專利名稱：化療劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化療劑用于制備局部和/或局限性治療由細菌引起的疾 病的藥品的應(yīng)用和/或制備人或動物的預(yù)防性藥品的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
細菌可能會引起許多疾病，并且還可能會妨害傷口的愈合。例如， 在口腔學領(lǐng)域中，牙齒腐爛(齲齒)就是由口腔中特定的微生物引起 的?？谇患毦蓪嬍持械奶妓衔镛D(zhuǎn)化成能夠溶解牙釉質(zhì) (enamelum)和牙本質(zhì)(dentinum)的酸。如果牙釉質(zhì)表面破損，那么細菌 就可以進入到其下的牙本質(zhì)中。放射狀的牙本質(zhì)小管含有髓突起，所 以可以被全部或部分感染，且隨后隨著情況的發(fā)展會出現(xiàn)髓質(zhì)炎癥。 髓質(zhì)的炎癥作用會增加充血。由于髓質(zhì)集中在堅硬的髓質(zhì)腔中，所以 不能膨脹，會產(chǎn)生疼痛。如果放任這種情況的發(fā)展，那么隨后會產(chǎn)生 髓質(zhì)組織的壞死和細菌分解(壞疽)。如果不將該壞疽的物質(zhì)除去，那 么接下來在根端外部會發(fā)生炎癥。壞疽、囊腫、成瘺或膿腫都可能形 成。在這一階段氣體的形成也可以加劇疼痛。
牙周組織的炎癥也涉及細菌。牙周組織由牙齦、輻射狀的環(huán)形韌 帶、牙周膜和中間的夏皮氏纖維組成。炎癥、牙周炎能影響個別區(qū)域 或整個牙周組織。牙周炎，如骨疽，是由于齒齦邊緣的牙斑而引起的， 牙斑是由于含鈣物質(zhì)浸潤而在牙齒表面形成的堅硬的牙垢。生活在牙 坭中的細菌形成能引起牙周疾病的代謝產(chǎn)物。牙齦逐漸萎縮，牙周膜 和牙槽骨開始分離。感染部位形成于組織周圍。隨后是牙骨的持續(xù)毀 壞和疏松，最后導致牙齒的脫落?？谇恢械膿p傷也可以導致機體其它 器官的疾病。
5氫氧化鈣或氧化鋅/丁香油(丁香酚)也被用于深度齲的治療，二 者都是用于髓暴露且牙本質(zhì)覆蓋層仍未完好的情況。將被感染和壞死 的牙髓盡可能的除去，然后將髓腔用合適的基礎(chǔ)填充物進行填充。如 果該髓是壞疽性的，僅僅當被污染的牙根管體系和牙根管附近的牙本 質(zhì)可以進行消毒的條件下這種治療才能取得成功。這種治療的主要問 題是難以接近牙根管的被感染的尖端三角區(qū)的細菌，需要使用各種儀 器費很大的力氣才能將這些細菌清除掉。因此壞疽的治療通常使用一 種妥協(xié)性的解決方案，這種方案被一些學派完全排斥。實際上，壞疽 治療的禁忌癥是多根牙，其頂端的突起用X射線是可見的。在這些情 況中都建議拔牙。牙周疾病都是通過除去齦下的凝聚物來進行治療的。 其它的治療方法是使用一些藥物，如腐蝕劑、抗炎藥物或維他命。
口腔中的感染是使用抗生素和具有抗菌作用的化療劑來進行處理 的，雖然僅在決定性診斷之后才能給予這些物質(zhì)。優(yōu)選的物質(zhì)是抗生 素如青霉素G或口服性青霉素?？赡芸晒┨娲牧硪环N選擇是紅霉素、 林可霉素、克林霉素，以及如果合適的話，磺胺藥物。在革蘭氏陰性 菌合并感染的情況中優(yōu)選的物質(zhì)是廣譜青霉素如氨芐青霉素，該物質(zhì) 可任選被四環(huán)素所替代?？股睾突焺┛偸潜蝗斫o藥。根據(jù)盛行 的思想學派，用于全身化學治療的物質(zhì)不能被用作局部用抗生素。
B.M.Owens禾口 NJ.Schuman (Journal of Clinical Pediatric Dentistry, 1994 (Winter), 18， 129-134;在Medline中被引用，AN 94331337)
公開了目前在牙科用藥中經(jīng)常使用的抗菌劑。根據(jù)這些作者的公開， 有兩類性質(zhì)截然不同的抗菌物質(zhì)，即被稱為抗生素的由真菌(青霉菌 素類和頭孢菌素類)、細菌和放射菌類(氨基糖苷類)產(chǎn)生的天然物質(zhì) 以及它們的衍生物，和被稱為化療劑的合成而得的化合物(磺胺類和 喹諾酮類)。在抗生素組中重要的牙用藥物是青霉素類、頭孢菌素類和 氨基糖苷類，以及紅霉素類。因為它們良好的療效、低花費和易于應(yīng) 用，如果不是最嚴重的牙源性感染，那么這些抗生素在多數(shù)情況中都 是優(yōu)選的物質(zhì)。在牙科用藥中，合成而得的物質(zhì)的應(yīng)用價值較小。根 據(jù)盛行的思想學派，它們的特征是花費高、缺乏效力以及對病人有毒 性。
S.Eick等(Int. J. Antimicrob. Agents, 1999， 12， 41-46)用現(xiàn)代抗生素和化療劑進行的體外實驗研究了能導致進行性牙周炎或牙源性膿 腫的微生物的抗菌劑敏感性，其中所說的現(xiàn)代抗生素和化療劑如青霉 素、阿莫西林、頭孢西丁、氯潔霉素、強力霉素、甲硝噠唑和巻須霉 素。其結(jié)果推薦使用氯潔霉素進行抗菌治療。
已經(jīng)被用于牙科用藥的抗生素包括用于病人全身治療或局部治療
的抗生素。U.Wahlmann等(Int. J. Antimicrob. Agents, 1999， 12， 253-256) 報道了在拔牙前10分鐘頭孢呋辛(ceftiroxim)全身給藥的作用。用頭 孢呋辛治療的組的菌血癥發(fā)生率低于不用頭孢呋辛治療的組。
K.Kosowska和P.B.Heczko (Med. Dosw. Mikrobiol.， 1977， 29， 101-106;在化學文摘中被引用，CA 88 :69315)報道了一系列抗生素 的局部應(yīng)用。他們用各種抗生素處理被感染的牙齒，其中所說的各種 抗生素即紅霉素、新霉素、氯霉素、多粘菌素、制菌霉素或地塞米松。 在該情況中，牙根管中的需氧菌被消滅了約55%。但是，在治療后從 牙根管中分離出來的微生物的抗生素抗藥性隨著治療的進行而增加。 葡萄球菌表皮對紅霉素或新青霉素的抗藥性增加了三倍或兩倍。多數(shù) 金黃色葡萄球菌菌株對紅霉素、氯霉素和青霉素有抗藥性。
上述參考文獻的作者都認為，用如含片、咽喉片、錠劑、藥筆劑、 圓錐狀藥劑、粉末劑或軟膏等形式給藥的抗生素和化療劑的局部應(yīng)用 的價值很小，這是因為病原體抗藥性增加的發(fā)生很頻繁，并且還由于 其高敏化率。使用適當?shù)耐獠颗拍摰闹委焹?yōu)點一般也僅限于在具有充 足外引流的傷口內(nèi)。被應(yīng)用的物質(zhì)幾乎不被吸收，如果有的話，因此 不能期望其作用會較深地滲透入組織內(nèi)部。
因此，考慮到人和獸醫(yī)牙科藥品現(xiàn)有技術(shù)的當前狀態(tài)，人們十分需 要一種能很有效的對抗嘴、牙齒和上下顎和口腔傷口內(nèi)微生物生長的 物質(zhì)，該物質(zhì)有迅速的殺菌作用，有良好的局部耐受性，誘導產(chǎn)生抗 生素抗藥性的趨勢小，能被局部和/或局限性應(yīng)用，且易于給藥，當局 部/局限性給藥時對生物體的全身作用最小，且有良好的組織滲透性， 其應(yīng)用能確保被損傷牙齒的保護。
在傷口護理中細菌也很重要。傷口是機體表面的組織殘損，可以是 由于創(chuàng)傷、手術(shù)、感染或病理生理學進程而引起的。傷口由于可能會 被病原菌侵入引起感染而十分危險。傷口的細菌繁殖可能會減慢或阻止愈合過程或?qū)е缕渌牟l(fā)癥，如淋巴管炎、敗血癥或慢性感染。
被感染的傷口必須接受抗菌劑治療以控制病原性微生物。此外，對 于壞疽性傷口也必須用類似的方法進行處理，傷口必須進行清洗以除 去外來物體和細胞碎屑以便于該傷口進入到隨后的愈合階段。被感染 傷口的治療一般包括將任意選擇的抗生素全身或局部給藥，且還可以 進行適當?shù)陌幚?，該包扎材料本身可能也具有抗菌作用。在許多 情況中，傷口感染可成功地通過給予具有全身活性的抗生素來進行治 療，但是抗生素全身給藥不可避免的會加重所有器官的負擔。這在許 多情況中可能是不被允許的，例如由于病人的臨床狀況，如果病人有 原發(fā)病或存在致敏的潛在性。在這些情況中，局部和/或局限性的使用 抗生素使之在局部組織中可以有較高的應(yīng)用濃度從而是有利的。局部/ 局限性應(yīng)用也由于其它的原因而被優(yōu)選，如某些醫(yī)院流行病學，或經(jīng) 濟方面的需要如需要使用的量、藥品價格和由于副作用而產(chǎn)生的花費。 但是，因為這種用法可能會導致變態(tài)反應(yīng)或?qū)е戮N的抗生素抗藥性， 所以這種局部用抗生素的應(yīng)用一般不被提倡。因此，認為限制局部用 抗生素尤其重要。
當前，局部抗生素治療僅用于嚴重的皮膚感染，這是由于在這種情 況中抗生素可直接作用于病原體。局部應(yīng)用在皮膚深度感染的情況中 也很成功，這是因為所使用的抗生素不會滲入到完整的皮膚中去。在 現(xiàn)今的應(yīng)用中，局部用抗生素的優(yōu)選的有三類。這些是多肽如桿菌肽、 混合短桿菌肽、粘菌素和多粘菌素B，或氨基糖苷類如新霉素、卡那 霉素和巴龍霉素或莫匹羅星。但是，由于存在局部或全身毒性和產(chǎn)生 繼發(fā)性細菌抗藥性的危險，所以局部用抗生素時要進行嚴格的限制。 在用促旋酶抑制劑進行局部治療時合并使用一些塑性材料已經(jīng)成為一 種除常用的給藥形式外的一種可能的臨床應(yīng)用，其中所說的常用的給
藥形式如滴眼劑、滴耳劑、滴注溶液、粉末劑和藥膏(W.Stille， Fortschritte der antimikrobiellen und antineoplastischen Chemotherapie (f亢菌禾口抗月中 瘤化學治療中的進展(Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy)),第6-10巻，1987， 1575-1583頁)。
因此，考慮到現(xiàn)有技術(shù)的當前狀況，在人和獸醫(yī)用藥中也需要一種 局部和/或局限性應(yīng)用的具有抗菌作用的物質(zhì)，該物質(zhì)具有抵抗傷口內(nèi)微生物的高活性，有迅速的殺菌作用，具有良好的局部耐受性，誘發(fā) 產(chǎn)生抗生素抗藥性的趨勢低，易于通過局部和/或局限性方式被應(yīng)用， 當局部/局限性給藥時對器官的全身作用小，有良好的組織滲透性，適 于治療深度感染，并且還能加速傷口的愈合過程。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，某些化療劑被局限性和/或局部給藥時對治 療人和動物口腔內(nèi)由細菌引起的疾病和傷口愈合具有十分有效的多方 面作用，其中所說的疾病如牙齒和牙周疾病。含有這些化療劑的藥物 可被成功地用于牙科藥品，用于抵抗在軟組織和硬組織中遇到的可導 致炎癥的微生物。這些藥物一般適用于局部治療牙髓綜合癥如由于齲 齒疾病而引起的牙髓炎、預(yù)防牙本質(zhì)創(chuàng)傷、局部治療牙根管和根尖周 的感染，并且也可用于局部治療牙周疾病、干擾傷口愈合的骨粘膜傷 口，例如在拔牙后的傷口、和軟組織感染。該類疾病是由于硬的牙組 織中的細菌而引起的，如在冠和牙根管中的感染、在牙根管里面的牙 本質(zhì)的感染以及在牙根頂部區(qū)域內(nèi)牙根結(jié)合處中的感染。也包括下顎 骨和牙槽骨的細菌感染。該類疾病也可被理解為包括軟組織的感染， 如髓內(nèi)感染、牙周組織中的感染、齒齦粘膜內(nèi)的感染、牙槽粘膜內(nèi)的 感染、唇和口腔內(nèi)粘膜的感染、腭粘膜和舌粘膜內(nèi)的感染。此外，還 令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在人和獸醫(yī)藥品中應(yīng)用的這些化療劑對于傷口的治 療和預(yù)防也有十分有效的多方面作用。這一點可在不同形式的傷口治 療中表現(xiàn)出來，如手術(shù)感染中，例如手術(shù)后或創(chuàng)傷后的傷口感染、手 術(shù)期間的預(yù)防、燒傷感染、手感染、手術(shù)后敗血癥、潰瘍感染和壞疽 和皮膚感染例如急性和慢性細菌皮膚感染，皮膚病繼發(fā)感染或痤瘡和 酒糟鼻。上面列出的這些情況只是一些例子，而并不是對所提及的應(yīng) 用領(lǐng)域的限制。
這些疾病在本發(fā)明中可以通過局部和/或局限性施用化療劑而得到 治療。
在本發(fā)明的定義中，化療劑是指通式(I)所示的喹諾酮酸或萘啶 酸衍生物其中-
A是CH、 C-卣素、C-CH3、 C-CN, C-OCH3、 C-0CHF2或N ，
Rl是C廣C5-垸基、C廠Cs-烯基、2-氟乙基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、2-氟環(huán)丙基、l-氧雜環(huán)丁垸-3-基、甲氨基、任選被取代的苯基或吡啶基， 或A和R,結(jié)合起來形成C-OCH2-CH (CH3)-基團，
R2是氫或任選被羥基、鹵素或氨基取代的CVQ-烷基，
R3是氫、鹵素、甲基、氨基或NH-NH2，
R4是氫、鹵素或氨基，和
R5是任選單取代或多取代的單-、雙-或三環(huán)脂環(huán)，該脂環(huán)是飽和 脂環(huán)或有至少一個雙鍵，且在環(huán)系統(tǒng)中可任選含有至少一個雜原子， 或是任選具有至少一個雜原子的芳香族單-、雙-或三環(huán)，
