專利名稱：：升高白蛋白的天然藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于通過治療低白蛋白血癥而升高白蛋白的天然藥物制劑。該制劑可以治療由肝炎病毒，艾滋病病毒，結(jié)核菌，肝纖維化，腫瘤，腹膜炎，腹水等疾病引起的低白蛋白血癥；同時(shí)也能治療病毒或中毒性肝炎及其肝纖維化，艾滋病，結(jié)核病等。
背景技術(shù)：
：血清白蛋白(serumalbumin,HAS)是血液系統(tǒng)的重要組分，占血漿總蛋白的40%-60%，在血漿中的半壽期約為15-19天。血清白蛋白具有結(jié)合和運(yùn)輸內(nèi)源性和外源性物質(zhì)，維持血液交替滲透壓，清除自由基，抑制血小板的功能和抗凝血以及影響動(dòng)脈血管的滲透壓等生理功能。導(dǎo)致低白蛋白血癥的病因很多如休克，燒傷，紅細(xì)胞增多癥，腎源性低白蛋白血癥，肺部感染，腹腔感染，胃癌，腸癌，肝癌，病毒性(甲，乙，丙肝炎病毒)或化學(xué)中毒性肝損傷，嚴(yán)重的心衰，結(jié)核，艾滋病，胸膜炎，腎病綜合征，狼瘡性腎炎，糖尿病腎病，腦部疾患，胃腸道淤血病變，慢性胰腺炎以及惡性高血壓等。血清白蛋白，重組人生長激素對低白蛋白血癥具有一定療效，某些天然藥物如人參，鹿茸，肉桂，巴戟，黃芪，黃精，枸杞，靈芝等有一定的升高血漿白蛋白作用。這些藥物不能根治慢性器質(zhì)性病變(肝硬化性腹水，結(jié)核性胸水，腎病包括糖尿病綜合癥，慢性胰腺炎等)所致白蛋白的減少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供治療低白蛋白血癥的天然藥物制劑并進(jìn)一步提供本藥物制劑在預(yù)防或治療低蛋白血癥相關(guān)疾病的用途。本發(fā)明的制劑由若干不同功效的藥物組成，而且具有相同功效的藥物不止一種，這種制劑具有多功效多靶點(diǎn)的綜合治療作用。本發(fā)明的制劑由具有不同功效的天然藥物組成如下1.升高白蛋白的天然藥物系列，優(yōu)選黃芪，茵陳蒿，苦參，茯苓，白術(shù)，鱉甲，山豆根，人參，鹿茸，肉桂，巴戟，黃精，枸杞子和靈芝或者它們的組合。2.提髙免疫力的天然藥物系列，優(yōu)選白術(shù)，牡丹皮，丹參，山豆根，三七，山藥，巻柏,黃精，靈芝及魚腥草，茵陳蒿，苦參，茯苓，黃芪，魚腥草，鱉甲，蟾皮，白花蛇舌草，赤芍，干地黃，熟地黃，全蝎，黨參，莪術(shù)，澤瀉及枸杞子或者它們的組合。3.抗乙肝的天然藥物系列，優(yōu)選珍珠草，豬苓，苦參，水芹，顯齒蛇葡萄葉，冬蟲夏草，白花蛇舌草，虎杖，丹參及溪黃草或者它們的組合。4.抗丙肝的天然藥物系列，優(yōu)選水飛薊，苦參，白花蛇舌草，虎杖，丹參，溪黃草等赤芍，莪術(shù)及三棱或者它們的組合。5.抗艾滋病的天然藥物系列，優(yōu)選甘草，黃芪，訶子，金銀花，龍葵，桑白皮，天花粉，茵陳蒿，夏枯草，積雪草，半枝蓮，鱉甲，丹參，黃芪，苦參，全蝎，桑寄生，槲寄生，豨薟草，柴胡，蜈蚣及蟾皮或者它們的組合。6.抗結(jié)核菌的天然藥物系列，優(yōu)選黃芪，丹參，山豆根，半枝蓮，甘草，桑寄生，槲寄生，苦參，蟾皮，全蝎，蜈蚣及莪術(shù)或者它們的組合。7.抗纖維化的天然藥物系列，優(yōu)選丹參，甘草，苦參，丹參，川芎，牛黃，蟲草，銀杏葉，水飛薊，三七及排錢草或者它們的組合。8.直接減少胸腹水的天然藥物系列，優(yōu)選鱉甲，蟾皮，丹參和茵陳蒿或者它們的組合。9.鎮(zhèn)痛的天然藥物系列，優(yōu)選全蝎，三棱，山藥，蜈蚣及紫蘇子或者它們的組合。10.止瀉的天然藥物系列，優(yōu)選白頭翁，秦皮，黃柏，苦參及馬齒莧或者它們的組合。11.止咳的天然藥物系列，優(yōu)選紫蘇子，黨參，甘草及白花蛇舌草或者它們的組合。12.消炎的天然藥物系列，優(yōu)選茵陳蒿，黃連，龍葵，紫蘇子及三七或者它們的組合。13.利尿的天然藥物系列，優(yōu)選白術(shù)，桑寄生，槲寄生或者它們的組合。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員可以依據(jù)本發(fā)明治療的疾病和癥狀來選擇上述天然藥物系列和藥物組建相應(yīng)的制劑并以目前公知的制劑技術(shù)予以實(shí)施，本發(fā)明將給出相應(yīng)的優(yōu)選制劑方案和制劑制備實(shí)施例。本發(fā)明所優(yōu)選的天然藥物的英文名以及天然藥物的科學(xué)名見下表1。天然藥物英文名稱符合《中國藥品通用名稱命名原則》，英文名是依據(jù)植物/動(dòng)物的有效部位而命名的。表l.