專利名稱：：用反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺及其甲酰胺治療cns病癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用(lR，4S)-反式4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫-l-萘胺；(1S，4R)_反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和N_[4_(3，4-二氯苯基)_1，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺的四種異構(gòu)體治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的方法。
背景技術(shù)：
：臨床醫(yī)生公認(rèn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的區(qū)別，并且對(duì)精神障礙有多種分類方案。由美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)出版的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FourthEd.，TextRevision(本文以下稱"DSM-IV-TRTm")))提供了技術(shù)人員依賴的標(biāo)準(zhǔn)診斷系統(tǒng)，該文獻(xiàn)引入本文作參考。根據(jù)DSM-IV-TRTM的框架，AxisICNS病癥包括童年期診斷的病癥(例如注意力短缺癥或"ADD"及注意缺陷/多動(dòng)障礙或"ADHD")))和成年期診斷的病癥。成年期診斷的CNS病癥包括(1)精神分裂癥和精神??；(2)認(rèn)知障礙；(3)心境障礙；(4)與焦慮相關(guān)的病癥；(5)進(jìn)食障礙；(6)與藥物成癮相關(guān)的病癥；(7)人格障礙；以及(8)該框架中"尚未包括的病癥"。本發(fā)明特別感興趣的是DSM-IV-TRTM分類(1)至(7)的成年期病癥以及通常歸于第(8)類的性障礙。特別關(guān)注的心境障礙包括抑郁癥、季節(jié)性情感障礙和雙相型障礙。特別關(guān)注的與焦慮相關(guān)的病癥為廣場(chǎng)恐怖癥、廣泛性焦慮癥、恐怖性焦慮、強(qiáng)迫癥(0CD)、驚恐癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、經(jīng)前期綜合征、社交恐怖癥、慢性疲勞癥、絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期和男性更年期。通常精神病，如精神分裂癥的治療，例如，與心境障礙的治療十分不同。精神病用^拮抗劑，如奧氮平("典型"和"非典型"抗精神病藥)治療，而心境障礙則用抑制神經(jīng)元對(duì)一元胺，尤其是5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)重?cái)z取的藥物治療。用于心境障礙的常規(guī)治療藥物包括但不限于選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI's)，包括氟西汀、西酞普蘭、奈法唑酮、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。舍曲林，其化學(xué)名為(化，45)-順式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-l-萘胺，被美國國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于抑郁癥的治療，可以商品名ZOLOFT(PfizerInc.，NY，NY，USA)得到。在人受試者中，已證明舍曲林代謝成(1S，4S)-順式+(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫+萘胺，也稱為去甲舍曲林或降舍曲林。去甲舍曲林已被描述為"對(duì)舍曲林的5-羥色胺能作用的貢獻(xiàn)不顯著"Ronfield等人，ClinicalPharmacokinetcs，32:22-30(1997)。來自Hamelin等人，ClinicalPharmacology&Ther即eutics，60:512(1996)禾口Serebrimny等人，PharmacologicalResearch,43:453-461(2001)的報(bào)告指出降舍曲林是"神經(jīng)學(xué)上無活性的"。這些描述似乎是基于在小鼠模型中的體內(nèi)進(jìn)行的5-羥色胺誘導(dǎo)的綜合征和下垂癥中觀察到的結(jié)果，然而在體外數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，原始的輝瑞研究報(bào)告提示去甲舍曲林是一種選擇性5-羥色胺攝取抑制劑。Koe等人，JPET，226:686-700(1983)。Sanchez等人，CellularandMolecularNeurobiology,19:467(1999)推測(cè)盡管去甲舍曲林作用較低，但它可能在舍曲林的治療效果中起作用，但是目前文獻(xiàn)中并沒有證據(jù)支持這一理論。舍曲林的最初臨床使用是治療抑郁癥。此外，美國專利4，981，870公開并要求保護(hù)舍曲林和去甲舍曲林，以及(1尺，45)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫_N_甲基-l-萘胺和(化，41)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-^甲基-l-萘胺用于治療精神病、銀屑癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥的用途。