和/或如通式(II)所示的4H-4-氧代喹啉
(n)
其中
R,是氫或CrC3-烷基，和
R2是任選單取代或多取代的單-、雙-或三環(huán)脂環(huán)，該脂環(huán)是飽和 脂環(huán)或有至少一個雙鍵，且在環(huán)系統(tǒng)中任選含有至少一個雜原子，或 是任選具有至少一個雜原子的芳香族單-、雙-或三環(huán)，
和/或它們相應(yīng)的水合物及其相應(yīng)的生理學上可相容的酸加成鹽和/ 或任選相應(yīng)的生理學可相容的羧酸的鹽，在該鹽中它們是堿，即R2是 H的通式(I)的化合物和/或Rl是H的通式(II)的化合物，和/或相 應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或相應(yīng)的非對映異構(gòu)體和/或相應(yīng)的消旋體和/或相應(yīng)的至少兩種上述化合物的混合物。
當被局部和/或局限性給藥時，這些化合物在治療人和動物口腔內(nèi) 由細菌所造成的疾病方面具有有益的作用，尤其是在牙髓炎的治療， 包括牙根管和根尖周組織的感染、牙周疾病和牙源性或口部軟組織感 染、牙本質(zhì)創(chuàng)傷的預(yù)防、由于手術(shù)感染而導致的人和動物的各種形式 的創(chuàng)傷的治療，如手術(shù)后或創(chuàng)傷后傷口感染、手術(shù)期間的預(yù)防、燒傷 感染、手感染、手術(shù)后敗血癥、潰瘍感染和壞疽、急性和慢性細菌皮 膚感染、皮膚病繼發(fā)性感染或痤瘡和酒糟鼻，并且一般可用于加速人 和動物的傷口愈合。
優(yōu)選使用這些化合物中的至少一種來制備局部和/或局限性治療由 細菌造成的疾病或加速傷口愈合的藥學產(chǎn)品，尤其是藥物。
優(yōu)選使用通式(I)的化合物，其中
A是CH、 CF、 CC1、 CBr、 C-CH3、 C-CN、 C-OCH3、 C-OCHF2 或N,
Rl是乙基、l，l-二甲基乙基、l-乙烯基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-氟乙基、環(huán)丙基、二環(huán)(l丄l)戊-l-基、2-氟環(huán)丙基、1-氧雜環(huán)丁垸隱3-基、甲氨基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、5-氨基-2,4-二氟苯基、5-氟吡 啶-2-基或6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基，或A禾CI Rl結(jié)合起來形成 C-0-CH2-CH (CH3)-基團，該基團的-CH (CH3)-部分鍵合在雜環(huán)的 氮原子上，
R2是氫、甲基或乙基，
R3是氫、F、 Cl、 Br、甲基、氨基或NH-NH2， R4是氫、F或氨基，禾口
R5是任選單取代或多取代的環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯垸基、哌 啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡啶基或咪唑基，也可任選 是偶聯(lián)在一起的至少2個取代基，
和/或通式(II)的化合物，其中
Rl是氫，和
R2是任選單取代或多取代的環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基或嗎啉基，也可任選是偶聯(lián)在一起的至少2個取代基。 尤其優(yōu)選使用通式(I)的化合物，其中
iiA是CH、 CF、 CC1、 C畫CN、 C-OCH3或N,
Rl是環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基，或A和R1 結(jié)合起來形成C-OCH2-CH (CH3)-基團，該基團的-CH (CH3)-部分 鍵合在雜環(huán)的氮原子上，
R2是氫，
R3是氫或氨基，
R4是氫或F，和
R5是任選單取代或多取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基， 也可任選是偶聯(lián)在一起的至少2個取代基。 更特別優(yōu)選使用通式(I)的化合物，其中 A是CH、 CF、 CC1、 C-OCH3或N，
Rl是環(huán)丙基或2，4-二氟苯基，或A和Rl結(jié)合起來形成 C-O-CHrCH (CH3)-基團，該基團的-CH (CH3)-部分鍵合在雜環(huán)的 氮原子上，
R2是氫，
R3是氫或氨基，
R4是氫或F，和
R5是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或任選被氨基、甲基、 氨基甲基和/或甲氧氨基取代的3-氮雜-二環(huán)(3丄0)己基、或哌啶子基 吡咯烷基。
在通式(I)中的二-或三環(huán)脂環(huán)或芳香族二-或三環(huán)R5以及通式(II) 中的R2也可以理解為包括稠合環(huán)系，該稠合環(huán)系中可任選含有至少一 個雙鍵和/或至少一個雜原子。
通式(I)的化合物中基團R5的例子有1-氨基環(huán)丙基、3-羥基氮雜 環(huán)丁-l-基、3-氨基氮雜環(huán)丁-l-基、3-甲氨基氮雜環(huán)丁-l-基、3-氨基-2-甲基氮雜環(huán)丁-l-基、3-氨基-3-甲基氮雜環(huán)丁-l-基、3-氨基-2，3-二甲基 氮雜環(huán)丁-l-基、3-氨基吡咯烷-l-基、3- (2-氨基-l-氧代丙基)氨基-l-吡咯烷-l-基、3-正纈氨?；i氨酰氨基-l-吡咯烷-l-基、3-氨基-3-氟 甲基吡咯垸-l-基、3-氨基-4-甲基吡咯烷-l-基、3-氨基-4-氟甲基吡咯垸 -l-基、4-氨基-2-甲基吡咯垸-l-基、4-氨基-3，3-二甲基-l-吡咯烷-l-基、 3-氨基-3-苯基吡咯烷-l-基、3-氨基-4-環(huán)丙基吡咯烷-l-基、3-氨基甲基吡咯烷-l-基、3-乙基氨基甲基吡咯垸-l-基、3- (l-氨基乙基)-l-吡咯 烷-l-基、3國(l-氨基-l-甲基乙基)吡咯烷-l-基、3-氨基甲基-3-甲基吡 咯垸-l-基、3-氨基甲基-3-氟甲基吡咯垸-l-基、3-氨基甲基-4-甲基吡咯 烷-l-基、3-氨基甲基-4-三氟甲基吡咯垸-l-基、3-氨基甲基-4-氯吡咯烷 -l畫基、3-氮基甲基-4-甲氧亞氨基吡咯烷-l-基、3- (2-甲基-lH-咪唑小 基)吡咯垸-l-基、3隱(4-甲基-l,2,3-三唑-l-基)吡咯烷-l-基、3-甲氨基 哌啶-l-基、4-羥基-哌啶-l-基、4-羥基亞氨基哌啶-l-基、哌嗪-l-基、3-甲基-l-哌嗪基、4-甲基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-乙酰哌嗪-l-基、 4- (5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基哌嗪-l-基、4- (3-羧 基小氧代丙基)哌嗪-l-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、2,4,5-三甲基哌嗪小 基、3，4,5-三甲基哌嗪-1-基、2-氨基甲基嗎啉-4-基、2-二甲氨基甲基嗎 琳-4_基、3-甲氨基甲基嗎啉-4-基、7-氨基-5-氮雜螺(2.4)庚-5-基、8-氨基-6-氮雜螺(3.4)辛-6-基、6-氨基-3-氮雜二環(huán)(3丄0)己-3-基、6-丙氨?；滨；被?3-氮雜二環(huán)(3.1.0)己-3-基、6-氨基-1-甲基_3-氮雜二環(huán)-(3.2.0)庚-3-基、6-甲基-2,5-二氮雜二環(huán)(2.2.1)庚陽2-基、 2,5-二氮雜二環(huán)(2.2.1)庚-2-基、8-甲基-3,8-二氮雜二環(huán)(3.2.1)辛-3-基、5-氨基-2-氮雜-2-螺[4.4]壬基、l-氨基甲基-8-氮雜-8-二環(huán)-[4.3.0]壬 基、5-氨基甲基-7-氮雜-2-氧代-7-二環(huán)[3.3.0]辛基、1-氮基甲基-7-氮雜-3-氧代-7-二環(huán)[3.3.0]辛基、2，7-二氮雜-7-二環(huán)[3.3.0]辛基、3，7-二氮雜-3-二環(huán)[3.3.0]辛基、2,8-二氮雜-8-二環(huán)[4.3.0]壬基、5,8-二氮雜-2-氧代-8-二環(huán)[4.3.0]壬基、3,8-二氮雜-8-二環(huán)[4.3.0]壬基、2,7-二氮雜-7-二環(huán)[4.3.0] 壬基、3，9-二氮雜-9-二環(huán)[4.3.0]壬基、3,9-二氮雜-3-二環(huán)[4.3.0]壬基、7-氨基-3-氮雜-3-二環(huán)[4丄0]庚基、7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基或7-甲氨 基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基、2,7-二氮雜-2-二環(huán)[3.3.0]辛基、4-氨基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基、3,4-二氫-2 (1H)-異喹啉基、六氫吡咯并[3，4-b] 吡咯畫5 (1H)-基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、六氫吡咯并 [3,4-b]-l,4-喟碌-6 (2H)-基、2,3-二氫-l-甲基-lH-異fl引哚-5-基、吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、m-吡咯-l-基或1H-咪唑-l-基。
通式(II)的化合物中基團R2的例子是氮雜環(huán)丁-l-基、2-羥基甲 基-氮雜環(huán)丁-l-基、2-氨基甲基氮雜環(huán)丁-l-基、吡咯烷-l-基、異喁唑啉 -l-基、2-甲基吡咯垸-l-基、3-羥基吡咯烷-l-基、3-羧基吡咯烷-l-基、
133-氨基吡咯烷-l-基、3-氨基甲基吡咯垸-l-基、3-甲氨基吡咯焼-l-基、 3-乙基氨基吡咯烷-l-基、3-氟乙基氨基吡咯烷-l-基、3-三氟乙基氨基吡 咯烷-l-基、3-甲氧基乙基氨基吡咯烷-l-基、3- (N-甲基-N-環(huán)丙基氨基) 吡咯烷-l-基、3-氨基-4-環(huán)丙基吡咯烷-l-基、4-甲基-3-甲氨基吡咯垸-1-基、3-環(huán)丙基氨基-4-甲基吡咯烷-l-基、3- (1-氨基-8-氮雜-8-二環(huán)[4.3.0] 壬基、3-氨基甲基吡咯垸-l-基、3-氨基甲基-3-三氟甲基吡咯烷小基、 5-氨基-2-氮雜-2-螺[4.4]壬基、l-氨基甲基-8-氮雜-8-二環(huán)[4.3.0]壬基、 5-氨基甲基-7-氮雜-2-氧代-7-二環(huán)[3.3.0]辛基、l-氨基甲基-7-氮雜-3-氧 代-7-二環(huán)[3.3.0]辛基、2，7-二氮雜-7-二環(huán)[3.3.0]辛基、3,7-二氮雜-3-二 環(huán)[3.3.0]辛基、2,8-二氮雜-8-二環(huán)[4.3.0]壬基、5,8-二氮雜-2-氧代-8-二 環(huán)[4.3.0]壬基、3,8-二氮雜-8-二環(huán)[4.3.0]壬基、2,7-二氮雜-7-二環(huán)[4.3.0] 壬基、3,9-二氮雜-9-二環(huán)[4.3.0]壬基、2,7-二氮雜-2-二環(huán)[3.3.0]辛基、哌 啶-l-基、3-氨基哌啶-1-基、3-氨基-4-甲基哌啶-l-基、3,9-二氮雜-3-二 環(huán)[4.3.0]壬基、7-氨基-3-氮雜-3-二環(huán)[4丄0]庚基、7-氨基-5-氮雜螺[2.4] 庚_5_基或7-甲氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基。
通式(I)或通式(II)的化合物的例子是1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-[3-(甲氨基)-l-哌啶基]-4-氧代-3-喹啉-羧酸(巴洛沙星