本發(fā)明優(yōu)選的天然藥物目錄序號<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>58蜈蚣CentipedeSco/ope/ic/rasw&s/w'/w》es/ww///a5LKoch.59溪黃草LinearstripeRabdosiaHerb丄c;pAfl"zAo/fifo/so^/ow對"加M5(Benth.)Kudo.60豨薟草GlandularstalkSt.PaulswortHerb5Veges6ecfafl/w6esce/MrMakino.61夏枯草CommonSelfliealFruit-Spike62顯齒蛇葡萄葉VineTeaLeafj/wpe/o/w^graxs^fewW"(Hand-Mazz)W.T.Wang.63玄參FigwortRoot;wrtgpoe"^Hemsl.64茵陳蒿VirgateWormwoodHerbUwe加/s/ascopfl"VzWaldst.etKit.2.爿W柳/wflca/"/flr^Thunb.65銀杏葉GinkgoLeaf66魚腥草HeartleafHouttuyniaHerb67澤瀉OrientalWaterplantainRhizome爿/涵flo"幼f"fc(S咖.)Juzep.68珍珠草CommonLeafflowerHerb■P/^/a/ifAws1w"7ifl"力Linn.69豬苓Polyporus■Po/ypomsw附6e/tow51(Pers)Fires.70竹茹BambooShavings1.尸A3V/0加c/^/"/gra(Lodd.exLindl.)Munrovar.A幼o(hù)ms(Mitf.)StapfetRendle.2.丑"md船a/"/t/o^/esMunro.3.McClurevar./w6escmyP.F.Li.71紫蘇子PerillaFruit尸e"7/a^/Wesre"51(L.)Britt.本發(fā)明所涉及的天然藥物制劑是指植物或動(dòng)物的可應(yīng)用部分的粉末，或其提取物，或是粉末與提取物的混合物所制成的制劑。所述升高白蛋白的所用天然藥物標(biāo)準(zhǔn)一般依據(jù)中國藥典規(guī)定，在中國藥典以外的天然藥物的藥用部位依照本發(fā)明中所指定的天然藥物英文名和學(xué)名。中國藥典規(guī)定的天然藥物一般是在同科或同屬中的優(yōu)質(zhì)天然藥物，比如黃茛是指膜莢黃茛(Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.)和蒙古黃貧(AstragalusmembranaceusBge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao)。本發(fā)明所用的天然藥物制均可用同屬或同種藥物替代，并且可以增加任何具有同功效的天然藥物。眾所周知，具有同樣或類似藥理作用的天然藥物很多。槲寄生和桑寄生屬于桑寄生屬。蟾酥與蟾皮藥理作用相似但蟾酥毒性很強(qiáng)。巴豆具有很好的抗結(jié)核菌作用但其毒性很強(qiáng)。馬錢子具有鎮(zhèn)痛作用但毒副作用也很強(qiáng)。這些毒性強(qiáng)的天然藥物也是本發(fā)明選定的藥材但不是優(yōu)選的藥材。本發(fā)明的天然藥物所用藥用動(dòng)植物數(shù)量優(yōu)選為10-60個(gè)。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，可以在本發(fā)明選定天然藥物的基礎(chǔ)上，可以組合藥效類似的一系列制劑方案。本發(fā)明舉幾個(gè)優(yōu)選方案，但本發(fā)明并不僅限于這幾個(gè)優(yōu)選方案。優(yōu)選方案舉例如下兼治肝炎及其并發(fā)癥的制劑l:由黃芪，珍珠草，金銀花，蟾皮，苦參，山豆根，白花蛇舌草，茵陳蒿，虎杖，巻柏，赤芍，天花粉，丹參，鱉甲，牡蠣，魚腥草，山慈姑，山藥，三七，莪術(shù)，三棱，巴戟，桑寄生，熟地黃，澤瀉，茯苳，豬苳，山藥，蜈蛇，全蝎和甘草組成。兼治結(jié)核病以及肝炎等疾病的制劑2:由魚腥草，蟾皮，珍珠草，白花蛇舌草，黃柏，黃精，山慈菇，半枝蓮，桑寄生，牡丹皮，地骨皮，當(dāng)歸，白芍，丹參，莪術(shù)，鱉甲，巻柏，天花粉，枸杞子，紫蘇子，三棱，牡蠣，茯苓，白術(shù)，全蝎和蜈蚣組成。兼治艾滋病，結(jié)核病，肝炎及其機(jī)會性感染的制劑3:由魚腥草，金銀花，蟾皮，珍珠草，苦參，山豆根，黃精，半枝蓮，白花蛇舌草，桑寄生，牡丹皮，甘草，白芍，丹參，莪術(shù)，鱉甲，紫蘇子，茯苓，白術(shù)，甘草，全蝎，蜈松，三七，熟地黃，龍葵，巻柏，枸杞子，黃芪和桑白皮組成。上述優(yōu)選的3個(gè)制劑適應(yīng)不同的并發(fā)癥，每種天然藥物的含量是相等的。他們的R服用劑量成人10克左右，如果是提取物為2克左右。本發(fā)明優(yōu)選所用藥物比例相等，使每種藥物發(fā)生毒副作用的程度顯著降低。具有相同藥功效能的天然藥物有數(shù)種，以減低耐藥性。本制劑是指天然藥物經(jīng)粉碎后裝填的膠囊或壓制的片劑或其他常規(guī)劑型，制劑所用天然藥物也可以是由部分粉末及其部分天然藥物經(jīng)常規(guī)方法提取的提取物后混合組成，裝填膠囊或壓片或制備其他類型的常規(guī)制劑。本發(fā)明中實(shí)驗(yàn)所用藥物制劑為直接由天然藥物的粉末制備而成，或由提取物而制備的制劑。通過動(dòng)物的藥效學(xué)試驗(yàn)以及臨床觀察。