專利名稱：9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法及用途的制作方法
9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法及用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍 生物的制備方法及其作為乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑在治療阿爾茨海默病、 血管性癡呆、記憶喪失、認(rèn)知功能障礙等相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease, AD)又名早老性癡呆癥，由Alois Alzheimer于1907年首先報(bào)道，是一種神經(jīng)退行性疾病，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為記憶與認(rèn) 知能力的逐步喪失。據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年癡呆癥的發(fā)病率65歲以上是5%，70歲以上是10%，80 歲以上是30 %，到了 85歲以上則高達(dá)40 %，并且仍在增長(zhǎng)之中，在全球約有超過(guò)2700萬(wàn)的 人患有該病。
自1907年發(fā)現(xiàn)該病以來(lái)，人們對(duì)AD的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了廣泛深入的研究，形成了眾 多的假說(shuō)。20世紀(jì)80年代初提出的腦膽堿能損傷學(xué)說(shuō)得到普遍認(rèn)同。該假說(shuō)認(rèn)為，膽堿 能神經(jīng)功能降低是AD發(fā)病的主要機(jī)制?；颊吣X內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)最易受損， 隨著疾病進(jìn)展，90%膽堿能神經(jīng)元都會(huì)被破壞，使腦內(nèi)乙酰膽堿(ACh)水平降低，降低程度 與患者認(rèn)知能力降低呈顯著相關(guān)，提高腦內(nèi)ACh水平，患者的記憶力、認(rèn)知力就能得到改 善。目前FDA批準(zhǔn)的乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)有 他克林(tacrine Cognex(^ )、多奈狐齊(donepezil 八ricept )、加蘭他敏(galanthamine Reminyl )和石杉?jí)A甲，這類藥物通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶的活性，提高乙酰膽堿水平，增強(qiáng) 中樞乙酰膽堿神經(jīng)的功能，能在一定程度上改善AD早期患者的病情。
但上述抑制劑仍存在一定缺陷，主要是對(duì)肝臟毒性較大，有惡心和嘔吐的副作用 及體內(nèi)生物利用度低等，因此開(kāi)發(fā)新一代藥理活性高、毒副作用小的乙酰膽堿酯酶抑制劑 作為治療AD、血管性癡呆等疾病非常緊迫和必要。目前，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者都致力于發(fā)由天然 產(chǎn)物衍生的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
1991年，Sussman等發(fā)表了加利福尼亞電鰩(Torpedo califomica, Tc)乙酰膽 堿酯酶(TcAChE)的X射線晶體衍射分析結(jié)果，確定了乙酰膽堿酯酶的三維空間結(jié)構(gòu)。結(jié) 果表明，酶催化功能位點(diǎn)包括催化三聯(lián)體、膽堿結(jié)合位點(diǎn)、酰基口袋、氧離子洞和外周結(jié) 合位點(diǎn)。外周結(jié)合位點(diǎn)位于分子外表面近谷的入口處主要由一些帶負(fù)電的氨基酸Tyr70、 Tyrl21、Trp279和Asp 72組成，最近研究表明，外周結(jié)合位點(diǎn)與Aβ淀粉樣蛋白的沉積有 密切的關(guān)系。丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterasejChE)又稱假性膽堿酯酶，屬于絲氨 酸酯酶家族，主要分布于血清及肝臟中，也有少量存在于肌肉和腦組織中。Arendt，T報(bào)道 當(dāng)AD病人腦內(nèi)的AChE水平降低至正常值的10% -15%時(shí)，BuChE水平會(huì)有所升高，并代替 AChE水解乙酰膽堿，使病人病情加重。這些研究為合成、篩選活性更高的雙功能團(tuán)的AChE 和BuChE雙重抑制劑提供了依據(jù)。
小檗堿是季銨型異喹啉類生物堿，主要存在小檗科植物的根、莖中。藥理研究表明 小檗堿及其衍生物具有抗菌消炎、降血糖、降血脂、抗腫瘤和抗瘧疾等重要藥理作用。本發(fā)明以小檗堿母核為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成一系列9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，研究 它們對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制活性，為發(fā)現(xiàn)治療AD、血管性癡呆和認(rèn)知功能 障礙等疾病的先導(dǎo)化合物打下良好的基礎(chǔ)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一系列9位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物；另一個(gè)目的是 提供所述衍生物的可行合成方法；本發(fā)明的又一目的是公開(kāi)所述衍生物在制備抗乙酰膽堿 酯酶活性的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明所述小檗堿衍生物具有雙功能團(tuán)，對(duì)乙酰膽堿酯酶和 丁酰膽堿酯酶均有很好的抑制活性，具有作為治療AD、血管性癡呆和認(rèn)知功能障礙等疾病 藥物的可靠前景。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了由下述化學(xué)式I表示的9位取代雙功能團(tuán)小檗堿 衍生物
權(quán)利要求
1.由下述化學(xué)式I表示的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物
2.根據(jù)權(quán)力要求1所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物， 其中 X 為(CH2)n，其中 η 為 2、3、4、5、6、7、8、9、10 ；Y為NR1Ar,其中，Ar為為取代芳基，或者為C1-C3的烷基,C1-C3的烷氧基、鹵素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基或含氮雜環(huán)基，以及R1為氫、甲基、乙基、丙基或異丙 基；以及Z為F_、Cl_、Br_、?；蛏砜梢越邮艹甥}的其它負(fù)離子時(shí)， 則用化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ia表示
3.根據(jù)權(quán)力要求2所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其中，η為3，Ar為苯基、 對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)氯苯基或?qū)谆交?，R1為氫或甲基，Z為Br。
