專利名稱：一種治療消化不良的復方桔梗硬膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥技術領域，涉及含中藥成分的膠囊制劑，更具體的說，是一種治療 消化不良的復方桔梗中硬膠囊及其硬膠囊的制備工藝。
背景技術：
隨著生活節(jié)奏的加快，人們對飲食關注的下降，我國消化不良群體在逐年擴大。消 化不良可能是胃、小腸或大腸出毛病的一個癥狀，也可能本身就是一種疾病。其癥狀包括脹 氣、腹痛、胃灼熱、打隔、惡心、嘔吐、進食后有燒灼感。食物過敏可能是造成原因，慢性胃病、 生活壓力、情緒緊張、缺乏消化酶等，均可能引起消化問題。如果你邊吃邊說話、狼吞虎咽、 邊吃飯邊喝湯則很容易造成消化不良。糖類食品含有細菌，是產生排氣的主要來源。你需 要找出自己無法消化的食物，進而避開這些食物。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)又稱非潰瘍性消化不良，是一組常 見的消化道癥候群，表現為惡心、厭食、早飽、噯氣、脹滿、反酸、燒心、上腹隱痛等癥狀，無明 顯的胃腸道黏膜組織病損或結構異常等器質性病變。流行病學調查顯示FD廣泛存在，西方 國家統(tǒng)計資料表明，FD約占消化系統(tǒng)疾病的20% 40% ；國內統(tǒng)計資料表明，FD約占胃腸 專科門診患者1/3以上[1]。其發(fā)病機制尚未明確，缺乏理想的治療方法。我科采用中西醫(yī) 結合治療FD，功能性消化不良又稱非潰瘍性消化不良，是指有持續(xù)性或反復發(fā)作性的上腹 不適、飽脹早飽、胸骨后疼痛不適、惡心、嘔吐或其他上腹部癥狀，而無局部或全身器質性疾 病的證據，持續(xù)至少3個月以上的臨床綜合征。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種治療消化不良的復方桔梗硬膠囊及其制備工藝，其目的在于提 供一種口服吸收好，生物利用度高，質量更穩(wěn)定，而且制備工藝科學合理、簡單實用、成本較 低、服用安全的復方桔梗中硬膠囊。本發(fā)明通過以下技術方案予以實現一種治療消化不良的復方桔梗硬膠囊，其特征在于含有治療有效量的桔梗油和薄 荷油。桔梗膠囊主要成分本品含白術(炒)，枳實、柴胡、山楂等。本品為膠囊劑，內容物 為淡褐色粉末；氣微香，味微苦、咸。藥理作用臨床前動物實驗結果提示木品能促進正常 及阿托品處理小鼠的胃排空；增加大鼠胃液總酸度和胃蛋白酶活性；加快正常及阿托品處 理小鼠的小腸推進運動。此外，本品還有一定的鎮(zhèn)痛作用。功能主治健脾和胃，理氣消痞。 用于胃痞(脾虛氣滯)，癥見嘔吐、反胃、納呆、返酸等，以及功能性消化不良見以上癥狀者。 桔梗中是目前國內首創(chuàng)的純中藥胃腸動力藥，主治胃痞、反胃、嘔吐、返酸等功能性消化不 良。在傳統(tǒng)中醫(yī)配方的基礎上進行了創(chuàng)新配伍。在胃腸功能疾病的臨床治療上總有效率和 治愈率都高于目前被公認為治療胃腸動力最好的藥物西沙必利，且無毒副作用。胃腸動力 障礙的發(fā)病率相當高，約1/3的人群患過此病。據國內的權威人士估計，國內的胃腸動力障礙所導致的功能性消化不良在社會人群中患病率在10-30%，占消化科門診人數的40%。 本發(fā)明的復方桔梗中硬膠囊，由硬膠囊殼和封口材料組成，其中硬膠囊殼中含有治療有效 量的桔梗中油和薄荷油。本發(fā)明的復方桔梗硬膠囊，其中，每粒膠囊中含有桔梗中油和薄荷油重量比為 50 90，常用量為桔梗中油50mg和薄荷油90mg。本發(fā)明所述的硬膠囊殼根據材料不同可以是明膠膠囊殼、羥丙甲基纖維素膠囊殼 或淀粉膠囊殼等制成的胃溶或腸溶型膠囊。本發(fā)明所述的封口材料可以是明膠、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、 β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、乙基纖維素、改性淀粉、醋酸纖維素、PVA, PVP、羧甲基纖維 素及其鹽類如羧甲基纖維素鈉等高分子材料單獨或混合應用。例如乙基纖維素與羧甲基纖 維素1 1的混合物；明膠與羥丙基環(huán)糊精的混合物等等。目的是防止內容物泄漏揮 發(fā)，同時，膠囊封口后可隔絕空氣和水分，防止內容物的氧化、降解、吸潮等，提高貯藏穩(wěn)定 性。