根據(jù)制劑的劑型需要，某些劑型需要相應(yīng)的藥物載體或其他醫(yī)用載體包括一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體/輔料。顯而易見，本發(fā)明的制劑可以和化藥或生物藥制成復(fù)方制劑。本發(fā)明所述各種制劑包括丸劑，散劑，膏劑，沖劑，片劑，膠囊劑，口嚼片，糖漿劑以及口服液等劑型。相關(guān)載體/輔料是指淀粉，滑石粉，糖，矯味劑，可溶性淀粉，糊精類，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，植物油，明膠，以及吐溫等其它表面活性劑。還包括填充劑，如淀粉，蔗糖等粘合劑，如纖維素衍生物，藻酸鹽，明膠和聚乙烯吡咯垸酮；濕潤劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醇；吸附載體，如高嶺土和皂粘土；潤滑劑，如滑石粉，硬脂酸鈣和鎂和聚乙二醇等。另外還可以在含升高內(nèi)源性白蛋白的天然藥物中加入其它輔劑如香味劑，甜味劑等。本發(fā)明所制備的藥物方將應(yīng)用于預(yù)防或治療低蛋白血癥及其相關(guān)疾病。所述低白蛋白血癥包括肝原性腹水和非肝原性胸水，感染，水腫。所述相關(guān)性疾病包括各型肝炎及其肝纖維化，結(jié)核及其胸膜炎，艾滋病及其機(jī)會感染性肺結(jié)核，腎病綜合征或糖尿病腎病，狼瘡性腎炎，腦部疾病，胃腸道淤血病變，慢性胰腺炎，大量失血，燒傷，創(chuàng)傷以及惡性高血壓等。導(dǎo)致低白蛋白血癥的原因很多，可概括為肝原性和非肝原性之分，但欲改善低白蛋白血癥均涉及肝臟的白蛋白合成功能。肝原性低白蛋白血癥的主要病因是病毒(甲，乙，丙肝炎病毒)或有毒化學(xué)物質(zhì)(乙醇等影響肝功能的有機(jī)物和無機(jī)物)以及肝癌。該病因引起肝細(xì)胞損傷，繼之緩慢形成肝纖維化，發(fā)生肝細(xì)胞對白蛋白的合成或排泌功能障礙，最終導(dǎo)致腹水。非肝原性低白蛋白血癥的病因較多，例如病毒或細(xì)菌感染肝外臟器或物理因素如燒傷，創(chuàng)傷，失血等導(dǎo)致肝外性血漿白蛋白的下降。綜上所述，本發(fā)明所涉及的預(yù)防或治療低蛋白血癥相關(guān)疾病是指肝原性和非肝原性低白蛋白血癥如肝纖維化，肺結(jié)核，艾滋病，腎病綜合征，狼瘡性腎炎，糖尿病腎病，腦部疾患，胃腸道淤血病變，慢性胰腺炎，大量失血，燒傷，創(chuàng)傷以及惡性高血壓等。本發(fā)明通過具體實(shí)施方式具體說明。下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面理解本發(fā)明，而不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l.制劑l對正常小鼠血漿白蛋白含量的影響取小鼠40只，等分4組，其中一組為對照組，其余三組分別按5200,2600，1300g/kg劑量灌胃。連續(xù)給藥制劑l三周。按給藥后1周，2周，3周不同間隔，分別測定血漿白蛋白含量。結(jié)果見表2。_表2.制劑l對正常小鼠血漿白蛋白含量的影響(；土s)_劑量用藥后l周用藥后第3周組別,數(shù)^_(mg/kg)ALB(g/L)GLB(g/L)TP(g/L)ALB(g/L)GLB(g/L)TP(g/L)對照10—29.0±2.228.0±1.357.9±2.929.7±1.146.9±2.376.6±2.6制劑110520027.8±1.728.5±2.256.3±2.730.1±0.946.4±1.576.5±1.9制劑l10260030.8±1.2*26.1±2.556.9±2.931.1±1.4*45.2±2.776.4士2.0制劑l10130029.4±2.126.9±2.856.3±2.430.1±1.4*44.6±3.275.5±3.3同正常對照組比較*P<0.05。試驗(yàn)結(jié)果，本組合物一定的劑量范圍內(nèi)可提高正常小鼠血漿白蛋白含量，但大劑量的升髙作用不明顯。實(shí)施例2本發(fā)明的制劑對肝原性血漿白蛋白，腹水，纖維化相關(guān)物質(zhì)的影響CC14引起的肝損傷參照文獻(xiàn)方法造肝硬化模型。第一周將大鼠每天給予苯巴比妥(35mg%)飲用水，作為誘導(dǎo)期，第二周開始每周兩次皮下給予40y。CCL4-橄欖油溶液，每次劑量為2ml/kg。首次劑量加倍，連續(xù)投藥9周，于9周后按腹圍及腹腔診斷性穿刺有無少量液體判斷是否有腹水。取已形成的腹水大鼠，按體重隨機(jī)分組。分為模型對照組，陽性對照組(秋水仙堿0.233mg/kg。各組動(dòng)物每天灌胃給藥1次，連續(xù)4周，末次給藥后lh，乙醚麻醉大鼠，剖開腹腔，觀察判斷是否有腹水，用卡方統(tǒng)計(jì)法計(jì)算腹水消退率。再由腹主動(dòng)脈取血，常規(guī)制備血清，按試劑盒要求檢測下列指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)換酶(AST)，堿性磷酸酶(ALP)，總蛋白(TP),白蛋白(ALB)，球蛋白(GLB)，透明質(zhì)酸酶(HA)，層粘連蛋白(LN)，III型前膠原(PCIII)。