Welch等人，J.Med.Chem.，27:1508-1515(1984)描述了反式_4_(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫_N_甲基-l-萘胺的單個(gè)(1S，4R)和(1R，4S)對(duì)映體的受體藥理學(xué)。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(lR，4S)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫-l-萘胺(P)和(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫-l-萘胺(Q)對(duì)治療由單胺活性介導(dǎo)的CNS相關(guān)病癥有用，與當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)相比，其產(chǎn)生的副作用減小。可治療的CNS病癥包括但不限于心境障礙(例如抑郁癥)、焦慮病癥(例如0CD)、行為異常(例如ADD和ADHD)、進(jìn)食障礙、藥物濫用以及性功能障礙。這些化合物對(duì)預(yù)防偏頭痛也有用?；衔颬和Q由下式表示CICIP和Q—方面，本發(fā)明涉及一種治療CNS病癥的方法，其包括給予治療有效量的P或Q，或它們的藥學(xué)可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明涉及式(PQ)的反式-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫-l-萘胺。(PQ)再一方面，本發(fā)明涉及用于制備4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的方法，其包括(a)使4_(3，4-二氯苯基)_3，4_二氫_1_萘酮與過量甲酸和甲酰胺反應(yīng)，得到N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺；禾口(b)用酸水溶液水解該N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺，從而得到4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。再一方面，本發(fā)明涉及P、Q、其混合物或其藥學(xué)可接受的鹽與治療有效量的D2拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽一起用于制備治療人的精神病的藥物的用途。優(yōu)選該D2拮抗劑為奧氮平。再一方面，本發(fā)明涉及P、Q、其混合物或其藥學(xué)可接受的鹽與治療有效量的典型抗精神病藥或其藥學(xué)可接受的鹽一起用于制備治療人的精神病的藥物的用途。再一方面，本發(fā)明涉及P、Q、其混合物或其藥學(xué)可接受的鹽與治療有效量的非典型抗精神病藥或其藥學(xué)可接受的鹽一起用于制備治療人的精神病的藥物的用途。再一方面，本發(fā)明涉及選自P、Q、P和Q的混合物、以及其藥學(xué)可接受的鹽的化合物與治療有效量的非典型抗精神病藥或其藥學(xué)可接受的鹽一起用于制備治療人的精神病的藥物的用途。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供用于治療一種或多種CNS病癥的方法的幾個(gè)實(shí)施方案。該方法包括給予純P或純Q，或者它們的混合物。給予任一化合物或它們的任何組合，包括反式異構(gòu)體的外消旋混合物，獲得廣泛的療效且避免與去甲腎上腺素、5_羥色胺和多巴胺受體之間活性分布不平衡有關(guān)的副作用。本發(fā)明的化合物的制備在以下路線1及其附加描述中說明。路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>6N80'C在路線1的化合物(1S，4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R是<^23其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是烷基。在該化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，RR3，為叔丁基。路線l中所示的合成中的中間體N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺以四種立體異構(gòu)體形式存在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>當(dāng)N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺由非手性原料通過非立體選擇性合成進(jìn)行合成時(shí)，所有四種異構(gòu)體都會(huì)生成。依靠化學(xué)和物理差異，可以容易地通過諸如重結(jié)晶或在非手性介質(zhì)上的色譜法將該混合物分離為外消旋順式非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋反式非對(duì)映異構(gòu)體。反式非對(duì)映異構(gòu)體，以下用E代表，是A和B的1:l混合物。當(dāng)E水解時(shí)，生成PQ;當(dāng)A水解時(shí)，生成P;當(dāng)B水解時(shí)，生成Q。