本發(fā)明用于治療消化不良的復方桔梗硬膠囊制備工藝，經過以下步驟(1)將桔梗油和薄荷油按一定比例混合；(2)將上述混合油經液體灌裝機灌裝于硬膠囊殼中，并予以套合；(3)在裝有混合油硬膠囊的套合處包涂上環(huán)形封口材料，制備成封口的硬膠囊。本 品能促進正常及阿托品處理小鼠的胃排空；增加大鼠胃液總酸度和胃蛋白酶活性；加快正 常及阿托品處理小鼠的小腸推進運動。此外，本品還有一定的鎮(zhèn)痛作用。健脾和胃，理氣消 痞。用于胃痞(脾虛氣滯)，癥見嘔吐、反胃、納呆、返酸等，以及功能性消化不良見以上癥狀 者。根據產品的不同需要，可以在膠囊中增加適量無藥理活性的食用油作為灌裝硬膠囊時 的填充劑，以適應不同大小的囊殼，該填充用食用油包括豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等。本發(fā)明的桔梗油中主要成分葛縷酮含量大于50%，檸檬烯含量大于35%。薄荷油 中薄荷腦含量大于25%，其制備方法主要如下(1)采用四川或西藏產的桔梗中，粉碎后，經過水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油部分，然后 脫水、過濾即可，采用氣相色譜法測定主成分含量，葛縷酮含量為51 59%，檸檬烯含量為 30 41%。備用。(2)薄荷油，為國內上市產品，薄荷油含量為30 35%。本發(fā)明采用灌裝液體的封口硬膠囊制劑形式，對比現有的軟膠囊制劑有以下實質 性的進步1.硬膠囊囊殼質量穩(wěn)定，有利于藥物儲藏，穩(wěn)定性強。由于在生產中軟膠囊制劑膠囊殼的生成與藥物的填充同時完成，并且添加較多增 塑劑(如甘油等)，所以其囊殼水分含量遠高于硬膠囊殼，只有經過數天時間囊殼含水量才 能趨于平衡；并且，由于增塑劑多，長期放置，囊殼中水分會向內容物遷移，導致囊殼變硬、 變脆，崩解延遲；同時，還會發(fā)生藥物向軟膠囊殼的遷移，使藥物與外界接觸增加，降解性增 加，導致藥物含量降低以及測定難度增加等問題，難以有效控制產品質量。另外含增塑劑、 水較高的囊殼通透率較大，空氣中氧的透過性增加，導致對氧敏感藥物的穩(wěn)定性下降。硬膠囊殼為已制備的囊殼，本身不含或較少含增塑劑，水份含量低。囊殼本身物理 性能已達到平衡態(tài)，因此囊殼滲透性較低，使得液體硬膠囊劑對濕、氧敏感藥物的穩(wěn)定性增
4加，同時由于采用先進的液體硬膠囊封口技術，使其較普通膠囊具有更好的密封性，放置灌 裝了揮發(fā)油的液體不會滲漏。這樣有效的克服了桔梗中油和薄荷油的揮發(fā)，延長了貯存時 間，隔絕了空氣的氧化，防止了桔梗中油和薄荷油的揮發(fā)變質。硬膠囊制劑生產工藝優(yōu)于軟膠囊。該組合采用硬膠囊生產工藝生產規(guī)模較為靈活、簡單，可小批量生產，按照現行 國家藥品生產規(guī)范，液體硬膠囊生產只需符合固體車間GMP認證即可，因此相對生產成本 低；而軟膠囊生產設備更復雜、生產批量大，生產車間需單獨進行GMP認證，因此生產成本高。本發(fā)明通過采用胃溶或腸溶硬膠囊，可提高藥物崩解速度，吸收良好，因此可使藥 物充分發(fā)揮治療作用；同時也可掩蓋藥物的不良氣味，方便患者用藥。本發(fā)明采用上述技術方案后與現在技術相比具有如下突出的優(yōu)點(1)硬膠囊殼壁厚僅為0. 15mm以內，崩解迅速，質量穩(wěn)定，長期放置崩解符合要 求，從而提高了復方桔梗中的生物利用度。(2)有效地保持桔梗中油和薄荷油組合物含量的穩(wěn)定，從而保障其療效。(3)工藝科學先進，操作簡便，成本較低。本發(fā)明的復方桔梗中膠囊產品穩(wěn)定性很好。在穩(wěn)定性考察M個月后，其有效藥物 含量與原始生產時的含量基本保持不變，崩解及其他考察項目也均符合要求。而國外上市 產品Enterplant軟膠囊在12個月后有效藥物含量下降較明顯，且有部分產品崩解不合格， 質量不穩(wěn)定。本發(fā)明藥物的安全性通過下面的動物藥理試驗證明按體重、性別將實驗用比格狗分為空白溶劑組6只(雌3、雄3)，高劑量組6只(雌 3、雄幻，中劑量組6只(雌3、雄幻，低劑量組6只(雌3、雄幻。連續(xù)給藥90天，每周給 藥6天，周日停藥。停止給藥后繼續(xù)觀察30天，觀察可能產生的延遲毒性反應及毒性反應 的恢復情況。