取部分肝臟，制備肝勻漿，羥脯氨酸(Hyp)含量。最后，剖去部分肝臟，用10%甲醛固定，用于組織病理學(xué)檢査。結(jié)果見表3，4，5。表3.對CC14所致肝損傷大鼠血清蛋白質(zhì)含量的影響(x±s)劑量動(dòng)物TPALBGLB組別ALB/GLBmg/kgiig/Lg/Lg/L正常對照組—1052.0±4.538.1±3.013,9±6.53.5±2.2模型對照組—1054.0±3.430.8士6.嚴(yán)23.2±7.6**1.5±0.7*秋水仙堿0.231055.2±3.938.1±5.6*17.1±7.72.8±1.6*制劑120001055.3±2.937.5±2.8**17.8±3.12.2±0,5'制劑220001056.6±9.937.2±2.3"19.3±10.83.4±3.6制劑320001052.9±4.336.8±4.2*16.1±4.6*2.5士0.8'制劑1提取物2001062.8±3.926.8±4.7**36.0±5.20.8±0.2"同正常對照組比較#P<0.05，##P<0.01，同模型對照組比較*P<0.05,**P<0.01._表4.對肝纖維化大鼠腹水的作用_劑量動(dòng)物腹水動(dòng)物腹水發(fā)生率，組別f值P值mg/kgnn%對照一100016.2<0.01模型對照組一1010100秋水仙堿0.2310504.27<0.05制劑12000104405.95<0.05制劑22000104405.95<0.05制劑32000105504.27<0.05制劑1提取物400101105.95<0.05表5.對肝纖維化大鼠血清HA，PCm，LN的影響(n二lO,組別劑量HAPCIIILN羥脯氨酸mg/kgng/mlng/mlng/mlmg/g肝重對照一106,6±19.616.7±3.435.3±5.30.23±0.004模型對照組一240.5±137.3**22.6+4.9**54.7±13.9雜0.43*0.11**秋水仙堿0.23172.9±47.717.3±4.2'43.2±13.80.29±0.08**制劑12000202.2±118.716.1±4.1**33,4士11.廣0.32±0.08*制劑22000142.2±62.410.8±2.9**30.0±10.6**0.31士0.08'制劑32000140.5土53.r11.2±3.9**34.7±13.3*.0.29i0.09"制劑1提取物2000122.16±66.廣22.6±3.3"48.9±7.7"2.9±0.9**同正常對照組比較#P<0.05，##P<0.01，同模型對照組比較*P<0.05，**P<0.01。結(jié)果表明，本發(fā)明的制劑能顯升高血漿白蛋白含量，抗纖維化以及抗炎作用。實(shí)施例3制劑l，2,3對乙肝病毒載量的影響。乙肝病毒載量三日齡龍巖麻鴨購回后，于第二天經(jīng)脛靜脈取血，分離血清后，用PCR的方法檢測DHBV，選出先天感染DHBV的鴨子實(shí)驗(yàn)。受試藥物制劑1,2，3，劑量均為2000g/kg，經(jīng)口灌服。另設(shè)模型對照組(DHBV),以水代替藥物；陽性藥對照組用用拉米夫定(3TC),20mg/kg，經(jīng)口灌服，21天為一療程，每組動(dòng)物為8只。血樣采集為8日齡即用藥前(TQ),用藥第7天(T7)，用藥第14天(T14)及21天(T21)，自鴨脛靜脈取血，分離血清，-70'(:凍存待檢。DHBV-DNA檢測方法取上述鴨血清，每批同時(shí)點(diǎn)膜，測定鴨血清中DHBV-DNA水平的變化，按缺口翻譯試劑盒說明書方法，用32P標(biāo)記DHBV-DNA探針，并作鴨血清斑點(diǎn)雜交,放射自顯影膜片斑點(diǎn)，在酶標(biāo)檢測儀上測定OD值，濾光片波長為490nm，計(jì)算血清DHBV-DNA密度。對病毒載量的統(tǒng)計(jì)分析見表6。表6在鴨體內(nèi)對DHBV-DNA的抑制作用()<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>同模型對照組比較:叩<0.05，**P<0.01，**P<0.001實(shí)驗(yàn)例4.制劑l對腹腔感染大鼠血清白蛋白的影響取大鼠分成6組，其中一組為對照組，另兩組分別灌胃本組合物，其余兩組分別灌胃本組合物的提取物，各組連續(xù)灌胃6天。在乙醚麻醉下，剖開腹部，暴露盲腸段，用注射針頭扎漏，使腹腔引起感染并縫合腹部。與手術(shù)后繼續(xù)給藥4天，處死動(dòng)物，取血，測定血漿白蛋白含量，結(jié)果見表7。表7.制劑l對腹腔感染大鼠血清白蛋白的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>同正常對照組比較#P<0.05,##P<0.01,同模型對照組比較**P<0.01.結(jié)果，本組合物及其提取物對感染性腹膜炎大鼠血漿白蛋白的下降有明顯的抑制作用，表明，該藥可作為非肝原性低白蛋白血癥的治療劑。