4.根據(jù)權(quán)力要求3所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其為9-3-(Ν-苯基氨 基)內(nèi)氧基小檗堿氫溴酸鹽、9- [3-(N-甲基-N’ -苯基氨基)丙氧基小檗堿氫溴酸鹽、 9- [3-(N-對(duì)甲氧基苯基氨基)丙氧基小檗堿氫溴酸鹽、9- [3-(N-對(duì)硝基苯基氨基)_丙 氧基-小檗堿氫溴酸鹽、9-3-(Ν-對(duì)氯苯基氨基)丙氧基小檗堿氫溴酸鹽、9-3-(Ν-甲 基苯基氨基)丙氧基小檗堿氫溴酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)力要求1所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其中 X 為(CH2)mC0，其中 m 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9 ；Y為NR1Ar,其中，Ar為為取代芳基，或者為C1-C3的烷基,C1-C3的烷氧基、鹵素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基或含氮雜環(huán)基，以及R1為氫、甲基、乙基、丙基或異丙 基；以及Z為F_、Cl_、Br_、?；蛏砜梢越邮艹甥}的其它負(fù)離子時(shí)，則用化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Λ表示
6.根據(jù)權(quán)力要求5所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其中，m為2，Ar為苯基、 對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)氯苯基或?qū)妆交?，R1為氫，Z為Br。
7.根據(jù)權(quán)力要求6所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其為9-0-3-(N-苯基氨 基)-4-氧代丙基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-3-(N-對(duì)甲氧基苯基氨基)-4-氧代內(nèi)基小檗堿 氫溴酸鹽、9-0-3-(N-對(duì)硝基苯基氨基)-4-氧代丙基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-3-(N-對(duì) 氯苯基氨基)-4-氧代丙基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-3-(N-對(duì)甲基苯基氨基)-4-氧代丙基
小檗堿氫溴酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)力要求1所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物， 其中 X 為(CH2)n，其中 η 為 2、3、4、5、6、7、8、9、10 ；Y為OAr，其中，Ar為為取代芳基，或者為C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、鹵素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基或含氮雜環(huán)基；以及 Z為F_、Cl_、Br_、Γ或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子時(shí)， 則用化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ic表示
9.根據(jù)權(quán)力要求8所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其中，η為2、3、4、5或6， Ar為苯基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z為Br—。
10.根據(jù)權(quán)力要求9所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其為9-0-2_(0-苯基) 乙基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-3-(0_苯基)丙基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-4-(0_苯基)丁 基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-5-(0_苯基)戊基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-6-(0_苯基)己基
小檗堿氫溴酸鹽、9-0-3-(0-(1_苯并三氮唑))丙基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-4-(0-(1_苯 并三氮唑))丁基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-3-(0-(4_咔唑))丙基小檗堿氫溴酸鹽、 9-0-4-(0-(4_咔唑))丁基小檗堿氫溴酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)力要求1所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物， 其中 X 為(CH2)mC0，其中 m 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9 ；Y為OAr，其中，Ar為為取代芳基，或者為C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、鹵素或者硝基 取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基或含氮雜環(huán)基；以及 Z為F_、Cl_、Br_、?；蛏砜梢越邮艹甥}的其它負(fù)離子時(shí)， 則用化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Λ表示
12.根據(jù)權(quán)力要求11所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其中，m為2，Ar為苯 基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z為Br_。
13.根據(jù)權(quán)力要求12所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物，其為9-0-3-(0_苯 基)3-氧代丙基小檗堿氫溴酸鹽、9-0-3- (0-(1-苯并三氮唑))3-氧代丙基小檗堿氫 溴酸鹽、9-0-3-(0-(1_咔唑))3-氧代丙基小檗堿氫溴酸鹽。
14.一種制備權(quán)力要求1 13任一項(xiàng)所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物方法，該方法包括的步驟及相應(yīng)圖解如下a、將先導(dǎo)化合物小檗堿1在高溫和真空條件轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫甲基產(chǎn)物小檗紅堿2
15.權(quán)力要求1 13任一項(xiàng)所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物作為乙酰膽堿酯 酶藥物在制備治療AD、血管性癡呆和認(rèn)知功能障礙疾病藥物方面的用途。
16.權(quán)力要求1 13任一項(xiàng)所述的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物作為藥物使用為 注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法及其應(yīng)用。體外生物活性測(cè)試研究表明，本發(fā)明提供的9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物表現(xiàn)出比先導(dǎo)化合物小檗堿高的乙酰膽堿酯酶抑制活性，同時(shí)對(duì)丁酰膽堿酯酶也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化和篩選后，這類衍生物具有發(fā)展成為AD病、血管性癡呆和認(rèn)知功能障礙等疾病治療藥物的良好前景。所述衍生物通式由下式所示，X、Y、Z具有說(shuō)明書定義。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK102030746SQ20091019285
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者石諳丁, 羅宗化, 黃玲, 黎星術(shù) 申請(qǐng)人:中山大學(xué)