專利名稱：：一種治療心血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物，具體涉及一種由黃連素和葛根素組成的藥物組合物，屬于中藥制劑領域。
背景技術：
：黃連素別名小檗堿，是從植物黃連、黃柏等植物藥材中提取的生物堿，也可人工合成，黃連素是一種光譜抗生素，對革蘭氏陽性、陰性菌具有抑制作用，臨床常用以治療倡導感染、眼結合膜炎等，與其它一些抗生素如環(huán)孢菌素、氟喹諾酮類、甲氧芐啶等合用，可以增強其它抗生素的抗菌效果。近年來，更深入的研究發(fā)現(xiàn)，黃連素還具有降壓、降血糖、抗心律失常、抗癌等多種新用途，尤其是在心血管方面，具有獨特的優(yōu)勢，可用以心力衰竭、抗心律失常，高血壓高血脂等疾病的治療。黃連素具有正性肌力和負性頻率作用，能使心力衰竭患者心排出量增加，左室舒張壓下降，心率減慢。葛根素(puerarin)是從豆禾斗植物野葛(puerarinbata)、甘葛藤(puerarinthomsonii)提取出的一種黃銅苷，化學名為7，4-二羧基-8-e-D-葡萄糖基異黃酮，具有抗心律失常、降血壓、抗心肌缺血、抗過氧化、抗缺血再灌注損傷等作用，臨床廣泛用于心血管方面的疾病，其療效得到了充分的肯定，應用前景良好。葛根素可通過抑制心肌細胞的L型鈣離子通道電流，使鈣離子內(nèi)流減少，從而起到抗心律失常的作用。對于黃連素與葛根素二者合用在心血管領域的應用，還未見相關研究。本發(fā)明的研究人員在試驗中發(fā)現(xiàn)，將黃連素與葛根素合用，在對缺血再灌注引起的心肌損傷、高血壓等心血管疾病的治療時可起到協(xié)同增強的治療效果，減少單位用藥劑量。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種由黃連素和葛根素組成藥物組合物。研究人員經(jīng)過大量的藥理試驗研究發(fā)現(xiàn)，黃連素和葛根素合用，在心血管疾病的治療上，如缺血性心肌損傷、高血壓等疾病，具有協(xié)同增效的作用。本發(fā)明中，治療心血管疾病的藥物組合物主要由原料藥黃連素和葛根素制成，以重量份計，黃連素與葛根素的重量配比為1:1-1:10。本發(fā)明中，原料藥黃連素與葛根素的重量配比優(yōu)選為1:4-1:8，最佳為1:4。本發(fā)明所用的原料藥黃連素可以是人工合成的黃連素，也可以是從植物中提取而得到的天然黃連素，或者也可以是從植物中提取而得的富含黃連素的有效部位，其中，黃連素有效部位中黃連素的含量不應低于80%。本發(fā)明中，原料藥葛根素是從植物野葛或甘葛藤或其它含葛根素的植物中提取而得的天然化合物，如諾需要，也可以通過人工合成的方式得到。還可以是從植物中提取而得到富含葛根素的有效部位，其中有效部位中葛根素的含量不應低于80%。本發(fā)明中，除原料藥外，還含有一些其它制藥上可接受的賦形劑，如可以是填充劑、黏合劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑、泡騰劑等的任意一種或多種，其中所述的填充劑可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纖維素中的任意一種或兩種，所述的黏合劑可以是淀粉漿、高純度糊精漿、淀粉蔗糖混合漿、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等的任意一種或兩種，所述的崩解劑可以是低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、微晶纖維素(MCC)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CCMS-Na)、處理瓊脂(TAG)中的任意一種或兩種，所述的矯味劑可以是腺苷酸、乳糖、木糖、果糖、麥芽浸膏、葡萄糖、蜂蜜、蔗糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、甜葉菊素、阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、甘露醇、明膠、檸檬酸、薄荷香精、桔味香精中的任意一種或兩種，所述的潤滑劑可以是硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇4000、苯甲酸鈉中的任意一種或兩種，所述的泡騰劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸、硼酸中的任意一種或兩種。