實(shí)驗(yàn)例5.制劑2，3抗結(jié)核菌試驗(yàn)5.1.抗普通結(jié)核菌試驗(yàn)試驗(yàn)采用體內(nèi)抗結(jié)核菌試驗(yàn)法。取C57BL/6小鼠，于接種H37Rv結(jié)核菌后分成6組；一組為模型對照，另一組為陽性對照(異煙肼25mg/kg)，其余4組將制劑摻入食料中，連續(xù)給藥16周。于給藥后2，4，16周分別處死5只，咅lj去肺或脾臟，分別放入lml7H9液體培養(yǎng)基中，用研磨器研磨。轉(zhuǎn)移入1.5mlEp管中，用7H9液體培養(yǎng)基進(jìn)行10倍倍比稀釋。將不同稀釋度的稀釋液50ul，涂布7H11固體培養(yǎng)基，37'C培養(yǎng)4w,進(jìn)行結(jié)核桿菌菌落計(jì)數(shù)。計(jì)算公式為(原始克隆數(shù)X細(xì)菌最終體積X稀釋倍數(shù)10SX2X10)+(原始克隆數(shù)X細(xì)菌最終體積X稀釋倍數(shù)104X2X10)+(原始克隆數(shù)乂細(xì)菌最終體積X稀釋倍數(shù)105X2X10)/3。若病理取材，將肺組織稱重，計(jì)算公式為[(原始克隆數(shù)X細(xì)菌最終體積X稀釋倍數(shù)10SX2X10)+(原始克隆數(shù)X細(xì)菌最終體積X稀釋倍數(shù)104X2X10)+(原始克隆數(shù)X細(xì)菌最終體積X稀釋倍數(shù)1()5X2X10)]/3X原始臟器重量/實(shí)際培養(yǎng)用臟器重量。獲得的每組每只小鼠的肺臟細(xì)菌或脾臟計(jì)數(shù)CFU，按照l0g1QCFU進(jìn)行對照轉(zhuǎn)換。表8.肺部的細(xì)菌數(shù)表示為MeanloglOCFU士SEM組別動(dòng)物數(shù)齊廿量(mg/kg)2周4周16周模型組156.88±0.386.57±0.205.56±0.21INH15256.12±0.22*5.59±0.20'2.77±0.16*制劑21510006.41±0.376.22±0.334.92±0.49*制劑220006.58±0.385.90i0.21'5.17土0.30'制劑31510006.37±0.386.02±0.30'4.84i0.46'制劑31520006.20±0.32*5.99±0.28*5.76±0.71同模型對照組比較*P<0.05.結(jié)果表明，制劑2，3在所用劑量之下，對體內(nèi)結(jié)核菌的生長有不同程度的抑制作用，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。已知文獻(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，肺部感染是導(dǎo)致血漿白蛋白的重要因素。因此，本天然藥復(fù)方所具有的抗結(jié)核菌作用是治療肺部感染性低白蛋白血癥的根本。5.2.制劑2抗耐藥結(jié)核菌試驗(yàn)試驗(yàn)采用采用血清藥理學(xué)方法，取C57BL/6小鼠，于分別接種耐HRSE(耐異煙肼，利副平，鏈霉素，乙氨丁醇)，耐HR(異煙肼和利副平)，耐H(異煙肼)，耐R(利副平)后分成7組；一組為生理鹽水對照，另一組為陽性對照(異煙肼25mg/kg),其余4組分別投于摻入食料的本組合物1000，2000，4000mg/kg，連續(xù)給藥6天。于末次給藥后2小時(shí)，將每組5只小鼠各取血清20/a1，混勻成100/d,作為工作血清。取其中10)nl，分別加入到約含9X103CFU某種耐藥(如H,R,HR或HRSE)或標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核桿菌(S)的90/tl7H9培養(yǎng)液中，即為10%血清稀釋。各組各處理均設(shè)置復(fù)管。異煙肼(INH)治療組按照同樣方式處理，未治療組(NS組)即為90/il7H9(約含9Xl0SCFU菌株)+10/il培養(yǎng)基/每組。設(shè)置復(fù)管。37'C培養(yǎng)5d后，將各個(gè)管進(jìn)行倍比稀釋，預(yù)計(jì)稀釋滴度是103，并將終點(diǎn)滴度的每復(fù)管，各涂布7H11固體培養(yǎng)基，37'C培養(yǎng)4周后計(jì)數(shù)。計(jì)算公式細(xì)菌數(shù)=(每組每處理的細(xì)菌數(shù)X稀釋倍數(shù)1000+復(fù)孔的細(xì)菌數(shù)X稀釋倍數(shù)1000)/2。抑制率-實(shí)驗(yàn)組特定細(xì)菌數(shù)的均數(shù)-NS組特定細(xì)菌數(shù)的均數(shù)/NS組特定細(xì)菌數(shù)的均數(shù)X100。表9.含藥血清體外抑制率(％)組別劑量(mg/kg)耐H菌株耐R菌株耐HR耐HRSE菌株NS----INH250726721制劑210000000制劑22000002267制劑24000002247結(jié)果，本發(fā)明的制劑2對耐HRSE菌株有抑制作用，耐HR菌株也有抑制趨勢。