順式非對(duì)映異構(gòu)體，以下用F代表，是C和D的l:l混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或?qū)τ钞悩?gòu)純化合物的圖示取自Maehr，J.Chem.Ed.，62:114-120(1985):實(shí)和虛的楔形用于表示手性原子的絕對(duì)構(gòu)型；波浪線表示無它所代表的鍵可能產(chǎn)生的任何立體化學(xué)含意；實(shí)線和粗虛線是表示所顯示的相對(duì)構(gòu)型但不意指任何絕對(duì)立體化學(xué)的幾何描述符；楔形和點(diǎn)線或虛線表示絕對(duì)構(gòu)型不確定的對(duì)映異純化合物。因此，上述式PQ表示共同具有反式相對(duì)構(gòu)型的單個(gè)異構(gòu)體P和Q的任何混合物。最方便的混合物顯然是l:l的外消旋物。當(dāng)使用單一對(duì)映體時(shí)，優(yōu)選該混合物包含的所需對(duì)映體大于90%，更優(yōu)選大于95%，最優(yōu)選大于98%。該百分?jǐn)?shù)指該單一對(duì)映體的光學(xué)純度。根據(jù)本發(fā)明，也可以將治療有效量的^[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氫萘-1-基]甲酰胺給予需要治療的人，所述化合物可以是純的異構(gòu)體或是A、B、C和D的任何或全部的混合物。用本發(fā)明的化合物可以治療的病癥包括但不限于抑郁癥、雙相型障礙、慢性疲勞癥、季節(jié)性情感障礙、廣場(chǎng)恐怖癥、廣泛性焦慮癥、恐怖性焦慮、強(qiáng)迫癥(0CD)、驚恐癥、急性應(yīng)激障礙、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、經(jīng)前期綜合征、絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期和男性更年期。例如，抑郁癥以情緒變化和極度悲傷或悲觀憂慮為特征。癥狀包括失眠、食欲缺乏、CNS減退以及內(nèi)驅(qū)力、熱情、性欲的喪失。研究已表明，體內(nèi)單胺水平的提高，尤其是去甲腎上腺素水平的提高似乎減輕與前面提到的病癥相關(guān)的癥狀。因此，相信本發(fā)明的化合物通過同時(shí)阻斷去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取而提供它們的治療活性。除了它們的有益治療效果外，本發(fā)明的化合物提供避免與常規(guī)心境障礙治療相關(guān)的一種或多種副作用的附加益處。這些副作用包括，例如，失眠、乳房疼痛、體重增加、錐體束外綜合征、血清促乳素水平提高、性功能障礙(包括性欲減退、射精功能障礙及anorgasmia)。本發(fā)明的化合物對(duì)治療破壞行為疾病，如注意力短缺癥(ADD)和注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)也有效，所述疾病與其如DSM-IV-TRTM中提供的公認(rèn)的含意一致。這些病癥被定義為影響一個(gè)人的行為，導(dǎo)致在學(xué)習(xí)和社交境遇中的不適當(dāng)行動(dòng)。破壞行為疾病雖然多發(fā)于童年期，但在成年期也可能發(fā)生。本文中所用的術(shù)語ADD包括注意力短缺癥和注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)，并且與其在DSM-IV-TRTM中所定義的公認(rèn)的含意一致第使用。因此，本文中所用的術(shù)語注意力短缺癥包括ADHD:DSM-IV-TRTM類別314.xx(包括314.01、314.00和314.9);品行障礙DSM-IV-TR類別312.xx(包括312.81、312.82和312.89，以及312.9-破壞行為疾病)；以及對(duì)立違抗性障礙DSM-IV-TRTM類別313.81。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，對(duì)病理狀態(tài)有另外的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，并且這些系統(tǒng)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。哌醋甲酉旨(RITALIN;NovartisPharmaceuticalsCorporation,EastHanover，NJ，USA)是治療和/或預(yù)防ADD的通常藥物選擇。三環(huán)抗抑郁藥(例如丙咪嗪)、咖啡因、右旋苯丙胺和其它精神興奮藥(例如匹莫林)是略差于哌醋甲酯的選擇。哌醋甲酯常見的副作用包括睡眠障礙、抑郁或悲傷、頭痛、胃痛、食欲減退、血壓升高，和持續(xù)高劑量時(shí)的生長減慢。因此，治療或預(yù)防注意力短缺癥的替代方法將會(huì)有很大益處。由于本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的多巴胺能藥組分，它們不僅提供對(duì)破壞行為疾病的有效治療，而且避免與常規(guī)治療有關(guān)的諸多副作用。當(dāng)與上述病癥一起使用時(shí)，術(shù)語"治療"意指與這些病癥相關(guān)的癥狀和/或影響的改善、預(yù)防或緩解，并且包括化合物P或Q、其混合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽的預(yù)防性給藥，以顯著減少該病癥的可能性或嚴(yán)重性。本發(fā)明的化合物對(duì)于治療進(jìn)飲障礙也有效。進(jìn)食障礙被定義為一個(gè)人的食欲或飲食習(xí)慣的病癥或不合適的體型外形的病癥。