(balofloxacin))、 8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-[(438，7&8)-八氫-611-吡咯[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸單鹽酸鹽(BAY Y3118)、 1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-7-((38)-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(卡德沙星(caderofloxacin))、 l-環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氫 _4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(環(huán)丙沙星(ciprofloxacin))、 7-(3-氮 基-l-吡咯烷基)-8-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(克林 沙星(clinafloxac.in))、 ( 1 a,5a,鄰)-(+)-7-(6-氨基-1 -甲基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0] 庚-3—基)小環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氫-4-氧代-l,8-萘啶-3-羧酸(依生沙星 (ecenofloxacin))、 1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基> 1，8-萘旋-3-羧酸(依諾沙星(enoxacin))、 1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-l,4-二 氫_4-氧代-3-喹啉羧酸(恩氟沙星(enrofloxacin))、 6-氟-l-(5-氟-2-吡啶 基)-l,4-二氫-7-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(泛度沙星
(fandofloxacin))、 6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪 基)—4_氧代_3_喹啉羧酸(氟羅沙星(fleroxadn))、 1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(加替沙星
(gatifloxacin)) 、 7-[(4Z)-3-(氨基甲基)-4-(甲氧基亞氨基)-l-吡咯烷 基]-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-4-氧代-l，8-萘啶-3-羧酸(吉米沙星
(gemifloxacin)) 、 1 -環(huán)丙基-6-氟-1 ，4- 二氫-5-甲基-7-(3 -甲基-1 -哌嗪 基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(格雷沙星(grepafloxacin))、 (3S)-9-氟-2,3-二氫 -3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-714-吡啶并[1,2,3-&]-1,4-苯并嗜 嗪-6-羧酸(左氧氟沙星(levofloxacin))、 1-乙基-6,8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-l-哌嗪基)斗氧代-3-喹啉羧酸(洛美沙星(lomefloxacin))、 1-環(huán) 丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4&8,7&8)-八氫-61^吡咯[3,4七]吡啶-6-基]_4-氧代-3-喹啉羧酸(莫西沙星(moxifloxacin))、 9-氟-6，7-二氫-8-(4誦 羥基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-lH，5H-苯并[ij]-喹啉-2-羧酸(納地沙星
(nadifloxacin))、 1-乙基-6-氟-1，4-二氫_4-氧代-7_(1-哌嗪基)-3-喹啉羧 酸(諾氟沙星(norfloxacin))、 9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-羥基-l-哌啶 基)-7-氧代-7H-吡啶并[l,2,3-de]-l，4-苯并嚅嗪-6-羧酸(氧氟沙星 (ofloxacin))、 5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(奧魯沙星(olamufloxacin))、 (3S)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-2,3- 二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并 [1,2,3-de]-l,4-苯并"惡嗪-6-羧酸(帕珠沙星(pazufloxacin))、 l-乙基-6-氟 _1,4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(培氟沙星 (pefloxacin))、6-氟-l-甲基-7-[4-[(S-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯"4-基) 甲基]-l-哌嗪基]-4-氧代-lH,4H-[l，3]硫氮雜環(huán)丁烷[3,2-a]喹啉-3-羧酸
(普盧利沙星(prulifloxacin))、 1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-吡啶基)-3-喹啉羧酸(羅索沙星(rosoxacin))、 7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-H(lR,2S)-2-氟環(huán)丙基]-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(西 他沙星(sitafloxacin))、 5-氨基-l-環(huán)丙基-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基-l-哌嗪 基]-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(司氟沙星(sparfloxacin))、 7-(3-氨基-l-吡咯垸基)-l-(2，4-二氟苯基)-6-氟-l,4-二氫-4-氧代-l,8-萘啶 -3畫羧酸(托氟沙星(仏311￡10乂3^11))或7-(101,501,601-6-氨基-3醒氮雜二環(huán)[3丄0]
己-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4_氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(曲氟 沙星(trovafloxacin))
如果使用通式(I)化合物和/或通式(II)化合物的相應(yīng)的生理上可相容的酸加成鹽，則優(yōu)選選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯 磺酸鹽。如果使用其中所說的化合物是堿的相應(yīng)的生理上可相容的羧 酸鹽，則優(yōu)選選自堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、胍鹽或銀鹽。也可 能使用至少兩種上述生理可相容的鹽的混合物。
上述通式(I)或通式(II)的化合物是已知的，且可以通過本領(lǐng)域 技術(shù)人員所熟知的一般方法進行制備。還已知通式(I)或通式(II) 的化合物具有抗菌作用，且有能對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的 抗菌譜。還已知通式(I)或通式(II)的化合物全身給藥治療由革蘭 氏陰性菌、革蘭氏陽性菌或細菌微生物引起的疾病的應(yīng)用。環(huán)丙沙星 在眼科中可以以局部給藥的形式被應(yīng)用也是己知的。
通式(I)和通式(II)的化合物也可被用于由細菌所導致疾病的局 部和/或局限性治療以及人和動物的預(yù)防。
通式(I)或通式(II)的化合物尤其可被用于牙科藥品和/或改善 創(chuàng)傷愈合的一般藥品或獸醫(yī)藥品中。本發(fā)明中通式(I)或通式(II) 的化合物的應(yīng)用尤其包括a)牙髓疾病的治療，如由于齲齒疾病而導致 的牙髓炎的治療、牙本質(zhì)創(chuàng)傷的預(yù)防或牙根管和根尖區(qū)域感染的局部 治療，b)牙周疾病的局部治療，C)干擾創(chuàng)傷愈合的口腔骨粘膜創(chuàng)傷的 局部治療，或預(yù)防性治療，如拔牙、囊切除術(shù)后或由于諸如蜂窩織炎
或Pamlides病而導致的缺口， d)手術(shù)后或創(chuàng)傷后的傷口感染的局部和 /或局限性治療，e)手術(shù)期間的預(yù)防，f)燒傷感染，g)手感染，h)手術(shù) 后敗血癥，i)潰瘍感染和壞疽，j)急性和慢性細菌皮膚感染，k)皮 膚病繼發(fā)感染，1)痤瘡和酒糟鼻，或m)粘膜潰瘍。
本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用將用下面牙科藥品的應(yīng)用和創(chuàng)傷愈合作為實施 例來進行說明。
16由于齲齒疾病所導致的牙髓炎的局部治療與牙髓治療相關(guān)的特別問題是淋巴供應(yīng)量小，其作為具有小的側(cè)枝 循環(huán)的末端器官的位置，以及其位于堅硬的剛性腔體中的位置所帶來 的外部剌激的影響。在齲齒缺陷的情況中，微生物沿著牙髓的方向前 進，穿過牙釉-牙本質(zhì)的界面，使牙本質(zhì)核心軟化。如果齲齒進行到全 部牙本質(zhì)層的一半時，即使仍然沒有出現(xiàn)臨床癥狀，牙髓也已經(jīng)發(fā)生 了組織學上的變化。如果齲齒進一步發(fā)展而還沒有穿透牙本質(zhì)覆蓋層 的其余部分時， 一般而言，牙髓炎的癥狀也會表現(xiàn)出來。如果齲齒到 達牙髓，則會產(chǎn)生不同的組織病理學形態(tài)。齲齒發(fā)展的這些結(jié)果是由 于牙本質(zhì)具有被稱為牙本質(zhì)小管的放射狀的管腔，齲齒沿著這些管腔 發(fā)展，所說的小管包含牙髓的生長。位于牙髓周圍的牙本質(zhì)細胞(成 牙質(zhì)細胞)的這些發(fā)展過程尤其可用于傳導刺激。已知微生物及其毒 素都沿著牙本質(zhì)小管發(fā)展。如果齲齒廣泛穿透牙本質(zhì)層或到達牙髓， 則這種情況被稱為深度齲齒。與牙髓疾病診斷有關(guān)的特殊問題是組織學和臨床圖片常常十分不 同。由于疼痛是一種感覺，不同病人的感受不同，所以總存在誤診的 危險。牙髓感染總比臨床可觀察到的情況發(fā)展更快。在一般的治療中， 還存在殘余微生物被留下的危險。在現(xiàn)今所用的齲齒常規(guī)治療中，首先會除去齲齒物質(zhì)。然后將該腔 體進行消毒，例如用過氧化氫進行消毒，同時取決于牙髓炎的程度， 將其間接或直接封頂。這指的是薄的牙本質(zhì)覆蓋層被剩下不受影響或 將暴露的牙髓用藥物覆蓋。通常用氫氧化鈣或氧化鋅/丁香酚來做到這 一點。兩種藥物都是強堿，具有抗菌作用且能在牙髓的局部區(qū)域誘導 壞死性枯斑。取決于先前的損害程度和耐力情況，該方法具有建立第 二牙本質(zhì)的作用。將封頂劑用襯底覆蓋，例如磷酸鋅粘固粉。在此期 間或稍后一點的時間里，制備最后的充填物，如用復合的粘固粉。在 具有特別疼痛癥狀或牙髓對外部刺激已經(jīng)沒有反應(yīng)的情況中， 一般假 定牙髓不再重生或已經(jīng)死亡。在這些情況中，會將牙髓除去，然后進 行根部治療。被感染的牙本質(zhì)和牙髓炎用抗生素進行的局部治療在科學文獻中 被描述為不成功。對這種治療方法的主要爭論在于所述的微生物(厭氧菌和需氧菌)僅能在非常有限的程度上被測試的抗生素處理。此外 還公認早于這些適應(yīng)癥的被測試抗生素一般僅有抑菌作用而沒有殺菌 作用。這使得抗藥微生物超出了控制且可能觸發(fā)其對個別抗生素的過 敏反應(yīng)。現(xiàn)在又令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，當在牙科中被局部和/或局限性用于牙周 的間隙時，通式(I)或通式(II)的化合物能夠完全控制牙源性感染中的 細菌發(fā)生，且并不出現(xiàn)上述一般治療所出現(xiàn)的不利情況。還進一步發(fā) 現(xiàn)，通式(I)或通式(II)的化合物對牙源性區(qū)域具有高組織穿透性。 還發(fā)現(xiàn)，在用通式(I)或通式(II)的化合物進行治療的過程中，牙 源性感染中的微生物并不出現(xiàn)抗藥性。這一點很重要，這是因為在例 如深度齲齒的情況中，總是需要決定軟化的殘余牙本質(zhì)是否能被留在 牙髓上。由于存在的微生物被完全消除，所以現(xiàn)在有一種治療的新方 法，在該方法中，如果使用通式(I)或通式(II)的化合物，則薄的 軟化牙本質(zhì)覆蓋層可以被留下。這種治療方法使之可以游離被感染牙 本質(zhì)層的微生物，中止牙髓的感染。這意味著可以消除疼痛反應(yīng)，牙 髓感染在一定程度上可以被治愈。牙髓仍然具有生命力。通式(I)或通式(II)的化合物的局部應(yīng)用應(yīng)在除去齲的牙本質(zhì)之 后進行。