙 植入體或骨植入體或植入體涂層。
24.一種試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至11以及19中任一項(xiàng)所述的組合物、含水介 質(zhì)以及任選的其它一種或更多種磷酸鈣化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的試劑盒，其中所述含水介質(zhì)是水凝膠。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至11以及19中任一項(xiàng)所述的組合物用于制備結(jié)合有藥物的裝置 的用途，所述結(jié)合有藥物的裝置可用于填充因收集自體移植骨而在髂嵴中產(chǎn)生的骨缺損。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至11以及19中任一項(xiàng)所述的組合物用作組織工程用支架的體外 或離體用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至11以及19中任一項(xiàng)所述的組合物用于產(chǎn)生牙植入體或骨植入 體的體外或離體用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可用作骨替代物的組合物，其包含一種或更多種與鎮(zhèn)痛劑結(jié)合的磷酸鈣化合物。本發(fā)明還涉及所述組合物的制備方法、包含所述組合物的結(jié)合有藥物的裝置的制備方法、如此獲得的結(jié)合有藥物的裝置、包括所述組合物的試劑盒，以及所述組合物用于制備可用于填充因收集自體移植骨而在髂嵴中產(chǎn)生的骨缺損的結(jié)合有藥物的裝置作為組織工程用支架以及產(chǎn)生牙植入體或骨植入體的用途。
文檔編號A61L24/00GK101970025SQ200980104569
公開日2011年2月9日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月7日
發(fā)明者埃利斯·韋龍, 埃爾韋·勒岡, 奧利維耶·戈捷, 帕斯卡爾·讓維耶, 易卜拉欣·海龍, 讓-米歇爾·布萊, 雷米·卡瓦尼亞 申請人:格拉夫蒂斯公司;南特大學(xué);國立南特獸醫(yī)學(xué)院