進(jìn)食障礙包括但不限于神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食、肥胖和惡病質(zhì)。本發(fā)明的化合物對(duì)于治療腦功能紊亂也有效。本文所用的術(shù)語腦功能紊亂包括涉及智力缺陷的腦功能紊亂，其實(shí)例可以是老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、記憶力喪失、健忘癥/遺忘綜合征、癲癇、意識(shí)困擾、昏迷、注意力降低、語言失常、帕金森病和孤獨(dú)癥。式P和Q的化合物對(duì)于男性和女性的性功能障礙的治療也有效。這種類型的病癥包括，例如，勃起功能障礙和與陰蒂障礙相關(guān)的性高潮障礙。本發(fā)明的化合物在治療藥物濫用，包括例如可卡因、海洛因、尼古丁、酒精、抗焦慮藥和催眠藥、大麻、安非他明、致幻劑、phenylcyclidine、揮發(fā)性溶劑和揮發(fā)性亞硝酸鹽的成癮也有用。尼古丁成癮包括所有已知形式的尼古丁成癮，例如由香煙、雪茄和/或煙斗吸煙導(dǎo)致的尼古丁成癮，以及由咀嚼煙草導(dǎo)致的成癮。在這方面，由于它們具有作為去甲腎上腺素和多巴胺攝取抑制劑的活性，本發(fā)明的化合物以與安非他酮(ZYBAN，GlaxoSmithKline，ResearchTriangle,NC，USA)類似的方式，通過降低對(duì)尼古丁剌激的渴望而作用。然而，優(yōu)于安非他酮治療活性之處在于，本發(fā)明的化合物提供另外的5-羥色胺能組分。本發(fā)明的化合物對(duì)于預(yù)防偏頭痛也有效。式A-F、P或Q的化合物的預(yù)防或治療劑量的大小將隨著要治療的病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度以及給藥途徑而改變。劑量，且可能給藥頻率，也將根據(jù)單個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。通常，本發(fā)明的化合物的總每日劑量為每天約25mg至每天約1000mg，優(yōu)選每天約100mg至每天約600mg，一次或分幾次給藥。對(duì)于兒童、年齡大于65歲的患者以及腎功能和肝功能損傷的患者，進(jìn)一步推薦首先接受低劑量，并且劑量基于個(gè)體響應(yīng)和血液水平滴定確定。有時(shí)采用超出這些范圍的劑量可能是必要的，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的。并且，需要注意，臨床醫(yī)生或治療醫(yī)師知道如何結(jié)合患者的個(gè)體反應(yīng)來中斷、調(diào)整或終止治療?？梢圆捎萌魏芜m宜的給藥途徑。例如口服、直腸、鼻內(nèi)和注射(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈)途徑均可采用。劑型可以包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑和貼劑。本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性成分的式A-F、P或Q的單一化合物或這些化合物的混合物，或者是P或Q的藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體和任選的其它治療成分。術(shù)語"其藥學(xué)可接受的鹽"指由藥學(xué)可接受的無毒酸，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，制備的鹽。與本發(fā)明的胺形成藥學(xué)可接受的鹽，并且可以用于本發(fā)明的組合物的示例性酸為乙酸、苯磺酸、苯甲酸、羥乙磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、哌酸(pamoicacid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸和酒石酸。鹽酸鹽是特別優(yōu)選的。本發(fā)明涵蓋適于口服、直腸和腸胃外給藥的組合物。優(yōu)選的給藥途徑為口服。這些組合物可以方便地以單元?jiǎng)┬偷男问酱嬖?，且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。優(yōu)選的單元?jiǎng)┬椭苿┦呛兄委熡行┝康幕钚猿煞只蚱溥m宜部分的制劑。本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)欲采取的給藥途徑，例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))，載體可以采用多種形式。在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何有用的藥物介質(zhì)，在口服液體制劑，包括混懸劑、酏劑和溶液劑的情況下，如水、乙二醇、油、醇類、矯味劑、防腐劑和著色劑。在固體口服制劑如散劑、膠囊劑和囊片的情況下，可以使用諸如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑的載體，固體口服制劑比液體制劑更優(yōu)選。由于易于給藥，優(yōu)選的固體口服制劑是片劑或膠囊劑。如果需要，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)的含水或非水技術(shù)進(jìn)行包衣。也可以采用口服和腸胃外持續(xù)釋放劑型?？诜菨{以及其它口服液體制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，制備它們的常規(guī)方法見于任何標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)教科書，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy中。