專利名稱：一種含有殼聚糖和膠原緩釋滴眼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及一種含有殼聚糖和膠原的鹽酸氧氟沙星緩釋滴眼 液及其制備方法。
背景技術(shù)：
普通滴眼劑在滴眼后易被淚液稀釋，并很快從淚道排出，因而其生物利用度低，作 用時(shí)間短暫，需反復(fù)頻繁給藥。為了延長(zhǎng)滴眼液的藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，降低毒性， 提高療效，國(guó)內(nèi)外已開始緩釋型眼用制劑的研究。眼用緩釋制劑，滴入眼內(nèi)后可在眼球表 面形成一層較薄的膜，不會(huì)像普通滴眼劑那樣大部分流失，從而使藥物在眼部維持相對(duì)長(zhǎng) 的治療時(shí)間，療效加強(qiáng)；緩釋制劑具有一定的粘度，流動(dòng)性小、透明性好、不影響視線，能有 效克服眼內(nèi)不易滯留藥物、滴藥次數(shù)多的缺點(diǎn)，又無眼膏劑的油膩感，這樣既保證了治療效 果，又方便了患者。常見的市售的鹽酸左氧氟沙星滴眼液主要有北京利祥醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司 生產(chǎn)的朗悅，當(dāng)中沒有添加增稠劑和緩釋材料，療程每日3-5次，每次1-2滴。山東正大福 瑞達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)的海倫，主要添加透明質(zhì)酸鈉作為一種黏性賦形劑，延緩作用時(shí)間， 療程為每日3-5次，每次1-2滴。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的主要是增加黏性賦形劑如卡波姆和透明 質(zhì)酸鈉，也只是單方面的延緩藥物作用時(shí)間。有文獻(xiàn)報(bào)道殼聚糖和氧氟沙星配制凝膠滴眼液，但都只是初步的配方研究，尚未 成型。為了增強(qiáng)鹽酸左氧氟沙星滴眼液在眼部的抗感染作用，促進(jìn)眼部創(chuàng)傷的愈合，克服其 易流失、需頻繁給藥的缺陷，本發(fā)明首次以殼聚糖和膠原蛋白作為增稠劑及增效劑與鹽酸 左氧氟沙星配合制備出一種鹽酸左氧氟沙星緩釋滴眼劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的之一在于提出一種生物利用度高、促進(jìn) 眼部創(chuàng)傷愈合的含有殼聚糖和膠原蛋白的鹽酸左氧氟沙星滴眼劑。本發(fā)明的另一目的在于提供制備含有殼聚糖和膠原蛋白的鹽酸左氧氟沙星緩釋 滴眼劑的方法。本發(fā)明提出了一種含有殼聚糖和膠原 緩釋滴眼劑，包括下述各組分鹽酸左氧氟 沙星0. 1-0. 5g，殼聚糖0. 6-3. 0g，膠原蛋白0. 13-0. 7g，抑菌劑3_17mg，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH 值至6. 0-7. 0,加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)滲透壓至270-280m0smOl/kg，再用醋酸水溶液稀釋至 100ml。優(yōu)選地，該滴眼劑的各組分為鹽酸左氧氟沙星0. 3-0. 5g，殼聚糖1. 8-3. Og,膠原 蛋白0. 4-0. 7g，抑菌劑10-17mg，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至6. 2-6. 5，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)滲 透壓至280m0smOl/kg，再用醋酸水溶液稀釋至100ml。本發(fā)明所述緩釋滴眼劑的制備方法，其特征在于a)取殼聚糖0. 6-3. Og加入醋酸水溶液中充分溶脹，攪勻得溶液A，取膠原蛋白0. 13-0. 7g加入醋酸水溶液中充分溶脹，攪拌至充分溶解得溶液B，將溶液A緩緩加入 至溶液B中攪勻，加入鹽酸左氧氟沙星0. 1-0. 5g，攪勻，向混合液中加入抑菌劑3-17mg， 加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)混合液的pH值至6. 0-7. 0，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)混合液的滲透壓為 270-280m0smOl/kg，最后加醋酸水溶液稀釋至100ml，充分混勻；b)將混合液經(jīng)0.2μ微孔濾膜不銹鋼濾器加壓除菌過濾，對(duì)過濾液進(jìn)行高溫滅 菌，無菌分裝，即得鹽酸左氧氟沙星緩釋滴眼劑。