通式(I)或通式(II)的化合物被應(yīng)用于例如水溶液中、以 稠凝膠的形式或用于惰性載體上的形式來被應(yīng)用，例如通過脫脂棉塞。 疊加的空腔可以用粘固粉進行堵塞以密封其邊緣。將該脫脂棉塞留在空腔內(nèi)三到六天。通式(I)或通式(II)化合物的使用濃度范圍為0.005 mg/ml到200 mg/ml。優(yōu)選的濃度范圍是0.5 mg/ml到150 mg/ml，尤其 優(yōu)選的濃度范圍是10到100 mg/ml。令人吃驚地觀察到，在許多情況中通式(I)或通式(II)的化合物 的作用甚至能導致牙髓組織的再生。這一點也可以通過在摘除感染的 和發(fā)炎的牙髓后，神經(jīng)針能被引入到直至生理孔穴的事實所表明。在 局部應(yīng)用通式(I)或通式(II)的化合物后約兩個星期，可以觀察到 新鮮的牙髓組織急速增長，這一點可以通過用儀器進行檢測時，發(fā)現(xiàn) 垂直的管腔容積變小的事實來得到證明，且新鮮的牙髓組織又在管腔 內(nèi)朝著牙冠的方向生長。該牙髓組織是有生命力的。牙本質(zhì)創(chuàng)傷的預(yù)防在齲齒缺陷的治療中或在牙本質(zhì)表面做好接受諸如填充物、鑲嵌物、覆蓋物、牙冠或齒橋的準備后，將其與牙髓直接相連從而使得牙髓通路的牙本質(zhì)小管被切斷。將各處理過的牙本質(zhì)表面用有機層和配制殘余物(涂層)覆蓋。如果在由于齲齒而變性的牙本質(zhì)上也進行該準備工作，那么所說的表面一般包含微生物。通常的操作是用過氧化氫沖洗牙本質(zhì)的創(chuàng)傷，然后用空氣注射器將其仔細干燥。即使在除去齲和管腔的準備后管腔壁"不易穿孔"，且管腔壁已經(jīng)用消毒劑進行了處理，在朝著牙髓方向的牙本質(zhì)小管中的、未被消毒劑所觸及的微生物還有進一步發(fā)展的可能性。這可能造成牙本質(zhì)的過敏和隨后的繼發(fā) 止s現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在每一次進行了牙本質(zhì)區(qū)域中與齲齒缺陷相關(guān)的準 備后通式(I)或通式(II)的化合物的預(yù)防性局部應(yīng)用也可以消滅已 經(jīng)很好地進入到牙本質(zhì)小管中的微生物，因此所說的化合物對于防止 牙齒腐蝕的操作而言具有有利的作用。為此，在除去齲齒區(qū)后，將通 式(I)或通式(II)的化合物應(yīng)用于準備好的管腔內(nèi)，并擦入。所說 的化合物以溶液、凝膠和懸浮液的形式被應(yīng)用，以便在將換襯器放置 在鑲嵌物、覆蓋物、牙冠或齒橋上和/或里面之前形成具有抗菌作用的 儲庫。這樣不僅可以有效的消滅殘留在管腔表面的病原體，而且可以 消滅殘留在牙本質(zhì)小管中的病原體。該方法進一步的優(yōu)點是小管的結(jié) 構(gòu)并不發(fā)生變化或變性，目前的方法還常常結(jié)合使用牙本質(zhì)保護劑和 浸漬劑。在本方法中得到的無微生物的狀態(tài)由于可以有效的避免牙本 質(zhì)超敏和隨后的繼發(fā)齲而對修復過程具有十分顯著的好處。通式(I)或通式(II)的化合物的應(yīng)用也可以取代或進一步加強用 過氧化氫進行的消毒治療。通式(I)或通式(II)的化合物可以以溶 解態(tài)或凝膠形式被應(yīng)用，任選存在一些增溶劑以促進化療劑更深的滲 入到牙本質(zhì)小管中。凝膠一般用于牙本質(zhì)創(chuàng)傷的臨時護理，且優(yōu)選在 最后固定牙冠和齒橋之前使用其溶液。所使用的化療劑的溶液或凝膠 被用于需要進行處理的牙本質(zhì)表面，輕輕的輕柔擦入。然后除去殘余 物，例如可用脫脂棉藥簽或空氣射流來進行清除。然后進行鑲嵌物、 覆蓋物、牙冠或齒橋的固定。通式(I)或通式(II)的化合物的使用濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml。優(yōu)選0.5 mg/ml到150 mg/ml的濃度， 尤其優(yōu)選10到100 mg/ml的濃度。感染的牙根管和根尖周區(qū)域的局部治療在現(xiàn)在所使用的局部治療感染的牙根管和根尖周區(qū)域的局部治療 的一般方法中，如果在牙髓及此后的牙根管的大面積感染后，錯誤地 提出了十分不利的診斷，那么可想而知會得到失敗的治療結(jié)果。在這 些情況中，病原微生物存在于牙髓側(cè)枝、頂部三角區(qū)、根尖周區(qū)域和 牙髓管腔的外部牙本質(zhì)層中。已知由于組織條件的原因，用儀器不能 完全除去在許多管腔中的感染組織。各種分支如頂端三角區(qū)和側(cè)枝， 以及髓管一般都不能用儀器觸及和處理。通常的消毒也常常不成功。 當微生物已經(jīng)發(fā)展到超過牙根管孔(foramen apicale)的范圍時，就發(fā) 生了尤為不利的情況。以牙根管插入的形式用牙根管儀器或消毒劑都 不能觸及牙根尖周區(qū)域。在一般治療中，會用神經(jīng)針除去牙髓，同時用牙根管切割儀器處理 該管腔。這樣做是為了加寬管腔腔管，同時除去感染的管腔壁。該機 械處理結(jié)合使用化學劑。在進行完這些處理后再進行最后的基礎(chǔ)填充?，F(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，通式(I)或通式(II)的化合物也可以 被用于局部治療感染的牙根管和根尖周區(qū)域。據(jù)發(fā)現(xiàn)通式(I)或通式 (II)的化合物能消滅牙根管和根尖周區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生的所有微生物，包括 用機械方法不能觸及的牙根管分支和根尖周區(qū)域超出根尖的范圍。當 使用通式(I)或通式(II)的化合物時沒有發(fā)現(xiàn)細菌抗藥性。通式(I) 或通式(II)的化合物的這種特性能夠免除以至今應(yīng)用的形式廣泛制備。在通式(I)或通式(II)的化合物的臨床應(yīng)用中，要首先除去牙髓 殘余。在將病人的不適降到最低的情況下進行管腔處理。然后將該管 腔用過氧化氫沖洗?？梢允÷云渌南痉椒?。使用套管在壓力下將 液體狀態(tài)給藥的通式(I)或通式(II)的化合物引入到牙根管中。然 后將溶解態(tài)或凝膠態(tài)的通式(I)或通式(II)的化合物注射給藥。隨 后將牙根管用冠區(qū)域進行封堵，先用脫脂棉塞，然后用磷酸鋅粘固粉 密封邊緣。如果管腔沒有壞疽，則將該抗生素在管腔中存留3天。如 果管腔壞疽，則證明需重新應(yīng)用再過三天。這種處理可以成功的治療20感染的牙根管和根尖周區(qū)域。通式(I)或通式(II)的化合物的使用濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml。優(yōu)選0.5 mg/ml到150 mg/ml的濃度， 尤其優(yōu)選10到100 mg/ml的濃度。還可以通過將通式(I)或通式(II)的化合物的溶液局部注射到牙周 小間隙來有利地補充牙根管的局部施藥。在已知用于韌帶內(nèi)麻醉的該 施藥技術(shù)中，用通式(I)或通式(II)的化合物的抗菌溶液將牙齒在整個 牙根區(qū)域完全注滿。這有效地消滅了已經(jīng)侵入牙周小間隙和根尖周區(qū) 域的微生物。韌帶內(nèi)注射的優(yōu)選給藥劑型是濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml的通式(I)或通式(II)的化合物的溶液。優(yōu)選的濃度為0.5 mg/ml 到150mg/ml，特別優(yōu)選的濃度為1到100mg/ml。通式(I)或通式(II)的化合物尤其有利的應(yīng)用是它能在過去常常 需要拔牙或進行牙根切除的情況中將牙齒保留下來。這樣一來，隨后 的費用會顯著下降，其中所說的費用例如配假牙的費用。牙周疾病的局部治療牙周疾病是由于口腔保健差而導致的，在許多情況中可以用局部操 作如除牙垢來治愈。但是，能否成功治愈取決于袋深以及病原微生物 是否能通過齦上除垢而除掉。如果該治療方法不成功，則建議與抗生 素局部應(yīng)用相結(jié)合進行治療。 一般的方法是通過絲線的形式進行四環(huán) 素的局部應(yīng)用。它們需要幾天的時間才能進入齒齦袋。該方法的優(yōu)點 是在許多情況下能避免操作干擾?，F(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，通式(I)或通式(II)的化合物也適于治療 牙周疾病。為了達到這一目的，需將浸漬有通式(I)或通式(II)的 化合物溶液或凝膠制劑的絲線或所謂的小片插入到牙齦袋中?？晒┨?代的另一種選擇是使用覆蓋牙齒和齒齦的園盤狀藥物載體。在應(yīng)用前， 將通式(I)或通式(II)的化合物的應(yīng)用凝膠滴入到牙齦袋中。此外，含有通式(i)或通式(n)的化合物的凝膠也可以被放在藥物載體上。這種藥物載體的應(yīng)用是有利的，由于它可以通過在15到30分鐘內(nèi)迅速起效而減少治療時間，在手術(shù)中可以直接采用該治療方法。通式(I)或通式(II)的化合物的使用濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml。優(yōu)選 0.5 mg/ml到200 mg/ml的濃度，尤其優(yōu)選10到150 mg/ml的濃度。也可以通過韌帶內(nèi)注射將通式(I)或通式(II)的化合物給藥來治
療牙周疾病，其可使用濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml,優(yōu)選0.5 mg/ml 到200mg/ml。對于現(xiàn)今使用的一般抗生素如四環(huán)素而言，韌帶內(nèi)注射 是不合理的，因為這些具有顯著抑菌作用的化合物會與牙周縫隙中的 快速流動液體的交換而很快被沖洗掉，從而不能發(fā)揮其作用。因此， 四環(huán)素僅能通過儲庫制劑的形式來發(fā)揮其作用。與之相反，通式(I) 或通式(n)的化合物具有很快速的殺菌作用，所以其殘留在牙周間隙 中的時間就足夠消滅這些微生物了。
由于這些化合物具有能覆蓋牙周疾病中涉及的微生物的廣譜抗菌 譜，所以這種治療方法的特點是十分有效。且治愈率很高。通常而言， 該治療方法顯著快于現(xiàn)今所用的一般方法。這種治療牙周疾病的新方 法的成功一面已經(jīng)被通式(I)或通式(II)的化合物的大量應(yīng)用所證 明。在許多情況中，這種方法能避免操作干擾。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)是當，通式(I)或通式(II)的化合物被用于牙齦 袋時，牙齦組織迅速重生，會變得堅固連貫，不再出血。因此，通式 (I)或通式(II)的化合物的局部和/或局限性應(yīng)用會使牙周組織快速 重生。這反過來又導致了牙齒支撐組織的重新生長和牙齒的重新附著。
骨粘膜創(chuàng)傷的局部治療
嘴里和腭區(qū)域以及面部的骨和軟組織的細菌感染常常有牙源性原 因。起因通常是牙髓死亡的牙齒，牙根殘余物，牙源性囊腫，牙合困 難和漸進性的牙周疾病。牙源性膿腫常常用手術(shù)的方法進行暴露，然 后將其排空直至其起因被消除。在口腔區(qū)域中的各種感染需要不同的 治療方法。 一般會用全身化學療法來實施，如在接近牙槽的感染情況 中，但是在例如蜂窩織炎的治療中，總是需要抗生素的全身給藥。但 是作為規(guī)則，通常結(jié)合抗生素的局部應(yīng)用是合理的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)或通式(II)的化合物也可被用于骨粘膜創(chuàng)傷 的局部治療，該方法具有有益的治療效果。通式(I)或通式(II)的 化合物的局部應(yīng)用一般會迅速平息炎癥且使傷口早日愈合。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 使用該方法后的傷口愈合過程遠遠快于現(xiàn)今所使用的一般方法。通式 (I)或通式(II)的化合物對創(chuàng)傷愈合過程具有十分有效的作用，即
22加速作用。
可以通過使用通式(I)或通式(II)的化合物進行沖洗或使用浸有 通式(I)或通式(II)的化合物的條狀鑲嵌物來實現(xiàn)該應(yīng)用。它們也 可被用于例如牙科手術(shù)(拔牙)后的手術(shù)后感染。為了實現(xiàn)這一目的， 含有通式(I)或通式(II)的化合物的凝膠被直接注射到拔牙創(chuàng)傷內(nèi) 或拔牙傷口內(nèi)的膠原海綿上。在咬住一塊止血棉約半小時后傷口閉合。 在帶有病灶性感染的拔牙后，其預(yù)防應(yīng)用尤為成功。
適于沖洗漏管給藥的液體形通式含通式(I)或通式(II)的化合物
的濃度為0.005 mg/ml到250 mg/ml。優(yōu)選0.5到100 mg/ml的濃度。適 用于包衣條的形式是含有通式(I )或通式(II)的化合物的凝膠， 以及水溶液或懸浮液。這些施用可含有濃度為0.005 mg/ml至200 mg/ml 的通式(I )或通式(II)的化合物。對于溶液，優(yōu)選的濃度為0.1 至50mg/ml。對于條形插入物，濃度為25-150 mg/ml的凝膠給藥形式 是優(yōu)選的。