Remington的第19片反題為"Solutions，Emulsions,SuspensionsandExtracts，，的第86章完整詳細(xì)地描述了糖槳(1503-1505頁)和其它口服液的制備。類似地，延遲釋放制劑在本領(lǐng)域中也為人所熟知，并且同一文獻(xiàn)題為"Sustained-ReleaseDrugDeliverySystems"的第94章描述了口服和腸胃外延遲釋放劑型的更多常見類型(1660-1675頁)。這些章節(jié)的相關(guān)內(nèi)容引入本文作參考。因?yàn)榕c常規(guī)口服劑型相比，控釋劑型降低血漿峰濃度，因此它們?cè)谔峁┲委熝獫{濃度，同時(shí)避免與采用常規(guī)劑型發(fā)生的高血漿峰濃度有關(guān)的副作用方面尤其有用。2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-(3，4-二氯苯基)_1，2，3，4_四氫-萘-y-基]-酰胺(四氫萘酮叔丁烷亞磺酸亞胺(tetralonet-butanesulfinimine))的合成向4-((3，4_二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮(12g)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中加入(R)-叔丁烷亞磺酰胺((R)十butanesulfi謹(jǐn)ide(5.2g)和Ti(0Et)4在乙醇中的溶液(85mL20%)。將反應(yīng)混合物加熱至6(TC持續(xù)13小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在攪拌下將其傾入鹽溶液(lOOmL)中。然后將懸浮液加入乙酸乙酯(300mL)中，并攪拌10分鐘。過濾懸浮液，并將濾液濃縮至約50mL。加入100mL乙酸乙酯，分離有機(jī)相，濃縮得到粗的反應(yīng)混合物。最終產(chǎn)物通過用乙酸乙酯和己烷(3:7至1:1)小心進(jìn)行閃蒸柱色譜而從粗品中分離出，得到約3克原料酮，以及(lR，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮叔丁烷亞磺酸亞胺(2.5g，第一產(chǎn)物)，后者為油狀物，其放置后固化？HNMR(CDC13)S1.33(S，9H)，2.10-2.20(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.88—2.98(m，1H)，3.34—3.44(m，1H)，4.12—4.24(m，1H)，6.84—6.88(m，2H)，7.20(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，8.22-8.28(m，1H)。分離另一產(chǎn)物(1R，4R)+(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1-萘酮叔丁烷亞磺酸亞胺(3.0g，第二產(chǎn)物，較低Rf)，其為油狀物，放置后固化。力NMR(CDC13)S1.34(S，9H)，2.05-2.18(m，1H)，2.28—2.38(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.20(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，8.22-8.28(m，1H)。(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮的合成室溫下將(1R，4R)_4_(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮叔丁烷亞磺酸亞胺(3.0g，第二產(chǎn)物)溶解于甲醇(20mL)和濃HCl(4mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，得到懸浮液。將其過濾，并用己烷洗滌固體，得到1.2g產(chǎn)物。用ChiralPakAS10iim，4.6x250mm，己烷/IPA(90:10)，UV220nm，通過HPLC分析測(cè)得對(duì)映體純度>99.3%。R-異構(gòu)體8.23min，S-異構(gòu)體12.25min。NMR(CDC13)S2.20-2.32(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)2.57—2.78(m，2H)，4.28(dd=4.6，8.1Hz，1H)，6.95(dd，J=2.1，7.6Hz，2H)，7.23(dJ=2.0Hz，1H)，7.37-50(m，3H)，8.13(d，J=7.6Hz，1H)。[a]=-66°(c=l，丙酮)。(S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮的合成采用上述方法，從(1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮叔丁烷亞磺酸亞胺開始。得到1.7g產(chǎn)物(>99%，ee)。[a]=+62°(c=1，丙酮)。力NMR譜與其對(duì)映體的相同。