專利名稱：改善肌肉功能和日?；顒拥臓I養(yǎng)組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包括包含亮氨酸的蛋白質類(proteinaceous)物質和ω-3多不 飽和脂肪酸的組合物。本發(fā)明還涉及適于改善哺乳動物肌肉功能的組合物的用途。本發(fā)明還涉及適于改 善哺乳動物日?；顒拥慕M合物的用途。
背景技術：
身體成分、肌肉機能和日?；顒邮桥R床上高度相關的參數，因為肌肉功能和日常 活動是癌癥患者生活質量的重要促成因素。此外，如身體組分和身體表現所反映的患者身 體狀態(tài)的改善，可有助于它對于抗癌治療的順應性。例如，可以按照預定方案提供化療劑 量，而不需要使之適合于患者的較低體重。惡病質是癌癥最使人衰弱的方面之一，并與發(fā)病率和死亡率增大、生活質量降低、 對化療的反應受損、對化療誘導的毒性的敏感性增大、和手術后并發(fā)癥的較高發(fā)病率關聯。 癌癥惡病質可以定義為非自主體重減輕，不僅消耗脂肪質量而且消耗瘦體質量(lean body mass)。除了質量減輕之外的癥狀是乏力、虛弱、水腫、免疫反應受損以及運動和智力功能下 降。已顯示惡病質患者的靜息能量消耗較高，其無法通過增加營養(yǎng)攝入量來滿足，在許多情 況下甚至降低食物攝入量。因此，近45%的癌癥患者失去多于10%的診斷前質量。該腫瘤 可以誘導蛋白質代謝的代謝變化，類似于在感染或損傷中發(fā)現的。這些變化的特點是凈蛋 白質分解和肌肉中用以支持能量供應和合成葡萄糖異生的氨基酸的支鏈氨基酸(BCAA)的 氧化性增強。宿主蛋白質分解由該宿主產生的炎性介體部分刺激，但也受到該腫瘤的刺激， 通過釋放蛋白水解誘導因子(PIF) (4)進行。而且，該腫瘤具有高的內在蛋白合成率并具有 胞內轉運和分解代謝BCAA的能力。增強的能量需要和炎性分解代謝狀態(tài)導致身體脂肪含量降低和肌肉質量更惡化。 因此，假定癌癥患者的營養(yǎng)支持更應當針對抵消凈體蛋白分解，而不是僅增加本身的熱量 攝入。為了確立蛋白質合成和分解之間的新的積極平衡，應當將補充蛋白質與組分改變和 緩和分解代謝信號相結合。已說明高氨基酸供應對增強蛋白質合成是必不可少的。已知 BCAA和尤其是亮氨酸通過刺激蛋白質合成和抑制蛋白質分解而控制骨骼肌蛋白質代謝。在 敗血癥患者中經由TPN補充BCAA的預期熱量和含氮控制實驗，確實導致前白蛋白水平提 高，并且簡化急性生理評分(LeGall-SAPS)分類高的患者組的總體死亡率減小。已報道，當 與等氮和等熱量對照食物相比時，給帶有腫瘤的大鼠補充添有3%亮氨酸的食物可降低瘦 體質量、腓腸肌質量和肌凝蛋白含量的減少。在帶有腫瘤的妊娠大鼠中亮氨酸增強了蛋白 質合成的觀察結果支持了這些數據，這可能是由泛素蛋白酶體體系的變化引起。兩個臨床 試驗研究了在手術除去腫瘤之后口服BCAA補充，并報道住院日較短，在3個月時表現狀態(tài) 較好，并且在1年時體重增加。也在存在腫瘤的情況下補充BCAA 經受化療的患者接受口 服BCAA補充長達1年，使得總體發(fā)病率較低、營養(yǎng)狀態(tài)得到改善和生活質量更好。具有抗 惡病質效果的其它營養(yǎng)物為ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)。其中測試《-3PUFA的臨床試驗中有大部分報道體重(BW)增加或維持；而在兩個臨床試驗中未發(fā)現對BW降低的影響。但 是在后者中，補充期僅為2周和/或包括僅少量患者。EPA或魚油補充對癌癥患者的其它效 果為，凈瘦組織增加、總靜息能量消耗和身體活動水平增大、對TPN的需要降低和生活質量 的提高，以及甚至揭示幸存數提高。WO 2004/026294公開了營養(yǎng)組合物，其包含游離形式和/或鹽形式的必需氨基 酸，而不是完整蛋白質，其用于改善蛋白質合成或控制腫瘤誘導的體重減輕，如癌癥惡病 質。另外可存在完整蛋白質。