合適的賦形劑的選擇，可根據(jù)制劑目的的不同進行。本發(fā)明中，組合物合適的制劑形式可以是經(jīng)口服給藥途徑固體或液體制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、乳劑、糖漿劑、酊劑等，也可以是非口服胃腸外給藥途徑的制劑，如注射劑或貼劑。制成何種制劑，可以根據(jù)給藥目的及治療速度快慢的不同進行選擇。本發(fā)明中，合適的口服固體制劑優(yōu)選為片劑或膠囊劑，采用常規(guī)的填裝或壓片制成所需的劑型，其中口服片劑優(yōu)選為包衣片，以掩蓋黃連素的苦味?？诜后w制劑可以是乳劑、糖漿或酊劑的形式，或者可以作為干燥產(chǎn)品存在，是用前再用水或其他合適的載體重新構成。何種液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化機，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯膠；無水載體(可包含食用油)，例如杏仁油、椰子油等，防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或山梨酸；如果需要，還可加入常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。對于胃腸外給藥，特別是注射劑，可利用兩種活性成分與無菌載體制備單位液體劑型，并且根據(jù)所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時，可以將活性成分溶解于注射用水并過濾滅菌，之后灌注于小西林瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以將輔助劑注入防腐劑、緩沖劑溶解于該載體中。為了增強穩(wěn)定性，可以將該組合物溶解后灌裝于小西林瓶中，于凍干機中凍干，制成凍干粉針。胃腸外懸浮液是用實質(zhì)相同的方式制備而得，知識活性組分不是溶解與載體中，二十懸浮與載體中，且滅菌不是通過過濾完成，該活性組分可以通過與環(huán)氧乙烷接觸后，再懸浮與無菌載體中而進行滅菌，有利的是，在該組合物中半含表面活性劑或濕潤劑一促進該化合物均勻分布。另外，還可將本發(fā)明組合物制成緩控釋制劑，如緩釋微丸、緩釋片、控釋微丸等。根據(jù)不同的給藥方法，組合物在制劑中的重量百分含量為0.1%~99.9%，優(yōu)選為10%60%的活性原料。本品常規(guī)用量為成人每日黃連素20mg，葛根素100mg。具體實施例制備實施例實施例1取黃連素5g,葛根素40g，加適量注射用水溶解，攪勻，加入少量注射用活性炭脫色吸雜，攪拌30min，過濾，濾液調(diào)節(jié)至pH為6.0~7.0，滅菌，按劑量要求灌裝于安瓿中，分裝成1000支，濕熱滅菌，即得本發(fā)明用于治療心腦血管疾病的注射用水針。實施例2取黃連素10g，葛根素40g，加適量注射用水溶解，加甘露醇150g，攪勻，使充分溶解，加入少量注射用活性炭脫色吸雜，攪拌30min，0.22um的微孔濾膜過濾，濾液調(diào)節(jié)至pH為6.0-7.0，滅菌，按劑量要求灌裝于10ml西林瓶中，分裝成1000支，凍干，即得本發(fā)明用于治療心腦血管疾病的凍干粉針劑。實施例3取黃連素5g，葛根素50g,加適量注射用水溶解，攪勻，加入少量注射用活性炭脫色吸雜，攪拌30min，過濾，濾液調(diào)節(jié)至pH為6.07.0，滅菌，按劑量要求灌裝于安瓿中，分裝成iooo支，濕熱滅菌，即得本發(fā)明用于治療心腦血管疾病的注射用水針。實施例4取黃連素20g，葛根素20g，加適量注射用水溶解，加甘露醇150g，攪勻，使充分溶解，加入少量注射用活性炭脫色吸雜，攪拌30min，0.22um的微孔濾膜過濾，濾液調(diào)節(jié)至pH為6.0-7.0，滅菌，按劑量要求灌裝于10ml西林瓶中，分裝成1000支，凍干，即得本發(fā)明用于治療心腦血管疾病的凍干粉針劑。實施例5黃連素20g，葛根素100g，乳糖100g，聚乙烯吡咯垸酮10g，微粉硅膠2g，阿斯巴甜10g。將黃連素、葛根素粉碎過篩，與輔料乳糖、阿斯巴甜混合均勻，以聚乙烯吡咯垸酮的乙醇液為黏合劑，加入到上述混好的混料中，制軟材、制粒，6(TC干燥，整理，將整好的粒與微粉硅膠混合均勻，壓制成1000片，即得。