5.3.本發(fā)明制劑l,2,3對結(jié)核菌性胸膜炎胸水及血清白蛋白的影響取豚鼠用卡介苗致敏42天，所試藥物7天，再用卡介苗攻擊后繼續(xù)投于，所試藥物2天，處死動(dòng)物，測量胸水量，白細(xì)胞數(shù)及血清白蛋白含量。表IO.對豚鼠結(jié)核菌性胸膜炎胸水及血清白蛋白的影響(^±^)組別劑量動(dòng)物數(shù)滲出液體積WBCALB(mg/kg)(n)(ml)(xl09)(g/L)正常對照組8--29.98±1.82模型對照組82.3±0.7727.2±7.5626.94±1.70胖地塞米松581.2i0.44"19.1±5.24'29.05±3.49制劑1200081.2±0.59'*19.2±5.75'29.34士3.03'制劑2200081.2±0.52**19.0±4.55'28.48±1.70*制劑3200081.3±0,50**19.6±4.93*28.35士0.97'同模型對照組比較*P<0.05,**P<0.01,同正常對照組比較##P<0.01.結(jié)果，本制劑2明顯降低降低胸水量及白細(xì)胞數(shù)，可提高血清白蛋白含量。實(shí)驗(yàn)例6.制劑3抗SIV實(shí)驗(yàn)恒河猴16只，雄性，體重3.5-7kg，4-8歲，外觀健康，經(jīng)體檢無淺表淋巴結(jié)腫大，經(jīng)血清學(xué)檢測SIV，猴逆轉(zhuǎn)錄D病型毒(SRV)和猴T淋巴細(xì)胞I型病毒(STLV-I)抗體陰性，結(jié)核菌素陰性，痢疾菌陰性，動(dòng)物由廣東靈長類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。SlVmac251，美國AaronDiamond艾滋病研究中心Marx博士饋贈(zèng)，5MID100(5個(gè)100%猴感染劑量)lml靜脈注射，共感染12只猴。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分組。病毒感染于2008年6月19日開始，感染后71天(即2008年12月19日)開始治療。16只感染猴隨機(jī)分4個(gè)組，低劑量組0.25g/kg，中劑量組0.5g/kg,(相當(dāng)臨床試驗(yàn)用量)，高劑量組lg/kg和模型對照組，每組4只試驗(yàn)猴。所試藥物配成水溶液混懸劑25ml，每日l次給藥，連續(xù)給藥8周。停藥后繼續(xù)觀察8周。所有觀察指標(biāo)試驗(yàn)組與對照組相同。治療前為感染SlVmac251后71天，治療后4周即99天，治療后8周即127天，治療后12周(停藥后4周)即155天，治療后16周(停藥后8周)即183天。觀察指標(biāo)血常規(guī)，CD4+，CD8+淋巴細(xì)胞亞群，流式細(xì)胞分析儀測定CD4+，CDs+淋巴細(xì)胞比例，血常規(guī)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算CD4+，CDs+絕對值，血漿病毒載量，腹股溝淋巴結(jié)活檢。表ll.各組猴病毒載量治療前與治療后自身比較(loglO)組別劑量mg/kg治療前治療后(周)48停藥后(周)128SIV對照組4.504.84t0.344.76t0.254.82t0.325.35!0.85制劑310004.614.49W.124.83t0.224.02W.593.99W.62制劑35004.304.30K).Ol3.8440.46楊10.303.27*1.03制劑32505.86t0.116.31t0.55表12.治療前與治療后自身比較CD4VCD8+細(xì)胞數(shù)量變化組別劑量mg/kg治療前治療后(周)48停藥后(周)48SIV對照組0.600.68!0.080.86t0.270.600.87t0.28制劑310000.951.15!0.201.39!0.441.14t0.181.3t0.35制劑35000.780.7410.101.04t0.260.82t0.031.24t0.46制劑32500.831t0.211.04t0.210.93tO.ll1.19t0.36從表11和12中可見，本組方經(jīng)過治療后對病毒載量有一定的下降，停藥后12周也有一定的下降趨勢；004+(08+細(xì)胞數(shù)量則有所增高。因動(dòng)物數(shù)少僅做了動(dòng)態(tài)分析，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。SIV模型與HIV模型并非完全一致，一些具有較好抗HIV效果的藥物，對于SIV的抗病毒效果并不理想，如AZT(齊多夫定)是最早批準(zhǔn)使用的NRTIs，至今也是臨床上最常用的治療HIV藥物之一，然而卻不能有效控制SIV的感染。實(shí)驗(yàn)例7.臨床治療病例本發(fā)明的感染性臨床治療病例分為兩類。一類患者經(jīng)發(fā)明人的藥物治療，而停用其他藥物治療，第二類患者沒有停止原來使用的藥物。