傷口養(yǎng)護
手術(shù)后的傷口感染一般發(fā)生于手術(shù)后感染預(yù)防措施不充分的情況 中。割傷、刺傷、擦傷、咬傷或槍傷也可以導致外傷性傷口感染。在 無菌操作中也要進行局部操作預(yù)防以減少感染的危險。在進行全面操 作預(yù)防時也要進行局部操作預(yù)防，例如在感染危險性增加的感染中， 例如植入手術(shù)、心臟手術(shù)、移植手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)、在高污染區(qū)進 行的手術(shù)、子宮切除術(shù)、膽管手術(shù)、對抵抗力差的病人進行的手術(shù)， 或截肢，其中所說的高污染區(qū)如口腔、食道、直腸或結(jié)腸。 一度、二 度或三度燒傷的局部治療可進行預(yù)防性給藥或在感染后給藥。抗生素 局部治療十分有益，尤其是在嚴重燒傷的情況中更為有益。手感染的 例子如皮膚瘭疽、皮下瘭疽、骨瘭疽、下頜關(guān)節(jié)突點瘭疽或化膿性腱 鞘炎。在手術(shù)后敗血癥中被感染的傷口可以通過局部使用抗生素而被 基本處理好或使之完全沒有微生物。除了用胃腸道抗生素治療外，可 以局部使用抗生素治療壞疽。急性細菌皮膚感染的例子有膿皮病、丹 毒、疔瘡、癰、蜂窩織炎、膿腫、腳潰瘍、糖尿病腳、感染性褥瘡、 血皰、類丹毒或紅癬。慢性細菌皮膚感染的例子有尋常狼瘡、游泳池肉芽腫、布路里潰瘍或放線菌病。繼發(fā)性細菌感染發(fā)生于如病毒感染 的情況，例如單純性皰疹、帶狀皰疹或水痘的情況中。皮膚病的繼發(fā) 性細菌感染發(fā)生于例如濕疹、神經(jīng)性皮炎的滲出階段、蜂窩狀皮膚病 或接觸性皮炎的情況中。輕度和中度痤瘡也可以進行局部治療。在所 提及的所有情況中，通式(I)或通式(II)的化合物的局部應(yīng)用可單 獨應(yīng)用或與全身應(yīng)用結(jié)合應(yīng)用。
通式(I)或通式(II)的化合物的局部應(yīng)用己被證明是有利的，因 為這些化合物的廣泛效能也使之能夠治療混合感染。以前的局部用抗 生素僅有窄譜的抗菌作用，因此效果較差。通式(I)或通式(II)的 化合物的另外一個優(yōu)點是抗菌作用快速起效。這樣，在病人仍在手術(shù) 期間它們就己經(jīng)發(fā)揮了療效。這些通式(I)或通式(II)的化合物具 有極佳的殺菌作用，因此優(yōu)于目前的局部用抗生素，目前的抗生素僅 均有抑菌作用，因此需要更頻繁、更長期的應(yīng)用。與目前的局部用抗 生素相比，通式(I)或通式(II)的化合物的另外一個優(yōu)點是其良好 的組織滲透性。其能夠穿透完整皮膚的特點也使其可以成功地用于較 深層的皮膚感染的治療。與目前常用的局部抗生素相比，通式(I)或 通式(II)的化合物產(chǎn)生細菌抗藥性的潛在性更小的事實也是其另外一 個優(yōu)點。這一點可以確保其更安全的應(yīng)用。通式(I)或通式(n)的 化合物的另外一個優(yōu)點是對通?？梢杂^察到的對傷口愈合加速作用。 通式(I)或通式(II)的化合物局部應(yīng)用的另外一個優(yōu)點是可以預(yù)防 并發(fā)癥如淋巴管炎、敗血癥或慢性局部感染。
令人吃驚的是，還證明局部應(yīng)用通式(I)或通式(II)的化合物可 以有效的治療糖尿病腳綜合癥。根據(jù)目前的醫(yī)學實踐，不管有沒有全 身感染癥狀，任何損傷都存在局部炎癥，需要立即用廣譜抗生素進行 治療。在這里還要考慮，炎癥過程一般包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏因 陰性菌以及需氧菌和厭氧菌的混合感染。在最初，進行阿莫西林、克 拉維酸或氯潔霉素全身給藥，每種藥物都可以結(jié)合促旋酶抑制劑，該 方法被證明是有效的。先考慮使用抗生素前的傷口涂片結(jié)果，然后有 針對性地使用抗生素。但是，需要進行抗生素治療的時間，尤其是在
骨髓炎缺陷的情況中，是爭論的主要問題。如果x射線檢查表明沒有
可檢測出的骨質(zhì)溶解愈合傾向，則用幾個月的時間進行高劑量抗生素
24全身給藥看起來沒有什么意義；在該種情況中的手術(shù)干預(yù)也變得不可避免。
在目前使用的糖尿病腳治療方法中，治愈而不出現(xiàn)并發(fā)癥的先決條 件是傷口沒有被感染。因此，如果傷口被感染，則應(yīng)最先對感染進行 快速而有效的治療。局部或全身抗生素治療存在變態(tài)反應(yīng)的危險，且 可能會產(chǎn)生抗藥性。含有活性炭和元素銀的敷料被證明尤其令人滿意。 無毒的元素銀在控制感染方面非常有效?；钚蕴空澈显谖⑸锖图毎?碎屑上，當輔料改變時使之可以除去不想要的顆粒。該方法刺激性低， 變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低，產(chǎn)生抗藥性的機率小，且同時還可以確保所需的
濕潤環(huán)境。在現(xiàn)代的傷口處理中，除了PVP/碘絡(luò)合物外，燃料己經(jīng)不 再是重要的消毒劑。高錳酸鉀存在劑量問題，可造成嚴重的皮膚燒傷。 利凡諾乳酸鹽的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率高且僅具有有限的抗菌功效。含有汞 的汞溴紅的毒性高，損害肉芽形成，且存在處置問題。其它染料，如 亮綠、龍膽紫和品紅由于對上皮細胞的損害作用而己經(jīng)不用了。
因此，在目前的現(xiàn)有技術(shù)中，糖尿病腳的治療也需要局部和/或局 限性抗生素，這些抗生素對傷口內(nèi)產(chǎn)生的微生物要有很高的抵抗力， 作用迅速，具有良好的局部耐受性，誘發(fā)產(chǎn)生抗生素抗藥性的趨勢低， 易于局部和/或局限性給藥，當局部/局限性應(yīng)用時對器官的全身作用 小，具有良好的組織滲透性，也適用于治療深度感染，還能加速傷口 的愈合過程。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式(I)或通式(II)的化合物局部應(yīng)用在糖尿病腳綜合 癥的治療中也能取得令人滿意的結(jié)果。這一點可通過下列事實來證實， 即對患有嚴重的腳微血管病(糖尿病腳綜合癥的并發(fā)癥)的病人而言， 用Avalox400 (莫西沙星)和/或Clont400 (2-甲基-5-石肖基-111-咪唑國1-乙醇)進行的全身治療對該結(jié)果并未產(chǎn)生有效的改變，這是因為由于 明顯的微血管病，這些活性成分在全身給藥后達到的組織濃度很低。 但是，局部使用通式(I)或通式(II)的化合物后對病理學過程會產(chǎn) 生令人吃驚的顯著改善。不同嚴重程度的潰瘍(DI到DV潰瘍)都可 以被治療。油膩的潰瘍變得清潔、結(jié)殼且尺寸變小，甚至可以完全痊 愈。在以數(shù)周的間隔數(shù)次局部應(yīng)用通式(I)或通式(II)的化合物后 該治療即取得了成功，所說的化合物可以以溶解的形式直接應(yīng)用于傷口 ，或可以通過例如凝膠的形式或通過被進行了浸漬的敷布或包扎用品的形式進行應(yīng)用。在傷口中可應(yīng)用的通式(I)或通式(II)的化合
物的濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml，優(yōu)選的用于溶液或凝膠中的濃度為O.l妾U 150mg/ml。在被浸漬的敷布或包扎用品的情況中，給藥凝膠的濃度為25-150 mg/ml。
進一步發(fā)現(xiàn)通式(I)或通式(II)的化合物的局限性和/或局部應(yīng)用在獸醫(yī)藥品中也有效。最近的研究也表明，在許多國家中，年齡在四歲以上的三分之二的狗和多于80%的貓需要進行牙科治療。此外，多于10%的貓和7.5%的年齡在4歲以上的狗患有嚴重的牙周炎，該疾病能導致腎、肝和心臟感染。現(xiàn)在也已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，通式(I)或通式(II)的化合物也適于治療動物的牙科疾病。用與上面所述的治療人的牙科藥物治療中所使用的方法相同的方法或相同的通式(I)或通式(II)的化合物的活性成分濃度也可以進行牙髓治療。對牙周疾病的治療而言，需將用通式(I)或通式(II)的化合物溶液或凝膠制劑浸漬過的絲線插入到動物的牙齦袋中?？赡芤部墒褂霉柰獔A片作為供替代的另一種選擇。所使用的通式(I)或通式(II)的化合物的濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml。優(yōu)選的濃度為0.5 mg/ml到200 mg/ml，尤其優(yōu)選的濃度為10到150mg/ml。
當將外來物體長期放在動物口腔內(nèi)時，可能引發(fā)反饋性污染反應(yīng)，所以用通式(I)或通式(II)的化合物通過直接滴入到牙齦袋，或通過韌帶內(nèi)注射或通過藥物載體如硅酮圓片來治療牙周疾病常常是有好處的。在最后一種情況下，將需要進行治療的動物進行麻醉，然后將一團可捏制的硅酮印模材料壓在動物上顎上，其中所說的印模材料如在人的牙科藥品中常用的材料。在將動物的觜閉合后，就制得了動物下面牙齒的印痕，通過擠壓更塑性的材料，覆蓋全部的牙齦邊緣區(qū)域以得到交疊的頰面齲洞。在處理之后，就得到了上下牙齒的印模，然后移動牙齦區(qū)域，將通式(I)或通式(II)的化合物滴入到牙齦袋中以及任意放置在印模的凹腔中。將該模子重新放入動物的顎中。將動物的嘴再閉合15到30分鐘，使得通式(I)或通式(II)的化合物與該組織局部進行接觸。
通式(I)或通式(II)的化合物的局部和/或局限性應(yīng)用可以發(fā)揮
26快速消滅細菌以及使牙周組織再生的作用。這又可以導致牙齒支撐組織的快速再生和牙齒的再附著。該治療方法的進一步的優(yōu)點是可以有效和根本性地控制動物嘴里的濃烈氣味。通式(1)或通式(II)的化
合物可以以溶液或凝膠的形式被應(yīng)用，應(yīng)用濃度為0.005 mg/ml到200mg/ml，優(yōu)選0.5 mg/ml到200 mg/ml。通式(I)或通式(II)的化合物也可以與其它的抗感染劑如抗細菌、抗真菌或抗病毒物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用。
通式(I)或通式(II)的化合物可被應(yīng)用的濃度為0.005 mg/ml到200 mg/ml。優(yōu)選的濃度為0.5 mg/ml到200 mg/ml，尤其優(yōu)選10到150mg/ml 。
通式(I)或通式(II)的化合物可以以溶液、凝膠、懸浮液、乳劑或脂質(zhì)體或膠團的形式被應(yīng)用。溶液的例子如存在增溶劑的水溶液。增溶劑的例子如鹽、聚醇、糖醇、聚乙二醇或助溶劑如甘油、乙二醇、丙二醇、糖醛、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或丙酮。含水凝膠是通過加入凝膠劑如果膠、乙二醇甲基丙烯酸單酯凝膠(monomethacrylategel)、海藻酸鹽、羥乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚甘油甲基丙烯酸酯或多糖來進行制備的。其它的適宜添加劑有增稠劑如纖維素、垸基纖維素、羥乙基纖維素、瓊脂、羧甲基瓜爾膠和纖維素醚，或親水性增溶劑如乙二胺、脲或環(huán)糊精。蓋侖制劑(galenical)形式也可以含有增溶劑如表面活性劑，或防腐劑?？赡艿膽腋〗M分的例子是黃蓍膠、纖維素、濕潤劑、乙二醇、多元醇、粘蛋白或纖維素醚?？捎玫娜橐航M分如乳化劑例如聚山梨醇酯、表面活性劑、卵磷脂、粘蛋白、明膠或羧甲基纖維素。其它適于給藥的形式如由惰性載體材料組成的牙袋鑲嵌物，其中所說的惰性材料是用活性成分進行了浸漬處理的，還可以任意含有一些其它的輔助物質(zhì)，該鑲嵌物通過溶解而逐漸釋放藥物。可用的牙根填充物的例子如止血棉、脫脂棉塞或海綿狀小球。在軟組織感染的情況中的應(yīng)用可以采用小片或絲線嵌入的形式。也可以采用一些藥學物質(zhì)或輔助物質(zhì)來進行滲透壓調(diào)節(jié)。其它可用的制備通式(I)或通式(II)的化合物的輔助物質(zhì)有抗氧化劑、螯合劑、消毒劑、分散劑、乳劑穩(wěn)定劑、水膠體、防腐劑、增溶劑、濕潤劑、季銨化合物、穩(wěn)定劑、懸浮劑或增稠劑。上述組分也可以與其它組分結(jié)合使用。適用的穩(wěn)定的凝膠制劑中除了通式(I)或通式(II)的化合物外，還含有聚醚、改性纖維素及水。優(yōu)選的凝膠制劑是在丙二醇、吐溫20
溶液和muc-羥乙基纖維素的混合物中含有通式(I)或通式(II)的化合物的制劑。組合物中含有的通式(I)或通式(n)的化合物的量優(yōu)選為0.001到100mg/ml，聚丙二醇的量為5妾U 250mg/ml， 1%吐溫20溶液的量為5到200 mg/ml和加入muc-羥乙基纖維素膠漿1 g/ml。尤其優(yōu)選的凝膠制劑含有1到100mg/ml的通式(I)或通式(II)的化合物，50到200 mg/ml的聚丙二醇，1 %吐溫20溶液3到150 mg/ml和加入miic-羥基纖維素膠漿1 g/ml。