實施例6黃連素40g，葛根素80g，微晶纖維素100g，羧甲基纖維素鈉10g，硬脂酸鎂2g。將黃連素、葛根素粉碎過篩，與微晶纖維素混合均勻，以羧甲基纖維素鈉的水溶液為黏合劑，加入到上述混好的混料中，制軟材、制粒，6(TC干燥，整理，將整好的粒與微粉硅膠混合均勻，壓制成1000片，將壓好的片置包衣鍋中，包上糖衣，即得糖衣片。實施例7黃連素30g，葛根素90g，加微晶纖維素和淀粉適量，裝入硬膠囊中，制成1000粒，即得硬膠囊劑。實施例8黃連素5g，葛根素35g，加聚乙二醇適量，液體石蠟中滴制成滴丸1000粒，即得滴丸劑。實施例9黃連素10g，葛根素60g，乳糖120g，蔗糖10g，羥丙基甲基纖維素30g，硬脂酸鎂2g，聚維酮20g，乙醇適量。將黃連素、葛根素粉碎，過篩，與輔料乳糖、蔗糖、羥丙基甲基纖維素混合均勻，以聚維酮的乙醇液為黏合劑濕法制成顆粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成600片，即得緩釋片。以下通過藥理實施試驗，進一步體現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物的有益效果。實施例中，黃連素和葛根素的配比以l:4制成(制備實施例2所得制劑)。一、對缺血-再灌注大鼠血清LDH、CPK，心肌SOD、MDA的影響儀器、試劑及藥品艾爾瑪8000自動生化分析儀DH-140型動物人工呼吸機；SOD、MDA、CPK、LDH試劑盒(購自南京建成生物工程研究所)；黃連素、葛根素、黃連素葛根素組合物(低、中、高三個劑量組)，自制。試驗分組70只SD大鼠隨機分為7組，每組10只，分別為假手術組、缺血再灌注組、黃連素組、葛根素組、葛根素黃連素組合物組(低、中、高三個劑量)，假手術組和缺血再灌注組灌胃給予等量的生理鹽水。大鼠心肌缺血再灌注的的制作及鑒定SD大鼠稱重后，3%戊巴比妥鈉按30mg/kg腹腔注射麻醉，仰臥位固定。行氣管插管接呼吸機，頻率為每分鐘60次，灌氣量5ml/100mg。在胸骨左緣3~4肋間做橫行切口，暴露心臟。弄破心包膜，擠出心臟，以左心耳與肺動脈圓錐交界出的左冠狀動脈前降支為標志，一5/0，弧3/8無損傷縫合針于左心耳下方2mm處進針，將兩個直徑約4mm的小塑料環(huán)從絲線兩端傳入，結扎后心電圖II導ST段抬高，缺血30min后，剪斷塑料環(huán)恢復血流并出現(xiàn)ST段的下降，再灌注120min結束試驗。給藥(1)假手術組冠脈下穿線不結扎，灌胃給予生理鹽水lmL;(2)缺血-再灌注組灌胃生理鹽水lmL;(3)黃連素組灌胃，20mg/kg;(4)葛根素組灌胃，100mg/kg;(5)(黃連素+葛根素)低、中、高劑量組，分別為(5+20)mg/kg、(10+40)mg/kg、(20+80)mg/kg心肌SOD及MDA檢測試驗終止時，取缺血區(qū)心肌組織約200mg，放入冰生理鹽水沖洗，吸干稱重后以PBS緩沖液為介質(zhì)制成10%的心肌勻漿，4'C3500r/min,離心15min，取上清液測定MDA、SOD。結果見表1，從表1可知，造模后，大鼠SOD活性降低，MDA含量升高，對于造模后的大鼠，給予黃連素、葛根素及二者組合物治療后，可使SOD活性升高，MDA含量降低，與缺血再灌注組相比，SOD活性升高和MDA含量降低均具有顯著性(P<0.05，PO.Ol)。黃連素與葛根素組合物治療，在小劑量的情況下的效果即可達到葛根素相當?shù)男Ч?，其中中劑量組和高劑量組的效果要明顯強于黃連素組，差異具有顯著性(P<0.05)，高劑量組要明顯強于葛根素組，差異具有顯著性(P<0.05)。試驗證明，二者合用，具有協(xié)調(diào)增效的效果，治療時可減少單位給藥劑量即可達到治療效果。血清CPK、LDH的測定試驗結束終止時于右心室抽血2ml，按試劑盒說明書操作測定CPK、LDH。結果見表2，造模后，大鼠血清LDH、CPK水平均顯著升高，本發(fā)明組合物對缺血-再灌注大鼠血清升高的血清LDH、CPK水平的降低作用，小劑量即與葛根素效果相當，中、高劑量均明顯強于單獨用黃連素或葛根素，差異具有顯著性(P<0.05)。表1本發(fā)明組合物對缺血-再灌注大鼠心肌SOD、MDA的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與缺血再灌注組相比，*P<0.05，**P<0.01;與黃連素或葛根素組相比，#P<0.05。