(1S，4R)和(1尺，4尺)-^[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-甲酰胺的合成向(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮(1.2g)中加入甲酸(3mL)和甲酰胺(3mL)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩屑訜嶂?60-165t:持續(xù)15小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，慢慢倒出溶劑。用乙酸乙酯己烷(3:7至i:i)使殘余固體通過閃蒸柱，得到(ir，4R)-甲酰胺(400mg，第一斑點(diǎn))和(1S，4R)-甲酰胺(360mg)。第一產(chǎn)物[(1R，4R)-異構(gòu)體]的^NMR:(CDC13)S1.80-2.10(m，3H)，2.10-2.20(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，5.22-5.30(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)，8.22(s，1H)。M"320。第二產(chǎn)物[(1S，4R)-異構(gòu)體]的NMR:S1.64-1.90(m，2H)，2.10-2.28(m，2H)，4.10(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，5.82-6.05(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.10-40(m，5H)，8.28(s，1H)。質(zhì)譜M+320。(lS，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫-l-萘胺HCl的合成將(1S，4R)甲酰胺(約300mg)溶解于甲醇(5mL)中，隨后加入6NHC1(6mL)。將反應(yīng)混合物加熱至8(TC持續(xù)2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫持續(xù)1小時(shí)，并過濾收集固體。將其用丙酮(3mL)洗滌，干燥獲得產(chǎn)物(280mg)用ChiralPakAD10ym，4.6x250mm，己烷/IPA/DEA(99:1:0.l)，UV220nm，通過HPLC分析測(cè)得對(duì)映體純度〉99.8%。(1R，4S)-異構(gòu)體11.OOmin，(1S，4R)-異構(gòu)體11.70min。[a]=_51°(C=1，甲醇)。力NMR(CD3OD)S1.86-1.97(m，2H)，2.20-2.42(m，2H)，4.30(寬s，1H)，4.67(寬s，1H)，4.87(s，3H)，6.95-6.99(m，2H)，7.18(s，1H)，7.28-7.50(m，m，4H)。M+293。(1R，4S)-反式-4-(3，4-二氯苯基)_1，2，3，4_四氫_1_萘胺HC1的合成用HC1水解(1R，4S)甲酰胺而類似地得到之。用ChiralPakAD10ym，4.6x250mm，己烷/IPA/DEA(99:1:O.l)，UV220nm，基于HPLC分析的產(chǎn)物ee為>99.8%，(1R，4S)-異構(gòu)體ll.OOmin，(1S，4R)-異構(gòu)體11.70min。(1尺，41)-順式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-l-萘胺HCl的合成用HC1水解(1R，4R)甲酰胺而類似地得到之。用ChiralPakAD10ym，4.6x250mm，己烷/IPA/DES(99:1:0.l)，UV220nm，通過HPLC分析測(cè)得的對(duì)映體純度為〉96.8%，(1R，4R)-異構(gòu)體11.84min，(1S，4S)-異構(gòu)體9.80min。力NMR(CD3OD)S1.96-2.26(m，4H)，4.14-4.22(m，1H)，4.54—4.63(m，1H)，4.87(s，3H)，7.88—7.94(m，1H)，7.18—7.20(m，1H)，7.30-7.50(m，5H)。質(zhì)譜,292。(lS，4S)-順式-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫-l-萘胺HCl的合成從(1S，4S)甲酰胺類似地得到之。通過HPLC分析測(cè)得的產(chǎn)物ee為98.5%。^NMR譜與對(duì)映體相同。質(zhì)譜M+292。測(cè)試了本發(fā)明的化合物在分別從大鼠全腦、下丘腦或紋狀體制備的突觸小體中對(duì)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)或多巴胺(DA)的功能性攝取的抑制作用。首先在10iiM下平行兩份測(cè)試化合物，如果觀察到攝取抑制^50%，則進(jìn)一步在10個(gè)不同濃度下平行兩份測(cè)試它們，以獲得完整的抑制曲線。IQ。值(抑制對(duì)照活性50%的濃度)通過對(duì)抑制曲線進(jìn)行非線性回歸而測(cè)得，并列表如下。單胺攝取測(cè)l定的實(shí)驗(yàn)條件5-羥色胺功能性攝取測(cè)定采用在0.32M的蔗糖緩沖液中從雄性Wistar大鼠皮質(zhì)分離的突觸小體進(jìn)行5-羥色胺攝取的表征。在測(cè)試化合物和[3扣5-羥色胺(0.1i！Ci/點(diǎn))存在下，在深孔中于37°C下溫育15分鐘而使突觸小體(100Pg蛋白/點(diǎn))攝取放射性同位素標(biāo)記的5-羥色胺。在含有25mMNaHC03、llmM葡萄糖和50iiM抗壞血酸的pH7.4的Krebs緩沖液中準(zhǔn)備突觸小體和[3扣5-羥色胺。在溫育前給該溫育緩沖液充氧5分鐘。將基本對(duì)照在4t:下溫育15分鐘以避免任何攝取。在此溫育后，過濾通過"皿ifilter96孔GFBPackard板"而終止攝取，用含有25mMNaHC03的Krebs緩沖液沖洗以除去游離的[3扣5-羥色胺。