具體實施例方式
下面的實施例是為了對本發(fā)明進行說明而不是要對本發(fā)明的本質(zhì)進行限定。
實施例
豬殺娜嫂雄
實施例1:
莫西沙星 HC1溶液
鹽酸莫西沙星 500 mg
注射用水 加至100ml
實施例2:
高粘度制劑莫西沙星 HC1凝膠
鹽酸莫西沙星l.Og
羥乙基纖維素0.5 g
丙二醇1,5 g
蒸餾水加至10.0 g
實施例3:
含有穩(wěn)定劑的低粘度制劑莫西沙星 HC1凝膠
28鹽酸莫西沙星 1.0 g
羥乙基纖維素 0.25 g
丙二醇 1.5 g
1%吐溫20溶液 1.0 g
蒸餾水加至 10.0 g
實施例4:
莫西沙星 HC1凝膠
鹽酸莫西沙星 0.1 g
羥乙基纖維素 0.25 g
丙二醇 1.5 g
1%吐溫20溶液 1.0 g
蒸餾水加至 10.0 g
A 藉疾虜舒微疾麻教游f厳游微新病人Al.l (男性，43歲)。臨床診斷第24顆牙，中央齲齒缺陷(牙釉/牙本質(zhì))，牙齒有生命力，對冷敏感性增加。治療過程去除齲齒。殘留的牙本質(zhì)覆蓋層略微軟化。嵌入用鹽酸莫西沙星凝膠(25mg/ml)浸漬過的小球，暫時封閉管腔。4天后檢査病人沒有癥狀。用含液滴物(dropsin)墊底，最后用復合物填充。3周后檢査牙齒有生命力，病人沒有癥狀。
病人A1.2 (男性，33歲)。臨床診斷第11和13顆牙，主要是末端和中央齲齒缺陷(牙釉/牙本質(zhì))，所有的牙齒都有生命力，第ll顆牙對冷敏感，第13顆牙齒略微對熱敏感。治療過程去除齲齒。殘留的牙本質(zhì)覆蓋層堅硬。嵌入帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的小球，
暫時封閉管腔。l周后檢查第11和13顆牙沒有癥狀。14天后檢査:
牙齒有生命力，病人沒有癥狀。病人A1.3 (女性，18歲)。臨床診斷第24顆牙，主要是末端齲齒缺
陷(牙釉/牙本質(zhì))，牙齒有生命力，對冷、甜、酸敏感。治療過程去
除齲齒。殘留的牙本質(zhì)覆蓋層堅硬。嵌入帶有鹽酸莫西沙星凝膠(25 mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。1周后檢查原因不明的輕微不適，
重復嵌入。3天后檢查牙齒有生命力，病人沒有癥狀。用含液滴物墊
底，最后用玻璃離聚物填充。
病人A1.4 (男性，23歲)。臨床診斷第11顆牙，主要是中央齲齒缺 陷，牙齒有生命力，對熱和冷敏感，晚上疼痛。治療過程去除齲齒。
殘留的牙本質(zhì)覆蓋層略微軟化。嵌入帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50 mg/ml)
的小球，暫時封閉管腔。7天后檢查病人沒有癥狀，牙齒有生命力。
用磷酸鋅粘固劑重新進行襯墊，最后用玻璃離聚物填充。
病人A1.5 (男性，43歲)。臨床診斷第13顆牙，主要是末端齲齒缺 陷，牙齒活力下降，對冷敏感，晚上疼痛。治療過程去除齲齒。殘 留的牙本質(zhì)覆蓋層堅硬。嵌入帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的小 球，暫時封閉管腔。4天后檢查病人沒有癥狀，牙齒有生命力。用含 液滴物墊底，最后用復合物填充。
病人A1.6 (女性，42歲)。臨床診斷第36顆牙，主要是中央齲齒缺
陷，牙齒活力下降，對冷和熱敏感，晚上疼痛。治療過程去除齲齒， 嵌入帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。6天 后檢查仍然對熱和冷輕微敏感。重復鑲嵌。7天后檢査病人沒有癥
狀，牙齒有生命力。用磷酸鋅粘固劑重新進行襯墊，最后用復合物填 充。
病人A1.7 (女性，18歲)。臨床診斷第44顆牙，主要是中央齲齒缺
陷，牙齒活力下降，對冷敏感，晚上疼痛。治療過程去除齲齒。殘
留的牙本質(zhì)覆蓋層略微軟化。嵌入帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)
的小球，暫時封閉管腔。4天后檢查病人沒有癥狀，用磷酸鋅粘固劑
重新進行襯墊，最后用復合物填充。
30病人A1.8 (男性，38歲)。臨床診斷第36顆牙，主要是末端齲齒缺
陷，牙齒活力下降，對冷、熱、酸和甜敏感，對撞擊略微敏感，晚上
疼痛。治療過程去除齲齒。殘留的牙本質(zhì)覆蓋層略微軟化。嵌入帶
有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。3天后檢查 病人沒有癥狀，牙齒有生命力，用磷酸鋅粘固劑重新進行襯墊，最后 用復合物填充。
病人A1.9 (女性，50歲)。臨床診斷第27顆牙，主要是末端齲齒缺 陷，牙齒有生命力，對冷敏感，對熱略微敏感，晚上略微疼痛。治療
過程去除齲齒。殘留的牙本質(zhì)覆蓋層軟化。嵌入帶有鹽酸莫西沙星
凝膠(25mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。7天后檢查病人沒有癥狀， 牙齒有生命力。
病人A1.10 (男性，17歲)。臨床診斷第16、 17、 27、 36、 37、 46
顆牙咬合面齲齒，牙齒有生命力，對冷、甜和酸敏感，有時對熱敏感，
不定位。治療過程去除齲齒。殘留的牙本質(zhì)覆蓋層堅硬。嵌入帶有
鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。14天后檢査 病人沒有癥狀，牙齒有生命力。用含液滴物墊底，最后用復合物填充。
病人Al.ll (男性，33歲)。臨床診斷第22顆牙，主要是末端齲齒
缺陷(牙釉/牙本質(zhì))，牙齒有生命力，輕微對熱敏感。治療過程去除
齲齒，殘留的牙本質(zhì)覆蓋層軟化嚴重。嵌入充滿格雷沙星凝膠(25 mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。5天后檢查病人沒有癥狀。用磷酸 鋅粘固劑重新進行襯墊，最后用復合物填充。4周后檢査牙齒有生命 力，病人沒有癥狀。
病人A1.12 (男性，38歲)。臨床診斷第22、 23顆牙，主要是末端
齲齒缺陷(牙釉/牙本質(zhì))，牙齒有生命力，對冷敏感。治療過程去除
齲齒，殘留的牙本質(zhì)覆蓋層堅硬。嵌入帶有格雷沙星凝膠(50mg/ml) 的小球，暫時封閉管腔。1周后檢查病人沒有癥狀。用含液滴物墊底，最后用復合物填充。14天后檢查牙齒有生命力，病人沒有癥狀。
病人A1.13 (女性，48歲)。臨床診斷第14顆牙，主要是中央齲齒 缺陷(牙釉/牙本質(zhì))，牙齒有生命力，對冷和酸敏感。治療過程去除
齲齒，殘留的牙本質(zhì)覆蓋層堅硬。嵌入帶有吉米沙星甲磺酸鹽凝膠(25 mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。3周后檢査仍有輕微不適。重復嵌
入。4天后檢查牙齒有生命力，病人沒有癥狀。用含液滴物墊底，最
后用玻璃離聚物填充。
病人A1.14 (男性，53歲)。臨床診斷第13顆牙，主要是中央齲齒 缺陷，牙齒有生命力，對熱敏感，夜晚疼痛。治療過程去除齲齒， 殘留的牙本質(zhì)覆蓋層略微軟化。嵌入帶有左氧氟沙星凝膠(50mg/ml)
的小球，暫時封閉管腔。14天后檢查病人沒有癥狀，牙齒有生命力。
用含液滴物墊底，最后用復合物填充。
病人A1.15 (男性，22歲)。臨床診斷第44顆牙，主要是中央齲齒
缺陷，牙齒有生命力，對冷敏感，夜晚疼痛。治療過程去除齲齒，
殘留的牙本質(zhì)覆蓋層堅韌。嵌入帶有曲氟沙星甲磺酸鹽凝膠(50 mg/ml) 的小球，暫時封閉管腔。9天后檢査病人沒有癥狀，牙齒有生命力。 用含液滴物墊底，最后用復合物填充。
病人A1.16(女性，15歲)。臨床診斷第46顆牙，主要是末端齲齒
缺陷，牙齒活力下降，對冷和熱敏感。治療過程去除齲齒，嵌入帶
有司氟沙星凝膠(25mg/ml)的小球，暫時封閉管腔。4天后檢查仍
然略微對熱敏感。重復嵌入。14天后檢查病人沒有癥狀，牙齒有生
命力。用含液滴物墊底，最后用復合物填充。 A么對微傷艦抓
病人A2.1 (男性，30歲)。臨床診斷第33和36顆牙，所有的牙齒 都有齲齒缺陷。牙齒有生命力。治療過程對第33和36顆牙進行處 理。進行臨時性齒橋的修理。向管腔中應(yīng)用鹽酸莫西沙星溶液(25
32mg/ml)，用溫和的空氣射流干燥。用臨時性粘合劑固定齒橋。8天后， 用磷酸辛粘合劑進行齒橋的最后固定。3周后檢查病人沒有癥狀。
病人A2.2 (男性，48歲)。臨床診斷第22、 23、 24顆牙有輕微的末 端齲齒缺陷(牙釉/牙本質(zhì))，所有的牙齒有生命力，對冷敏感。治療過 程除去齲齒，用鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)進行涂抹，進行臨時 的管腔封閉。2周后檢査沒有牙齒癥狀，用含液滴物墊底，最后用復
合物填充。4周后檢査牙齒有生命力，病人沒有癥狀。
病人A2.3 (女性，28歲)。臨床診斷第14、 15、 16、 17顆牙頸部侵 蝕(牙釉/牙本質(zhì))，對冷和甜敏感。治療過程用鹽酸莫西沙星溶液(50 mg/ml)進行處理，涂抹，用溫和的空氣射流干燥。用復合物膠粘修復。 3周后檢査病人沒有癥狀。
病人A2.4 (男性，33歲)。臨床診斷第ll、 12、 21、 22顆牙在牙本 質(zhì)三分之一處齲齒缺陷，牙齒有生命力。治療過程用陶瓷牙冠進行 處理。用鹽酸莫西沙星溶液(25mg/ml)涂抹，用溫和的空氣射流干 燥，嵌入臨時性牙冠。在14天后嵌入最后的帶有磷酸鋅粘合劑的牙冠。 3周后檢査病人沒有癥狀。
病人A2.5 (男性，62歲)。臨床診斷第44顆牙，在牙本質(zhì)三分之一 處有末端齲齒缺陷，對冷敏感。治療過程除去齲齒，用鹽酸莫西沙 星溶液(25mg/ml)涂抹，臨時性封閉。9天后檢查病人沒有癥狀。 用含液滴物墊底，最后用復合物填充。
病人A2.6 (女性，18歲)。臨床診斷第43顆牙，在牙本質(zhì)三分之一 處有末端齲齒缺陷。治療過程除去齲齒，用鹽酸莫西沙星溶液(25 mg/ml)涂抹，用含液滴物墊底，最后用復合物填充。病人沒有進行檢 查。
病人A2.7 (女性，28歲)。臨床診斷第15、 14、 13、 12、 11、 21、22、 23、 24、 25顆牙的牙頸部侵蝕，嚴重超敏反應(yīng)。治療過程清除 被侵蝕的區(qū)域，用司氟沙星溶液(50mg/ml)涂抹，用溫和的空氣射流 干燥。用復合物膠粘修復。
病人A2.8 (女性，33歲)。臨床診斷第13、 14、 15顆牙在牙本質(zhì)的 三分之一處有中央和末端齲齒缺陷，對冷敏感。治療過程處理管腔， 除去齲齒，用曲氟沙星甲磺酸鹽溶液(25mg/ml)涂抹，用溫和的空氣 射流干燥。用玻璃離聚物膠粘修復。
A 縱f贈微，廂麟微伊
病人A3.1(女性，40歲)。臨床診斷第45顆牙，由于牙髓化膿(pulpitis pumlenta)而導致末端牙周炎，咬合時有輕微的不適。在X-射線檢測 中發(fā)現(xiàn)牙周間隙略微變寬，沒有壞疽。治療過程牙管穿透直至頂點。 用注射器將鹽酸莫西沙星溶液(100mg/ml)注入管道中。3天后檢查 病人沒有癥狀，用糊劑(endomethasone)進行根部填充。14天后檢查 病人仍然沒有癥狀，最后用復合物填充。
病人A3.2 (男性，70歲)。臨床診斷第23顆牙，壞疽，咬合時有不 適感。在X-射線檢測正常。治療過程牙管穿透直至頂點，用注射器 將鹽酸莫西沙星溶液(100 mg/ml)注入管道中，然后用鹽酸莫西沙 星凝膠(100mg/ml)封頂，臨時性封閉。14天后檢查病人沒有癥狀， 牙管沒有氣味。用糊劑(endomethasone)進行根部填充。
病人A3.3 (女性，22歲)。臨床診斷第11顆牙，由于壞疽而導致末 端牙周炎，咬合時有不適感。在X-射線檢測中發(fā)現(xiàn)牙周間隙變寬。治 療過程:牙管穿透直至頂點，用注射器將鹽酸莫西沙星溶液(50 mg/ml) 注入管道中，然后用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)填充到頂，且韌 帶內(nèi)注射鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)。臨時性封閉。3天后檢査 病人沒有癥狀，牙管沒有氣味。
病人A3.4(男性，40歲)。臨床診斷第11顆牙，由于牙髓化膿而導
34致末端牙周炎，無壞疽，咬合時有不適感。在X-射線檢測中發(fā)現(xiàn)牙周 間隙變寬。治療過程牙管穿透直至頂點，用鹽酸莫西沙星凝膠(50
mg/ml)進行牙根管嵌入，臨時性封閉。3天后檢查病人沒有癥狀。
用糊劑進行根部填充，臨時性封閉。3周后檢查病人仍然沒有癥狀。
最后用復合物進行填充。
病人A3.5 (女性，43歲)。臨床診斷第35顆牙，由于壞疽而導致末 端牙周炎，無壞疽，咬合時有輕微不適。在X-射線檢測中可見微弱的
半透明感。治療過程牙管穿透不能直至頂點。用注射器將鹽酸莫西
