專利名稱：4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生 物、其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是一系列以異常細胞失控增生和擴散為特征的疾病，是嚴重威脅人類生命健 康的重大疾病，據(jù)統(tǒng)計，每年全球腫瘤死亡總數(shù)約790多萬人，我國每年死于腫瘤者160多 萬人，并逐漸增加，已成為城市人口的第一位死因。腫瘤在本質(zhì)上是基因病。腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長，其功能的喪失 可能促進細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的 方式實現(xiàn)的。常見的腫瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神經(jīng)纖維瘤病-1基因(NF-1)，結(jié)腸腺 瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-I)等。Rb基因的結(jié)合性缺失見于所有的視網(wǎng)膜 母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等腫瘤，Rb基因定位于染色體13ql4，Rb基因 的兩個等位基因必須都發(fā)生突變或缺失才能產(chǎn)生腫瘤，因此Rb基因是隱性癌基因。P53基 因異常缺失包括純合性缺失和點突變，超過50%的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結(jié)腸癌、 肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一類在正常細胞生長中起重要作用的酶，它能夠催化磷 酸基團從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物的殘基上。許多表皮生長因子受體(EGFR)蛋白都具有蛋白酪 氨酸激酶的作用，而且這些受體和生長因子的相互作用也是正常調(diào)節(jié)細胞生長所必須的。 然而EGFR的過度表達，通過其自身酪氨酸激酶的作用，會引起細胞過度增值，最終導致腫 瘤的生成?；谑д{(diào)的受體激酶在癌癥病理中所起的重要作用，特異性的PTK抑制劑作為 潛在抗癌治療劑的開發(fā)是目前抗癌劑的研究熱點。因此目前許多合成的化合物都具有抑 制表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉類化合物研究的最深 入，其中ZD1839于2003年被FDA批準上市用于治療非小細胞肺癌(Ranson，Μ. Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. British J. Cancer 2004,90, 2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同時具有抑制VEGFR的活性，于2009年申報 上市(Alessandro,M. Vandetanib (ZD6474) ,a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase Current Status and Future DirectionsThe Oncologist 2009,14, 378-390.)。傳統(tǒng)的喹唑啉衍生物在治療細胞過度增生導致的疾病中，需要一個很大的劑量才 能達到有效的治療，這往往會加劇其產(chǎn)生的腹瀉和皮疹等副作用，為此需要進行進一步研 究去尋找有效且低毒副作用的藥物。
WO 97/30035公開了喹唑啉類衍生物ZD6474以及其作為PTK抑制劑的應用。實驗 證明，此類化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)具有較好的抑制作用。ZD6474在體外、體內(nèi) 表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，且副作用輕微，ZD6474作為藥物研究具有廣闊的應用前景，由此 可見對其進行合成及衍生物的研究具有實用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物及 其制備方法，以及該類化合物在抗腫瘤藥物中作為活性成分的用途。本發(fā)明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1優(yōu)選自氫，三氟甲基，硝基，甲基，氰 基，鹵素，特別是氟原子和溴原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于&優(yōu)選自鹵代(C2)烷基，特別優(yōu)選于 2-氟乙基、2，2_ 二氟乙基和2，2，2_三氟乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于民優(yōu)選自氫、甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中通式II所示的化合物通過步驟a和b制備a.鹵代醇IV經(jīng)磺酰酯化反應得到化合物V
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中通式III所示的化合物通過步驟c和d制備 c.喹唑啉氯體與芳香伯胺反應得到化合物VII (a)和111(b)
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中通式I所示的化合物通過步驟e制備
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6和7所述的制備方法，其中R1為氧，商素，三氟甲基，硝基，甲基， 氰基；R2為鹵代(C1J烷基；m為1，或2，或3 ;n為0，或1，或2 ;p為0，1或2 ;q為0，1或 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中隊為氟和溴；R2為2-氟乙基、2，2-二氟乙基 和2，2，2-三氟乙基；m為1 ;n為1 ;p為1 ;q為2。
10.根據(jù)權(quán)利要求5、6、7、8或9所述的制備方法，其中所述步驟a和b中，酯化試劑為 對甲磺酰氯和對甲苯磺酰氯；反應溫度為0°C到所用試劑的沸點。
11.根據(jù)權(quán)利要求5、6、7、8或9所述的制備方法，其中所述步驟e中，反應試劑為三苯 基磷和偶氮二甲酸二乙酯，選用的堿為有機堿，堿金屬碳酸鹽，堿金屬的氫化物或堿金屬的 氫氧化物。
12.權(quán)利要求1-4所述化合物在制備抗腫瘤藥物及藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物(化學式I)的制備方法，包括通式II和通式III所示的化合物醚化反應，其中R1，R2，R3，m，n，p和q分別具有在說明書中限定的含義。所述化合物具有有價值的藥理性質(zhì)，特別是對因酪氨酸激酶(PTK)所引起的信號傳導有抑制效果。本發(fā)明提供的方法操作簡單、收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P35/02GK102070608SQ20091022835
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日
發(fā)明者任鐵順, 侯文彬, 劉冰妮, 劉巍, 劉經(jīng)國, 劉金雷, 徐為人, 李洪明, 李祎亮, 湯立達, 石玉, 蔡志強, 鄒美香 申請人:天津藥物研究院