然后用使用閃爍液microscint0，Packard的微板閃爍計(jì)數(shù)器Topcount，Packard測(cè)量對(duì)應(yīng)于攝取的保留在unifilter上的突觸小體的放射能。參比物為丙咪嗪，在10—"M至10—5M范圍內(nèi)的10個(gè)濃度下測(cè)試參比物，以得到IC5。值。參見Perovics禾口Miiller，"Pharmacologicalprofileofhypericumextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,，，Arzeim.Forsch./DrugRes.，45:1145-1148(1995)。多巴胺功能性攝取測(cè)定采用于Cer印在0.32M蔗糖緩沖液中從雄性Wistar大鼠紋狀體分離的突觸小體進(jìn)行多巴胺攝取的表征。在測(cè)試化合物和[3扣-多巴胺(0.li!Ci/點(diǎn))存在下，于37t:下溫育15分鐘而使突觸小體(20iig蛋白/點(diǎn))攝取放射性同位素標(biāo)記的多巴胺。實(shí)驗(yàn)在深孔中進(jìn)行。突觸小體和[3H]_多巴胺在含有25mMNaHCOpllmM葡萄糖和50iiM抗壞血酸的pH7.4的Krebs緩沖液中制備。在溫育前給該溫育緩沖液充氧5分鐘。將基本對(duì)照在4t:下溫育15分鐘以避免任何攝取。在此溫育后，過濾通過"皿ifilter96孔GFBPackard板"而終止攝取，用含有25mMNaHC03的Krebs緩沖液沖洗以除去游離的[3扣-多巴胺。然后用使用閃爍液microscint0，Packard的微板閃爍計(jì)數(shù)器Topcount，Packard測(cè)量對(duì)應(yīng)于攝取的保留在unifilter上的突觸小體的放射能。參比物為GRB12909，在10—"M至10—6M范圍內(nèi)的8個(gè)濃度下測(cè)試參比物，以得到IC5。值。參見Jankowsky等人，"Characterizationofsodi咖-d印endent[3H]GBR-12935bindinginbrain:aradioligandforselectivelabelingofthedopaminetransportcomplex,，，J.Neurochem，46:1272-1276(1986)。去甲腎上腺素功能件攝取測(cè)l定采用于Cer印在0.32M蔗糖緩沖液中從雄性Wistar大鼠下丘腦分離的突觸小體進(jìn)行去甲腎上腺素?cái)z取的表征。在測(cè)驗(yàn)化合物和[3H]_去甲腎上腺素(0.1Ci/點(diǎn))存在下，于37t:下溫育20分鐘而使突觸小體(100iig蛋白/點(diǎn))攝取放射性同位素標(biāo)記的去甲腎上腺素。實(shí)驗(yàn)在深孔中進(jìn)行。突觸小體和[3H]去甲腎上腺素在含有25mMNaHC03、llmM葡萄糖和50iiM抗壞血酸的pH7.4的Krebs緩沖液中制備。在溫育前給該溫育緩沖液充氧5分鐘。將基本對(duì)照在4t:下溫育20分鐘以避免任何攝取。在此溫育后，過濾通過"unifilter96孔GFBPackard板"而終止攝取，用含有25mMNaHC03的Krebs緩沖液沖洗以除去游離的[3H]_去甲腎上腺素。然后用使用閃爍液microscint0，Packard的微板閃爍計(jì)數(shù)器Topcount，Packard測(cè)量對(duì)應(yīng)于攝取的保留在unifilter上的突觸小體的放射能。參比物為丙咪嗪，在10—"M至10—SM范圍內(nèi)的13個(gè)濃度下測(cè)試參比物以得到IC5。值。參見Perovics禾口Miiller，"Pharmacologicalprofileofhypericumextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,，，Arzeim.Forsch./DrugRes.，45:1145-1148(1995)。單胺攝取測(cè)定的結(jié)果在表1中給出。表l在功能性單胺攝取測(cè)定中本發(fā)明的化合物的ICs。值(i!M)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>/單獨(dú)的多次測(cè)量_<50%抑制如表1所示，P和Q對(duì)NE、DA和5HT的神經(jīng)原攝取顯示相似的抑制效力。目前，治療人的情感障礙的方法是選擇性抑制單一單胺攝取機(jī)理或?qū)@些分子靶的兩個(gè)的雙重抑制。均等抑制NE、DA和5HT的神經(jīng)原攝取為臨床醫(yī)生提供了通過同時(shí)提高腦中所有單胺的水平以及使用相同的劑量范圍而無需滴定單獨(dú)的藥物而更有效地治療情感障礙和進(jìn)食障礙的能力。對(duì)于那些目前用多巴胺能藥、去甲腎上腺素或混合的DA-NE攝取抑制劑治療的CNS病癥(例如0CD、ADD、ADHD、性功能障礙和藥物濫用)，均等抑制NE、DA和5HT的神經(jīng)原攝取提供了通過添加5-羥色胺能作用的更加有效的治療?；衔顰-F的單胺攝取結(jié)果在表3中給出。表3在功能性單胺攝取測(cè)試中甲酰胺A-F的IC5。值(yM)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>/單獨(dú)的多次測(cè)量空格表示<50%抑制如表3所示，非對(duì)映異構(gòu)順式和反式^[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氫萘-l-基]甲酰胺顯示出治療有用的抑制神經(jīng)元攝取多巴胺的效力。反式非對(duì)映異構(gòu)體還顯示出適度的抑制神經(jīng)元攝取去甲腎上腺素的效力。