沙星溶液(50mg/ml)進行牙根管嵌入，然后用鹽酸莫西沙星凝膠(50 mg/ml)填充到頂，且韌帶內(nèi)注射鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)。 7 天后檢查無壞疽氣味，沒有咬合不適感。用N2藥物進行牙根填充。 7天后檢査病人沒有癥狀。最后用復合物進行填充。
病人A3.6(男性，29歲)。臨床診斷第36顆牙，由于壞疽而導致末 端牙周炎。咬合時有不適感。X-射線檢測正常。治療過程牙管穿透 直至頂點，用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)進行牙根管嵌入且用鹽 酸莫西沙星溶液(50mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射。8天后檢查無壞疽 氣味，病人無癥狀。用N2藥物進行牙根填充。3周后檢查病人沒有 癥狀。最后用復合物進行填充。
病人A3.7(女性，50歲)。臨床診斷第14顆牙，由于壞疽而導致末 端牙周炎。咬合時略微有不適感。在X-射線檢測中可見微弱的半透明 感。治療過程牙管穿透直至頂點，用鹽酸莫西沙星凝膠(100mg/ml) 進行牙根管嵌入且用鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射， 臨時性封閉。7天后檢查病人無癥狀。用糊劑(endomethasone)進 行根部填充。3周后檢查病人仍然沒有癥狀。最后用復合物進行填充。
病人A3.8 (女性，42歲)。臨床診斷第34顆牙，由于壞疽而導致末 端牙周炎。咬合時有不適感。在X-射線檢測中可見微弱的半透明感。 治療過程牙管穿透不能直至頂點。用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)進行牙根管嵌入且用鹽酸莫西沙星溶液(50 mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射， 臨時性封閉。13周后檢査病人無癥狀，牙管無氣味。用糊劑進行根 部填充，最后用玻璃離聚物進行填充。
病人A3.9(女性，17歲)。臨床診斷第46顆牙，由于牙髓化膿而導 致末端牙周炎，咬合時略微有不適感，牙齒沒有壞疽。在X-射線檢測
中可見在末端牙根處的牙周間隙略微加寬。治療過程牙管穿透直至
頂點，用鹽酸莫西沙星凝膠(100mg/ml)進行牙根管嵌入且用鹽酸莫 西沙星溶液(50mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射。7天后檢査病人無癥狀。 用糊劑進行根部填充，最后填充。病人未能參加以后的檢查。
病人A3.10 (女性，24歲)。臨床診斷第14顆牙，在根尖區(qū)域形成 瘺管，牙齒壞疽。咬合時略微有不適感。治療過程牙管穿透直至頂 點。通過注射器用鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)沖洗牙管和瘺管，用 鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)進行牙管嵌入且用鹽酸莫西沙星溶液 (50 mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射。僅用脫脂棉塞進行牙管封閉。3天后 檢査病人癥狀仍未完全消失。牙管仍有輕微的壞疽氣味。重新用鹽 酸莫西沙星溶液(50 mg/ml)進行沖洗且用鹽酸莫西沙星凝膠(50 mg/ml)重新進行牙管嵌入。8天后檢查病人沒有癥狀。用糊劑進行 根部填充。3周后檢查病人沒有癥狀。用復合物進行最后填充。
病人A3.11 (男性，51歲)。臨床診斷第34顆牙，由于牙髓化膿而 導致末端牙周炎，沒有壞疽，咬合時沒有不適感。在牙尖頂端區(qū)域形 成瘺管。在X-射線檢測中可見微弱的半透明感。治療過程牙管穿透 直至頂點，但不能達到腭根(palathial root)。用鹽酸莫西沙星凝膠(100 mg/ml)進行牙根管嵌入，臨時封閉。IO天后檢査病人無癥狀。用糊 劑進行根部填充。病人未能參加以后的檢查。
病人A3.12 (女性，34歲)。臨床診斷第44顆牙，牙齒造瘺管，咬 合困灘，壞疽。治療過程牙管穿透直至頂點。用紙點(paperpoint) 進行鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)牙根管嵌入且用鹽酸莫西沙星溶
36液(50 mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射，臨吋封閉。8天后檢查病人無癥狀。 用糊劑進行根部填充，最后用復合物進行填充。
病人A3.13 (女性，78歲)。臨床診斷第15顆牙，由于牙髓化膿而 導致末端牙周炎，咬合時略微有不適感，沒有壞疽。治療過程牙管 穿透直至頂點，通過使用注射器向牙管中注入鹽酸莫西沙星溶液(50 mg/ml)，然后用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)填充至頂，并且用鹽 酸莫西沙星溶液(50 mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射，臨時封閉。9天后檢 査病人無癥狀，用糊劑進行根部填充。10天后檢查病人仍然沒有 癥狀，最后用復合物進行填充。
病人A3.14 (男性，30歲)。臨床診斷第13顆牙，壞疽，咬合時有
不適感，X-射線檢測正常。治療過程牙管穿透直至頂點，通過使用
注射器向牙管中注入鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)，然后用鹽酸莫 西沙星凝膠(50 mg/ml)填充至頂，并且用鹽酸莫西沙星溶液(50 mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射，臨時封閉。IO天后檢査病人沒有癥狀，牙 管沒有氣味，用糊劑進行根部填充。
病人A3.15 (女性，32歲)。臨床診斷第31顆牙，由于壞疽而導致 末端牙周炎，咬合時有不適感，X-射線檢測發(fā)現(xiàn)牙周間隙變寬。治療 過程牙管穿透直至頂點，通過使用注射器向牙管中注入鹽酸莫西沙 星溶液(50mg/ml)，然后用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)填充至頂， 并且用鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射，臨時封閉。 9天后檢查病人沒有癥狀，牙管沒有氣味。
病人A3.16 (男性，40歲)。臨床診斷第46顆牙，由于牙髓化膿而 導致末端牙周炎，無壞疽，X-射線檢測發(fā)現(xiàn)牙周間隙變寬。治療過程: 牙管穿透直至頂點，用格雷沙星凝膠(50mg/ml)，進行牙根管嵌入， 臨時封閉。3周后檢査病人沒有癥狀。用糊劑(endomethasone)進 行根部填充，臨時封閉。1周后檢査病人仍然沒有癥狀，最后用復合 物進行填充。病人A3.17(女性，33歲)。臨床診斷第32顆牙，由于壞疽而導致 末端牙周炎，咬合時略微有不適感，在X-射線檢測中可見微弱的半透
明感。治療過程牙管穿透不可能直至頂點。用注射器將格雷沙星溶
液(20mg/ml)注入牙根管中，然后用格雷沙星凝膠(20mg/ml)填充 至頂，并且用格雷沙星溶液(50mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射。6天后檢査 無壞疽氣味，咬合沒有不適感。用N2藥物進行根部填充。4天后檢査 病人沒有癥狀。最后用復合物進行填充。
病人A3.18(女性，55歲)。臨床診斷第34顆牙，由于壞疽而導致 末端牙周炎，咬合時略微有不適感，在X-射線檢測中可見微弱的半透 明感。治療過程牙管穿透直至頂點。用曲氟沙星甲磺?；锬z(IOO mg/ml)進行牙根管嵌入，并且用曲氟沙星甲磺酸鹽溶液(50mg/ml) 進行韌帶內(nèi)注射，臨時封閉。12天后檢査病人沒有癥狀。用糊劑進 行根部填充。3周后檢査病人仍然沒有癥狀。最后用復合物進行填充。
病人A3.19(女性，22歲)。臨床診斷第11顆牙，由于單純壞疽(gangrena simplex)而導致末端牙周炎。治療過程牙管穿透不可能直至頂點。 用曲氟沙星甲磺酸鹽溶液(50 mg/ml)進行牙根管嵌入，臨時封閉。3 周后檢查病人沒有癥狀，牙管沒有氣味。用糊劑進行根部填充，最 后用玻璃離聚物進行填充。
病人A3,20(女性，77歲)。臨床診斷第47顆牙，由于牙髓化膿而 導致末端牙周炎，牙齒無壞疽，在X-射線檢測中可見末端牙根處牙周 間隙略微變寬。治療過程牙管穿透直至頂點。用托氟沙星甲苯磺酸 鹽凝膠(100 mg/ml)進行牙根管嵌入。8天后檢査病人沒有癥狀。 用糊劑進行根部填充，最后填充。病人沒有參加隨后的檢查。
病人A3.21 (女性，54歲)。臨床診斷第22顆牙，牙尖處形成瘺管， 牙齒壞疽，咬合時略微有不適感。治療過程牙管穿透直至頂點，用 注射器將鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)沖洗牙管和瘺管，用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)進行牙管嵌入，并且用鹽酸莫西沙星溶液(50 mg/ml)進行韌帶內(nèi)注射。僅用脫脂棉塞封閉牙管。8天后檢查病人 癥狀仍未完全消除，牙管仍有十分輕微的氣味。重復進行沖洗和嵌入。 10天后檢査病人沒有癥狀。用糊劑進行根部填充。1周后檢査病
人沒有癥狀。最后用復合物進行填充。
病人A3.22 (男性，50歲)。臨床診斷第35顆牙，由于牙髓化膿而
導致末端牙周炎，牙齒無壞疽，咬合時沒有不適感。治療過程牙管
穿透直至頂點，用托氟沙星甲苯磺酸鹽凝膠(50mg/ml)進行牙根管嵌 入，臨時封閉。10天后檢查病人沒有癥狀。用糊劑進行根部填充。 病人沒有參加檢査。
病人A3.23 (女性，64歲)。臨床診斷第34顆牙，形成瘺管，咬合
困難，壞疽。治療過程牙管穿透直至頂點，用紙點進行格雷沙星溶 液(5Qmg/ml)的牙管嵌入，并且用格雷沙星溶液(50mg/ml)進行韌 帶內(nèi)注射，臨時封閉。10天后檢查病人沒有癥狀。用糊劑進行根部 填充，最后用復合物進行填充。
及 疾鄉(xiāng)鄉(xiāng)浙
病人B1 (女性，33歲)。臨床診斷第26和27顆牙，暴露根部凝結(jié) 物的邊緣牙周炎，牙袋深度4到5mm，有強烈的口臭。治療過程用 超聲和手動法除去凝結(jié)體，用帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的 絲線進行嵌入。用Gingipac齒齦包扎材料進行覆蓋。3天后檢查病 人沒有癥狀，齒齦區(qū)和牙袋沒有炎癥。
病人B2 (女性，60歲)。臨床診斷第14到18顆牙，暴露根部凝結(jié) 物的嚴重邊緣牙周炎，牙袋深5到6mm。治療過程用超聲除去凝結(jié) 體，用帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的絲線進行嵌入，用Gingipac 齒齦包扎材料進行覆蓋。4天后檢査病人沒有癥狀，齒齦區(qū)和牙袋沒 有炎癥。
39病人B3 (男性，49歲)。臨床診斷第24到28顆牙，暴露根部凝結(jié) 物的邊緣牙周炎，牙袋深4到6mm。治療過程用超聲和手動法除去 凝結(jié)體，用帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的絲線進行嵌入，用 Gingipac齒齦包扎材料進行覆蓋。5天后檢查病人沒有癥狀，齒齦區(qū) 和牙袋沒有炎癥。
病人B4(女性，20歲)。臨床診斷全部上下顎區(qū)域都有邊緣牙周炎， 有濃烈的口臭，牙袋深4到5mm。治療過程用超聲除去凝結(jié)體，用 帶有鹽酸莫西沙星凝膠(0.25mg/ml)的醫(yī)用夾齒板進行每天10分鐘 的穿透，連續(xù)進行4天。3天后檢査病人沒有癥狀，不再存在炎癥現(xiàn) 象。
病人B5 (女性，53歲)。臨床診斷第37顆牙，暴露根部凝結(jié)物的邊 緣牙周炎，牙袋深5mm，有濃烈的口臭。治療過程用超聲和手動法 除去凝結(jié)體，用帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的絲線進行嵌入， 用Gingipac齒齦包扎材料迸行覆蓋。8天后檢查病人沒有癥狀，齒 齦區(qū)和牙袋沒有炎癥。
病人B6 (女性，30歲)。臨床診斷第25-28顆牙，暴露根部凝結(jié)物 的嚴重邊緣牙周炎，牙袋深4mm。治療過程用超聲除去凝結(jié)體，用 帶有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的絲線進行嵌入，進行鹽酸莫西 沙星溶液(50 mg/ml)的韌帶內(nèi)注射，用Gingipac齒齦包扎材料進行 覆蓋。IO天后檢查病人沒有癥狀，齒齦區(qū)和牙袋沒有炎癥。
病人B7 (男性，35歲)。臨床診斷第14-17顆牙，暴露根部凝結(jié)物 的邊緣牙周炎，牙袋深4mm。治療過程用超聲和手動法除去凝結(jié)體， 用帶有格雷沙星凝膠(50mg/ml)的絲線進行嵌入，進行格雷沙星溶液 (50 mg/ml)的韌帶內(nèi)注射，用Gingipac齒齦包扎材料進行覆蓋。9 天后檢查病人沒有癥狀，齒齦區(qū)和牙袋沒有炎癥。