本發(fā)明人收治的病人幾乎都是久治不愈的患者，他們都是慕名求醫(yī)者。這些患者都經(jīng)過化藥治療，幾乎都有耐藥性產(chǎn)生。但也不排除某些患者痊愈或好轉(zhuǎn)是由于化藥與天然藥物共同治療的結(jié)果。本發(fā)明的臨床病例，制劑類型有生藥，即天然藥物的粉碎物以及水煎劑。7.1抗纖維化和胸腹水的臨床治療臨床用藥制劑1治療時(shí)間3-18月，收治標(biāo)的病人是經(jīng)醫(yī)院醫(yī)治后沒有好轉(zhuǎn)的肝纖維化并發(fā)胸腹水病人。治療目標(biāo)逆轉(zhuǎn)纖維化，減輕腹水，使肝功恢復(fù)正常。收治病例時(shí)間12年?；颊哂盟帟r(shí)間3-15月，每日服用10克，2-3次/日，水煎劑服用劑量相當(dāng)于生藥30克。治療結(jié)果如下。表13.制劑1治療肝纖維化和胸腹水的結(jié)果項(xiàng)目例數(shù)治療結(jié)果肝纖維化306200例肝功正常，103例好轉(zhuǎn)，3例無效并發(fā)胸腹水206189例胸腹水消失，13例好轉(zhuǎn)，4例無效7.2.抗乙肝及其并發(fā)癥的臨床治療收治乙肝病患者的時(shí)間近10年，大多數(shù)經(jīng)過多種藥物治療無效的患者。服用制劑l，用藥時(shí)間3-15月，每日服用10克，2-3次/日。治療結(jié)果如下。表14.制劑1治療乙肝及并發(fā)癥的結(jié)果項(xiàng)目例數(shù)治療結(jié)果乙肝病毒507在231例檢驗(yàn)病毒載量中，79例病毒載量正常，100例病毒載量下降，52例病毒載量沒有下降。并發(fā)肝纖維化507299例肝功正常，200例肝功好轉(zhuǎn)，8例無效并發(fā)胸腹水189181胸腹水消失，6例好轉(zhuǎn)，2例無效7.3.抗結(jié)核病的臨床治療收治的病例從1960年開始，所有收治的病人，大多數(shù)是傳染醫(yī)院沒有治愈而且發(fā)燒不退的病人。治療用制劑2，用藥時(shí)間3-18月，每日服用10克，2-3次/日。治療結(jié)果如下。表15.制劑2治療結(jié)核病的結(jié)果項(xiàng)目例數(shù)治療結(jié)果空洞型肺結(jié)核769299例空洞消失無結(jié)核病灶，430病灶鈣化，30例有效，10例無效。非空洞肺結(jié)核19561500例治愈，360例明顯好轉(zhuǎn)，74例好轉(zhuǎn)，22例無效骨結(jié)核5650例治愈，6例明顯好轉(zhuǎn)淋巴結(jié)核12001000例治愈，156例明顯好轉(zhuǎn)，30例好轉(zhuǎn)，14例無效7.4艾滋病及其并發(fā)結(jié)核病，肝炎，鵝口瘡等并發(fā)癥的臨床治療收治病例從1998年開始，治療前艾滋病攜帶者均經(jīng)檢傳染性疾病控制表明確認(rèn)，不同患者表現(xiàn)腹瀉，消瘦，鵝口瘡，并發(fā)肺結(jié)核等癥。治療目標(biāo)腹瀉消失，恢復(fù)體重，抑制結(jié)核菌，抑制肝炎病毒，治治鵝口瘡。治療時(shí)間3-12個(gè)月。服用制劑3。表16.制劑3用于治療艾滋病及并發(fā)癥的結(jié)果項(xiàng)目例數(shù)治療結(jié)果體重減輕3120例體重恢復(fù)正常，6例增加，5例無變化并發(fā)結(jié)核病125例治愈，7例無效并發(fā)腹瀉2720例腹瀉消失，6例好轉(zhuǎn)，l例無效并發(fā)鵝口瘡1512例治愈，3例無效勞動(dòng)能力喪失3120例勞動(dòng)能力恢復(fù)并發(fā)丙肝病毒感染217例轉(zhuǎn)陰，其余14例服藥后沒有患者信息反饋未堅(jiān)持服者7未堅(jiān)持服藥的7例患者先后死亡實(shí)驗(yàn)例8制劑制備8丄散劑的制備按制劑1稱取干燥后天然藥物總量1000g，粉碎成100目，混合均勾，然后包裝3克/袋，或0.5g/膠囊。8.2.湯劑的制備按制劑l稱取1000克天然藥物加水3000mll05'C加熱60分鐘，冷卻，離心過濾，將殘?jiān)?000ml水混合105'C加熱60分鐘，冷卻，離心過濾將兩次藥液混合，加適量水稀釋至5000ml，分裝成15ml/瓶。8.3.提取物的制備按制劑1稱取1000克天然藥物加6000ml溶劑(乙醇水=50:50)在加熱釜中煮沸60分鐘，過濾，噴霧干燥。用此提取物可以制備膠囊劑，顆粒劑，片劑以及口服液等。權(quán)利要求1.一種通過治療低白蛋白血癥而升高白蛋白的天然藥物制劑，該制劑可以治療由肝炎病毒，艾滋病病毒，結(jié)核菌，肝纖維化，腫瘤，腹膜炎，腹水等疾病引起的低白蛋白血癥；同時(shí)也能治療病毒或中毒性肝炎及其肝纖維化，艾滋病和結(jié)核病。2.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑所用的天然藥物是指其粉末，或其提取物，或是粉末與提取物的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求l，該制劑的藥物之間比例優(yōu)選為1，服用劑量優(yōu)選為0.05-0.5g/kg/曰。