表4在小鼠中的行為受挫測(cè)試中(R，S/S，1)^[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺(E)腹膜內(nèi)給藥的影響(N=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>將P(或本發(fā)明的其他化合物)和二氧化硅干拌混合，加入第一步份croscarmellose,并將混合物進(jìn)一步干拌混合。加入硬脂酸鎂，干拌混合，使混合物流過滾筒式壓實(shí)器和研磨機(jī)。將所得干燥顆粒與其余三種成分混合，壓片。粉末填充的膠囊-每單位劑量的組成p200mg乳糖250mg玉米淀粉60mg硬脂酸鎂5mg總量515mg將P、乳糖和玉米淀粉按照以上顯示的比例混合均勻，然后將硬脂酸鎂混入所得粉末中，過篩后采用常規(guī)設(shè)備裝入適宜大小的由兩部分組成的硬明膠膠囊中。其它劑量通過改變填充重量，如果必要改變膠囊大小而合適之來制備。甲酰胺A-F的藥物制劑可以類似的方式制備。權(quán)利要求用于制備N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺的方法，所述方法包括使4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1-萘酮與過量甲酸和甲酰胺反應(yīng)，得到N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1-萘酮是(S)構(gòu)型的，而所述N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺是(lR，4S)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺和(lS，4S)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其進(jìn)一步包括分離所述(1R，4S)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺和所述(lS，4S)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1-萘酮是(R)構(gòu)型的，而所述N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺是(lR，4R)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺和(lS，4R)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其進(jìn)一步包括分離所述(1R，4R)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺和所述(lS，4R)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1-萘酮是非手性的，并且所述反應(yīng)是非立體選擇性的，所述方法進(jìn)一步包括將所述N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘-l-基]甲酰胺分離成外消旋順式N-[4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4_四氫萘-1-基]甲酰胺和外消旋反式N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺。7.選自下組的化合物在制備用于治療人的腦功能紊亂的藥物中的用途(a)(1R，4S)—反式+(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(C)P和Q的混合物；和(d)其藥學(xué)可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是阿爾茨海默病。9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是帕金森病。10.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是記憶力喪失。11.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是健忘癥/遺忘綜合征。12.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是癲癇。13.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是昏迷。14.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是語言失常。15.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述腦功能紊亂是孤獨(dú)癥。全文摘要本發(fā)明涉及(1R，4S)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺在制備用于治療人的腦功能紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及用于制備N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺的方法。文檔編號(hào)A61P25/14GK101712626SQ200910254178公開日2010年5月26日申請(qǐng)日期2003年9月16日優(yōu)先權(quán)日2002年9月16日發(fā)明者托馬斯·P·耶魯西,方群,馬克·柯里申請(qǐng)人:塞普拉科公司