表2本發(fā)明組合物對缺血-再灌注大鼠血清LDH、CPK的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與缺血再灌注組相比，*P<0.05，**P<0.01;與黃連素或葛根素組相比，#P<0.05。二、對小鼠常壓耐缺氧存活時間的影響選用昆明種小白鼠，雌雄各半，隨機分為空白對照組、黃連素組、葛根素組、本發(fā)明低、中、高三個劑量組，給藥劑量同藥理實施例l，各組口服灌胃給藥，空白對照組給予等量生理鹽水，連續(xù)給藥10天，末次給藥后30min，將動物放于250ml廣口磨瓶內(nèi)，瓶內(nèi)置25g鈉石灰，并以濾紙覆蓋，每瓶放入一只小白鼠，立即以凡士林封閉并計時，記錄自小白鼠投入后至死亡的時間，結果進行統(tǒng)計學處理。結果顯示本發(fā)明組合物中、高劑量組對小鼠常壓缺氧的存活時間有明顯的延長作用，并隨劑量加大作用逐漸增強，低劑量組即與葛根素組存活時間相當，高于黃連素組，說明黃連素和葛根素聯(lián)合用藥具有一定的協(xié)同作用。三、降壓作用SD雄性大鼠，體重180-220g。儀器為RBP-1B型大鼠血壓計。腎性高血壓大鼠模型的建立大鼠乙醚麻醉，用1號絲線結扎做腎動脈(內(nèi)徑為0.22mm)，右腎保存完好，手術4周以后血壓升高20mmHg者，即認為造模成功。將造模好的大鼠分為7組，每組5只，使每組大鼠的血壓平均值基本一致，分別灌胃給予各個不同給藥劑量灌胃給藥，連續(xù)給藥io天，每天一次，測定大鼠給藥第7天、第10天的血壓。給藥劑量見試驗實施例l，結果見表3表3本發(fā)明組合物對腎性高血壓大鼠的降壓作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與陰性對照組相比，*P<0.05。結果表明，各治療組對高血壓大鼠給藥七天后都有一定的降壓作用，黃連素組、葛根素組、本發(fā)明低劑量組與陰性對照組相比，降壓差異無顯著性(PX).05)，而本發(fā)明中、高劑量組與陰性對照組相比，降壓效果差異具有顯著性(P0.05)，說明黃連素和葛根素組合，在對腎性高血壓大鼠的降壓作用具有協(xié)同增效的作用。權利要求1、一種用于治療心血管疾病的藥物組合物，其特征在于主要由原料藥黃連素和葛根素制成，其中，按重量比計，黃連素和葛根素的配比為1∶1-1∶10。2、根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于黃連素和葛根素的重量配比為1:4-1:8。3、根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于黃連素和葛根素的重量配比為1:4。4、根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于還可含有填充劑、黏合劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑、防腐劑或凍干賦形劑中的任意一種或多種。5、根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其制劑形式為口服固體制劑、口服液體制劑或非胃腸途徑給藥制劑的任意一種。6、根據(jù)權利要求1至5中任意一權利要求所述的藥物組合物，其特征在于原料藥黃連素和葛根素在制劑單元中所占重量百分含量為0.1%-99.9%。7、根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于原料藥黃連素和葛根素在制劑單元中所占重量百分含量為10%60%。8、權利要求1至3中任意一權利要求所述組合物在制備具有預防和治療心血管疾病作用的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，具體由原料藥黃連素和葛根素制成，二者重量比為1∶1-1∶10，本發(fā)明藥物組合物用于治療心血管疾病，包括管性病、心律失常、高血壓等，療效可靠，質(zhì)量易控。文檔編號A61K31/4353GK101664407SQ20091018755公開日2010年3月10日申請日期2009年9月23日優(yōu)先權日2009年9月23日發(fā)明者屹關,冬閆申請人:沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司;關屹