4.根據(jù)權(quán)利要求l，該制劑含有升高白蛋白作用的天然藥物，優(yōu)選黃貧，茵陳蒿，苦參，茯苓，白術(shù)，鱉甲，山豆根,人參，鹿茸，肉桂，巴戟，黃精，枸杞子和靈芝或者它們的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑含有提高免疫力的天然藥物，優(yōu)選白術(shù)，牡丹皮，丹參，山豆根，三七，山藥，巻柏，黃精，靈芝，魚腥草，茵陳蒿，苦參，茯苓，黃芪，魚腥草，鱉甲，蟾皮，白花蛇舌草，赤芍，干地黃，熟地黃，全蝎，黨參，莪術(shù)，澤瀉及枸杞子或者它們的組合。6.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑含有治療乙肝和丙肝及其并發(fā)癥的天然藥物，優(yōu)選珍珠草，豬苓，苦參，水芹，顯齒蛇葡萄葉，冬蟲夏草，白花蛇舌草，虎杖，丹參，溪黃草，水飛薊，丹參，溪黃草等，赤芍，莪術(shù)及三棱或者它們的組合。7.根據(jù)權(quán)利要求l，該制劑含有治療艾滋病及其并發(fā)癥的天然藥物，優(yōu)選甘草，黃芪，訶子，金銀花，龍葵，桑白皮，天花粉，茵陳蒿，夏枯草，積雪草，半枝蓮，鱉甲，丹參，黃芪，苦參，全蝎，桑寄生，豨薟草，柴胡，蜈蚣，蟾皮，茯苓，竹茹及紫蘇子或者它們的組合。8.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑含有治療結(jié)核病及其并發(fā)癥的天然藥物，優(yōu)選黃芪，丹參，山豆根，半枝蓮，甘草，桑寄生，苦參，蟾皮，全蝎，蜈蚣，莪術(shù)，白頭翁，秦皮，黃柏，馬齒覓，紫蘇子，黨參，甘草以及白花蛇舌草或者它們的組合。9.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑含有抗纖維化的天然藥物，優(yōu)選丹參，甘草，苦參，丹參，川芎，牛黃，蟲草，銀杏葉，水飛薊，三七及排錢草或者它們的組合。10.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑含有減少胸腹水癥狀的天然藥物，優(yōu)選鱉甲，蟾皮，丹參和茵陳蒿或者它們的組合。11.根據(jù)權(quán)利要求l，該制劑含有消炎天然藥物，優(yōu)選茵陳蒿，黃連,龍葵，紫蘇子及三七或者它們的組合。12.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑有利尿天然藥物，優(yōu)選含白術(shù)，女貞子，豬苓，茯苓，澤瀉，半邊蓮，金錢草及桑寄生或者它們的組合。13.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑含有具有同樣或類似藥學(xué)功能的天然藥物數(shù)量優(yōu)選2-8種。14.根據(jù)權(quán)利要求1，兼治肝炎及其并發(fā)癥的優(yōu)選制劑1由黃芪，珍珠草，金銀花，蟾皮，苦參，山豆根，白花蛇舌草，茵陳蒿，虎杖，巻柏，赤芍，天花粉，丹參，鱉甲，牡蠣，魚腥草，山慈姑，山藥，三七，莪術(shù)，三棱，巴戟，桑寄生，熟地黃，澤瀉，茯苳，豬苓，山藥，蜈蚣，全蝎和甘草組成。15.根據(jù)權(quán)利要求1，兼治結(jié)核病及其并發(fā)癥的優(yōu)選制劑2由魚腥草，蟾皮，珍珠草，白花蛇舌草，黃柏，黃精，山慈菇，半枝蓮，桑寄生，牡丹皮，地骨皮，當(dāng)歸，白芍，丹參，莪術(shù)，鱉甲，巻柏，天花粉，枸杞子，紫蘇子，三棱，牡蠣，茯苓，白術(shù)，全蝎和蜈蚣組成。16.根據(jù)權(quán)利要求1，兼治艾滋病及其并發(fā)癥的優(yōu)選制劑3由魚腥草，金銀花，蟾皮，珍珠草，苦參，山豆根，黃精，半枝蓮，白花蛇舌草，桑寄生，牡丹皮，甘草，白芍，丹參，莪術(shù)，鱉甲，紫蘇子，茯苳，白術(shù)，甘草，全蝎，蜈蛇，三七，熟地黃，龍葵，巻柏，枸杞子，黃芪和桑白皮組成。17.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑含有任何藥學(xué)上可以接受的其他藥物和輔料。18.根據(jù)權(quán)利要求1，該制劑藥學(xué)上可以接受的劑型。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于通過治療低白蛋白血癥而升高白蛋白的天然藥物制劑。該制劑可以治療由肝炎病毒，艾滋病病毒，結(jié)核菌，肝纖維化，腫瘤，腹膜炎，腹水等疾病引起的低白蛋白血癥；同時(shí)也能治療病毒或中毒性肝炎及其肝纖維化，艾滋病和結(jié)核病。文檔編號A61K36/9066GK101612363SQ20091016249公開日2009年12月30日申請日期2009年8月7日優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日發(fā)明者張喜田,金哲明申請人:張喜田;金哲明