病人B8(女性，33歲)。臨床診斷全部上下顎區(qū)域都有邊緣牙周炎，有濃烈的口臭，牙袋深3-5mm。治療過程用超聲除去凝結(jié)體，用帶 有曲氟沙星甲磺酸鹽凝膠(0.25 mg/ml)的醫(yī)用夾齒板進行每天10分 鐘/天的穿透，進行6天。6天后檢査病人沒有癥狀，不再存在炎癥 現(xiàn)象。
C.舒繊鄉(xiāng)麟新浙
病人C1 (男性，14歲)。臨床診斷第01和012顆牙，拔牙后傷口
護理，牙齒再植。治療過程在X-射線下重吸收、長合關(guān)節(jié)合腐骨片。
通過紗布條使用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)儲庫。3天后檢查病 人沒有癥狀，良好的傷口邊緣適應(yīng)作用。
病人C2(男性，16歲)。臨床診斷第36顆牙，重要外科手術(shù)干預(yù)后 傷口護理，略微的粘膜下腫脹，第36顆牙在牙髓化膿后產(chǎn)生瘺管。治 療過程.*切口，用鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml)進行沖洗，用帶有 鹽酸莫西沙星凝膠(50 mg/ml)的小條嵌入。3天后檢査病人沒有 癥狀，傷口愈合情況良好且迅速。
病人C3 (女性，34歲)。臨床診斷第26和46顆牙，頂端肉芽腫， 咬合時有嚴重的不適感。治療過程在炎癥階段(切骨術(shù))拔牙，未 縫合。用浸有鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的紗布進行傷口護理。2 天后檢査病人沒有癥狀。
病人C4(女性，34歲)。臨床診斷第48顆牙，撞擊移動。治療過程 在進行主要的外科手術(shù)(切骨術(shù))后進行傷口護理，用浸有鹽酸莫西 沙星凝膠(50mg/ml)的紗布進行傷口護理。用兩次紐扣形縫合術(shù)進行
傷口縫合。2天后檢査輕微疼痛，無手術(shù)后水腫。l周后檢査:拆線，
傷口愈合良好，病人沒有癥狀。
病人C5 (男性，52歲)。臨床診斷第34顆牙，牙髓化膿，瘺管，粘 膜下腫脹。治療過程打眼，切口，用鹽酸莫西沙星溶液(50mg/ml) 沖洗牙根管和瘺管，用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)進行牙管嵌入，僅用脫脂棉塞結(jié)束，用浸漬鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml)的紗布嵌
入感染區(qū)域，不縫合。3天后檢查傷口愈合良好，病人沒有癥狀。用
糊劑(endomethasone)進行牙根管填充。3周后檢查病人沒有癥狀。
病人C6 (男性，44歲)。臨床診斷第36顆牙，拔牙后傷口護理。治 療過程疼痛后，牙槽恢復，通過紗布條應(yīng)用鹽酸莫西沙星凝膠(50 mg/ml)儲庫。3天后檢查病人沒有癥狀，傷口邊緣愈合良好。
病人C7(男性，36歲)。臨床診斷第22顆牙，由于囊腫進行牙根切 除后的傷口護理。治療過程切口，用鹽酸莫西沙星凝膠(50mg/ml) 進行小條嵌入。3天后檢查病人沒有癥狀，傷口愈合良好。
病人C8 (女性，31歲)。臨床診斷第26和26顆牙，末端肉芽腫，
咬合是有不適感。治療過程在炎癥階段拔牙(切骨術(shù))，用浸有格雷
沙星凝膠(50mg/ml)的紗布進行傷口護理。3天后檢查病人沒有癥 狀。
病人C9 (男性22歲)。臨床診斷第14顆牙，牙髓化膿，瘺管，粘 膜下腫脹。治療過程打眼，切口。用鹽酸莫西沙星溶液(25mg/ml) 沖洗牙根管和瘺管，用鹽酸莫西沙星凝膠(25mg/ml)進行牙管嵌入， 僅用脫脂棉塞結(jié)束。用浸漬鹽酸莫西沙星凝膠(25mg/ml)的紗布嵌 入感染區(qū)域，不縫合。6天后檢査病人沒有癥狀。用糊劑進行牙根管 填充。2周后檢查病人沒有癥狀。
A傷"微
病人D1 (男性，33歲)。診斷左前臂腐蝕性灼傷。治療過程清潔
傷口，使用鹽酸莫西沙星凝膠(1%)，包扎傷口。 一周后傷口完全愈 合，皮膚上皮再生。
病人D2 (男性，25歲)。診斷右手中指指頭膿炎panmguale。治療 過程傳導麻醉，從指甲邊緣打開，局部應(yīng)用抗生素鹽酸莫西沙星凝
42膠(1%)，嵌入橡膠刮板。病人沒有癥狀。
病人D3 (男性，70歲)。診斷糖尿病，由于糖尿病腳綜合癥的嚴重 糖尿病微血管病而住院。然后門診病人腳護理。結(jié)果a)深度、右面大
腳趾下2X1.5cm潰瘍，油膩；b)大面積潰瘍DIII，直徑5mm; c) 大裂縫DIV/DV;整只腳嚴重角質(zhì)化。治療過程嘗試用Avalox400 和Clont400治療，結(jié)果未有明顯改變。然后，以每周一次的間隔應(yīng)用 帶有鹽酸莫西沙星凝膠(1%)的包扎。第一周后的傷口檢查a)潰瘍 DI， 1X0.5cm，清潔；b)潰瘍DIII清潔；c)漬瘍DIV/DV結(jié)殼。 第二周后的傷口檢查a)潰瘍DI釘頭大小，清潔；b)潰瘍DIII，清 潔的顆粒狀組織；c)潰瘍D IV/D V愈合。第三周后的傷口檢查a) 潰瘍DI未變化；b)潰瘍DIII，釘頭大小；第四周后的傷口檢查a) 潰瘍DI愈合；b)潰瘍DIII愈合。
病人D4 (男性，62歲)。診斷糖尿病，由于糖尿病腳綜合癥而導致 右腳糖尿病微血管病。結(jié)果lXlcm潰瘍，油膩；整只腳嚴重角質(zhì)化。
治療過程以每周一次的間隔應(yīng)用帶有鹽酸莫西沙星凝膠(1%)的 包扎。第一周后的傷口檢査0.2X0.4 cm，清潔。第二周后的傷口檢 查潰瘍愈合。
病人D5 (女性，67歲)。診斷左面大腳趾糖尿病壞疽。治療過程
清潔傷口，除去過度角化層和壞疽。以一周為間隔四次應(yīng)用鹽酸莫西 沙星凝膠(1%),每次都對傷口進行包扎。傷口完全愈合，皮膚表皮 重生，血管再造。
病人D6 (男性，34歲)。診斷右下肢丹毒。治療過程用夾板固定， 局部應(yīng)用抗生素鹽酸莫西沙星凝膠(1%)，局部熱敷。2天后，重復。
病人沒有癥狀。
病人D7 (女性，52歲)。診斷左手掌蜂窩織炎。治療過程切口，
在受影響區(qū)域作寬的切口，局部應(yīng)用抗生素鹽酸莫西沙星凝膠(1%),傷口護理。2天后，重復性局部應(yīng)用抗生素。病人沒有癥狀。
病人D8 (女性，28歲)。診斷左前肢疔瘡。治療過程切口，打開 傷口用鹽酸莫西沙星凝膠(1%)處理。病人沒有癥狀。
病人D9 (女性，44歲)。診斷頸部后面疽。治療過程切除所有的 壞疽組織，打開傷口用鹽酸莫西沙星-被浸潤的敷布處理。病人沒有癥 狀。
權(quán)利要求
1、至少一種如下的化合物的應(yīng)用7-[(4Z)-3-(氨基甲基)-4-(甲氧基亞氨基)-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、(3S)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯[3，4-b]嘧啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和7-(1α，5α，6α-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；和/或它們相應(yīng)的水合物及其相應(yīng)的生理學上可相容的酸加成鹽，和/或相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或相應(yīng)的非對映異構(gòu)體和/或相應(yīng)的消旋體和/或相應(yīng)的至少兩種上述化合物的混合物，和/或其它生理上可相容的輔助物質(zhì)，其中所說的應(yīng)用是指制備用于創(chuàng)傷的治療或預(yù)防、或創(chuàng)傷的局部和/或局限性治療或預(yù)防的藥物的應(yīng)用。
2、 至少一種如權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其用于加速傷口的愈合。
3、 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物被用于人或動物的治 療。
4、 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物的形式是凝膠、溶液、 混懸液、乳劑、脂質(zhì)體或膠束。
5、 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述的藥物被施用于載體物質(zhì)或惰 性載體或與之合并使用。
6、 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，所述惰性載體為條狀嵌入物、線狀嵌入物、小片、園盤、膠原海綿、止血棉、脫脂棉塞或海綿狀小球。
7、 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物被以水溶液的形式應(yīng) 用。
8、 如權(quán)利要求4至7中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物包含溶 劑、增溶劑、增稠劑、防腐劑、乳化劑、粘蛋白、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗 氧化劑、螯合劑、消毒劑、分散劑、乳劑穩(wěn)定劑、水凝膠、濕潤劑或 至少兩種上述輔助物質(zhì)的混合物作為其它生理上可相容的輔助物質(zhì)。
9、 如權(quán)利要求4至7中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于用于權(quán)利要求 1所述應(yīng)用中的化合物的存在形式為凝膠或溶液，其中溶液的濃度為 0,005 mg/ml至lj 200 mg/ml。
10、 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述溶液的濃度為0.5 mg/ml到200 mg/ml。
11、 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述溶液的濃度為10到150 mg/ml。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物用于局部和/或局 限性治療外科手術(shù)感染中的傷口 。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物用于手術(shù)后或創(chuàng) 傷后傷口感染、燒傷感染、手感染、手術(shù)后敗血癥、潰瘍感染、壞疽、 粘膜潰瘍、急性和/或慢性細菌皮膚感染、繼發(fā)皮膚病感染、痤瘡或酒 糟鼻。
14、 如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于所述的創(chuàng)傷為牙本質(zhì)創(chuàng)傷。
15、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于其用于如下情況中的手術(shù)期間預(yù)防感染、心臟手術(shù)、移植手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)、在高污染區(qū)進行的手術(shù)、子宮切除術(shù)、膽管手術(shù)、對抵抗力差的病人進行的手術(shù) 或截肢，其中所說的高污染區(qū)為口腔、食道、直腸或結(jié)腸。
16、至少一種如權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其用于制備用于局部 和/或局限性治療糖尿病腳綜合癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下化合物的應(yīng)用7-[(4Z)-3-(氨基甲基)-4-(甲氧基亞氨基)-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、(3S)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯[3，4-b]嘧啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和7-(1α，5α，6α-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，所述應(yīng)用為制備用于創(chuàng)傷的治療或預(yù)防，或創(chuàng)傷的局部和/或局限性治療或預(yù)防的藥物的應(yīng)用。
文檔編號A61K47/26GK101513405SQ20091011832
公開日2009年8月26日 申請日期2000年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者G·施林巴赫, H-H·舒爾茨 申請人:H-H·舒爾茨;G·施林巴赫