所述高溫滅菌的時(shí)間為20-40分鐘。所述抑菌劑選自尼泊爾金復(fù)合酯鈉、苯扎溴銨、山梨酸中的一種。所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水中的一種。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銨中的一種。所述醋酸水溶液的重量百分比濃度為0. 2-0. 5%，以濃度為0. 4%為佳。本發(fā)明滴眼劑的主要成分鹽酸左氧氟沙星(購(gòu)于南陽(yáng)普康集團(tuán)衡清制藥有限責(zé) 任公司，批號(hào)20070302)主要用于治療結(jié)膜炎和角膜炎；殼聚糖(購(gòu)于山東奧康生物有限公 司，批號(hào)20070214)在本發(fā)明的滴眼劑中作為增效劑和增稠劑，是甲殼類動(dòng)物中提取的天 然多糖甲殼索的脫乙酰產(chǎn)物，殼聚糖及其衍生物分子中含有多種親水性官能團(tuán)，具有良好 的親水性和生物黏附性；膠原蛋白(購(gòu)于北京益爾康生物工程開發(fā)中心，批號(hào)20070123 )在本發(fā)明的滴眼劑中作為增效劑和增黏劑。下面通過制備工藝、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、藥效學(xué)試驗(yàn)、安全性評(píng)價(jià)進(jìn)一步說明本發(fā)明 含有殼聚糖和膠原蛋白的鹽酸左氧氟沙星緩釋滴眼劑的緩釋藥效作用。一材料與方法1儀器和試藥日本島津LC-10A高效液相色譜儀(LC-IOAtvp高壓輸液泵、SPD-IOMavp紫外檢 測(cè)器、SCL-lOAvp色譜工作站)；電子分析天平(METTLERAE240)；左氧氟沙星對(duì)照品(中 國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)130455-200604)、鹽酸左氧氟沙星緩釋滴眼液(自制，批號(hào) 080310、080311、080312)、殼聚糖、膠原、尼泊爾金復(fù)合酯鈉、苯扎溴銨、山梨酸、冰乙酸、醋 酸鈉、醋酸鉀、醋酸銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水均為藥用規(guī)格；乙腈和純化水均為色譜純。樣品組采用本發(fā)明處方和制備方法制成的鹽酸左氧氟沙星自制滴眼液(批號(hào) 20080601)；對(duì)照組0. 3%鹽酸左氧氟沙星滴眼液(北京利祥制藥集團(tuán)，商品名朗悅，批號(hào) 080501)，0. 3%鹽酸左氧氟沙星滴眼液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，商品名海倫， 批號(hào)080901011)左氧氟沙星對(duì)照品，甲硝唑?qū)φ掌?中國(guó)藥品生物制品檢驗(yàn)所)家兔25只(雄性，體重5. 0 士 0. 2kg，北京維通利華動(dòng)物中心)二實(shí)驗(yàn)部分1鹽酸左氧氟沙星緩釋滴眼劑的制備和工藝路線1. 1通過正交試驗(yàn)法確定了殼聚糖和膠原的濃度和投料量根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)情況，確定緩釋材料的相關(guān)考察因素為殼聚糖濃度(A)、膠原蛋白種 類(B)、膠原蛋白濃度(C)，每個(gè)因素安排了 3個(gè)水平進(jìn)行優(yōu)選，試驗(yàn)因素與水平安排見下 表1，制劑評(píng)分分別以樣品顏色、澄明度、涂展性為指標(biāo)綜合考慮，各項(xiàng)指標(biāo)滿意者為10分， 其他介質(zhì)與0 10之間。結(jié)果-A2 > A1 > A3,B2 > B1 > B3,C3 > C2 > C1,因素主次關(guān)系為A —B —C，最優(yōu)方案為A2B2C3，即殼聚糖的濃度為1.8%、膠原蛋白種類為1型膠原蛋白(M 約2000，蛋白95% )、膠原蛋白濃度0. 4%。表1因素水平設(shè)計(jì)表
權(quán)利要求