每天早晨灌服，空白溶劑組每只動物給予空白膠囊3粒，高劑量組每只動物給予 270mg/粒的膠囊(桔梗中油和薄荷油均按50 90比例混合，下同)9粒，中劑量組每只動物 給予270mg/粒的膠囊3粒，低劑量組每只動物給予90mg/粒的膠囊3粒。復方桔梗中腸溶 液體硬膠對比格狗連續(xù)口服給藥90天，32. 5mg/kg (為人推薦臨床劑量的5. 4倍),97. Omg/ kg(為人推薦臨床劑量的16. 2倍),299. aiig/kg(為人推薦臨床劑量的49. 9倍)三個給藥組 以及空白溶劑組動物的精神、活動、飲食、糞便、體重、肛溫、尿液生化檢查等未見明顯影響； 血液學檢查、血液生化檢查、心電圖檢查、眼科檢查、骨髓涂片檢查等亦未見明顯影響；病理 組織學檢查也未見與藥物相關的毒性反應。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明，下述各實施例僅用于說明本發(fā)明而 并非對本發(fā)明的限制。(1)桔梗中油采用西藏產的桔梗中，粉碎后，經過水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油部分，然 后脫水、過濾即可，氣相色譜法測定葛縷酮其含量為55%，檸檬烯含量為41%。備用。(2) 薄荷油，為國內上市產品，薄荷油含量為；34 %。
實施例1 取桔梗油50g、薄荷油90g，混合均勻，用液體硬膠囊填充機灌裝于4號明膠膠囊殼 中并予以套合，然后在套合處包涂上環(huán)形明膠封口材料即得治療消化不良的復方桔梗中膠 囊1000粒。實施例2 取桔梗油100g、薄荷油180g，混合均勻，用液體硬膠囊填充機灌裝于2號羥丙甲基 纖維素膠囊殼中并予以套合，然后在套合處包涂上環(huán)形明膠封口材料即得治療消化不良的 復方桔梗中膠囊1000粒。實施例3 取桔梗油50g、薄荷油90g，豆油120mg，混合均勻，用液體硬膠囊填充機灌裝于2號 淀粉膠囊殼中并予以套合，然后在套合處包涂上環(huán)形丙烯酸樹脂封口材料即得治療消化不 良的復方桔梗中膠囊1000粒。實施例4:取桔梗油50g、薄荷油90g，混合均勻，用液體硬膠囊填充機灌裝于4號明膠膠囊殼 中并予以套合，然后在套合處包涂上環(huán)形乙基纖維素與羧甲基纖維素1 1的混合物；即得 治療消化不良的復方桔梗中膠囊1000粒。
權利要求
1.一種治療消化不良的復方桔梗硬膠囊，其特征在于含有治療有效量的桔梗油和薄荷油。
2.如權利要求1或2所述的復方桔梗硬膠囊，其特征在于每粒膠囊中含有桔梗油和薄 荷油重量比為50 90。
3.如權利要求1或2所述的復方桔梗硬膠囊，其中硬膠囊指的是由明膠膠囊殼、羥丙甲 基纖維素膠囊殼或淀粉膠囊殼制成的胃溶或腸溶型膠囊。
4.如權利要求2所述的復方桔梗硬膠囊，其中，封口材料是明膠、羥丙甲基纖維素、甲 基纖維素、丙烯酸樹脂、環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、乙基纖維素、改性淀粉、醋酸纖維 素、PVA、PVP、羧甲基纖維素及其鈉鹽之一種或多種混合物。
5.權利要求1所述治療消化不良的復方桔梗硬膠囊的制備工藝，其特征在于經過以下 步驟(1)將桔梗油和薄荷油按比例混合；(2)將上述混合油經液體灌裝機灌裝于硬膠囊殼中，并予以套合；在裝有混合油硬膠 囊的套合處包涂上環(huán)形封口材料，制備成封口型硬膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療消化不良的復方桔梗硬膠囊及其制備工藝。它含有治療有效量的桔梗油和薄荷油，薄荷油中薄荷腦含量大于25％。其工藝包括藥液的混合，灌裝入藥用硬膠囊殼，套合后封口等工藝流程制成灌裝液體的硬膠囊制劑。本發(fā)明的硬膠囊制劑經制劑穩(wěn)定性試驗和動物長期毒性試驗證明以該制劑形式服用，療效確切，生物利用度高，安全可靠。且其制備工藝具有科學合理，省時高效，質量穩(wěn)定，成本較低等特點。
文檔編號A61K36/534GK102058662SQ20091022857
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月13日 優(yōu)先權日2009年11月13日
發(fā)明者宋富智 申請人:天津金世制藥有限公司