一種含有殼聚糖和膠原緩釋滴眼劑，其特征在于該滴眼劑包括下述各組分鹽酸左氧氟沙星0.1 0.5g，殼聚糖0.6 3.0g，膠原蛋白0.13 0.7g，抑菌劑3 17mg，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至6.0 7.0，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)滲透壓至270 280mOsmol/kg，再用醋酸水溶液稀釋至100ml。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋滴眼劑，其特征在于該滴眼劑包括下述各組分鹽酸左氧氟沙星0. 3-0. 5g，殼聚糖1.8-3. 0g，膠原蛋白0. 4-0. 7g，抑菌劑10_17mg，加 入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至6. 2-6. 5，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)滲透壓至280m0smOl/kg，再用醋酸水 溶液稀釋至100ml。
3.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋滴眼劑，其特征在于所述抑菌劑選自尼泊爾金復(fù)合 酯鈉、苯扎溴銨、山梨酸中的一種；所述PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水中的一種； 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銨中的一種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋滴眼劑，其特征在于所述醋酸水溶液的重量百分比 濃度為0. 2-0. 5%。
5.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋滴眼劑的制備方法，其特征在于a)取殼聚糖0.6-3.Og加入醋酸水溶液中充分溶脹，攪勻得溶液A，取膠原蛋白 0. 13-0. 7g加入醋酸水溶液中充分溶脹，攪拌至充分溶解得溶液B，將溶液A緩緩加入至 溶液B中攪勻，加入鹽酸左氧氟沙星0. 1-0. 5g，攪勻，向混合液中加入抑菌劑3-17mg， 加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)混合液的pH值至6. 0-7. 0，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)混合液的滲透壓為 270-280m0smOl/kg，最后加醋酸水溶液稀釋至100ml，充分混勻；b)將混合液經(jīng)0.2μ微孔濾膜不銹鋼濾器加壓除菌過濾，對(duì)過濾液進(jìn)行高溫滅菌，無 菌分裝，即得鹽酸左氧氟沙星緩釋滴眼劑。
6.如權(quán)利要求5所述的緩釋滴眼劑的制備方法，其特征在于所述抑菌劑選自尼泊爾 金復(fù)合酯鈉、苯扎溴銨、山梨酸中的一種；所述PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水中 的一種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銨中的一種。
7.如權(quán)利要求5所述的緩釋滴眼劑，其特征在于所述醋酸水溶液的重量百分比濃度 為 0. 2-0. 5%。
8.如權(quán)利要求5所述的緩釋滴眼劑，其特征在于所述高溫滅菌的時(shí)間為20-40分鐘。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及一種含有殼聚糖和膠原的鹽酸氧氟沙星緩釋滴眼液及其制備方法。本發(fā)明的滴眼劑的各組分為鹽酸左氧氟沙星0.1-0.5g，殼聚糖0.6-3.0g，膠原蛋白0.13-0.7g，抑菌劑3-17mg，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至6.0-7.0，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)滲透壓至270-280mOsmol/kg，再用醋酸水溶液稀釋至100ml。本發(fā)明以殼聚糖和膠原蛋白為增稠劑及增效劑，制備了鹽酸左氧氟沙星緩釋滴眼劑，該制劑處方合格，制備工藝簡(jiǎn)便，具有療效佳、生物利用度高，延長(zhǎng)療效、毒副作用小等效果，且對(duì)眼睛無刺激無致敏性，是臨床及日常應(yīng)用之首選。
文檔編號(hào)A61K31/5383GK101987084SQ20091016252
公開日2011年3月23日 申請(qǐng)日期2009年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者張娜, 王文彤, 陶遵威 申請(qǐng)人:天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所