然而，未以單一結合物的形式描述這種營養(yǎng)組合物，其包含 至少ISen^的蛋白質類物質，其中至少一部分是乳清蛋白，還包含12wt. %的亮氨酸以及 選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的組中的ω-3多 不飽和脂肪酸。示例的營養(yǎng)組合物包含酪蛋白酸鹽(caseinate)作為蛋白質源。在WO 2004/026294的實例2中，得出結論對于刺激凈肌蛋白合成，攝取游離必需氨基酸比攝取 相當量的完整蛋白質更有效。EP 1 774 973 Al公開了包含蛋白質類物質的組合物，以總蛋白質類物質為基準， 所述蛋白質類物質可提供至少和至少12wt%的亮氨酸，用于治療胰島素抗性。未給 出組合物例子。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供適于改善肌肉功能，優(yōu)選導致哺乳動物日常活動得到改善 的組合物。特別地，本發(fā)明的目的在于提供用于此目的的營養(yǎng)組合物?，F已發(fā)現，可以用包含蛋白質類物質的特定組合物治療肌肉功能降低或有肌肉功 能降低風險的受試者。因此，本發(fā)明涉及乳清蛋白、亮氨酸，和至少一種選自二十碳五烯酸、二十二碳六 烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的組中的至少ω-3多不飽和脂肪酸的結合物(組 合，combination)，其用于改善哺乳動物的肌肉功能。本發(fā)明進一步涉及乳清蛋白、亮氨酸，和至少一種選自二十碳五烯酸、二十二碳六 烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的組中的至少ω-3多不飽和脂肪酸的結合物，其用 途選自改善日?；顒?、改善身體表現、提供用以延長預期壽命的更好的預后、改善對于抗癌 治療的順應性和改善生活質量的組。除此之外，這種用途還可以或獨立地改善哺乳動物肌 肉功能。特別地，此種結合物(組合)可以是特定營養(yǎng)組合物的形式。因此，本發(fā)明特別地涉及一種營養(yǎng)組合物，其包含(a)至少ISen^的蛋白質類物質，所述蛋白質類物質包含乳清；(b)至少12wt%的亮氨酸，以總蛋白質類物質為基準；和(c)脂質部分(lipid fraction)，其包含選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、 二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的組中的至少ω-3多不飽和脂肪酸。特別地，此種組合物可以用于改善哺乳動物的肌肉功能。可替換地或另外地，該組合物可以特別地用于這種用途，即，選自改善日常活動、 改善身體表現、提供用以延長預期壽命的更好的預后、改善對于抗癌治療的順應性和改善 生活質量的組。
當提及包含乳清蛋白(或簡稱乳清)、亮氨酸，和至少一種所述ω-3多不飽和脂肪 酸的組合物用于特定目的時-如用于改善哺乳動物的肌肉功能-特別意指這些所述組分旨 在以組合形式用于此目的。因此，認為所述組分中的每一個都對完成此目的發(fā)揮著作用。化合物的能量值(en^ )是基于由化合物可消化部分(特別是在人體中)提供的 能量。特別地，該能量值是基于蛋白質類物質、脂質和可消化碳水化合物的貢獻，利用下面 的計算系數可消化碳水化合物和蛋白質類物質為4kcal/g，脂質為9kcal/g。優(yōu)選地，該組合物的感官特性是這樣的，以便該服用(consumption) —般被贊賞 為愉快的。優(yōu)選地，該組合物容易通過胃。優(yōu)選地，在攝取該產品之后該組合物可消化組分變得容易獲得。根據本發(fā)明的組合物可以特別用來改善哺乳動物骨骼肌功能。應理解，改善哺乳 動物骨骼肌功能可以包含改善肌肉質量依賴性的和肌肉質量非依賴性的肌肉功能喪失之 一或二者。對于肌肉質量依賴性的肌肉功能喪失，它可以包含骨骼肌最大力、最大收縮速度 或最大松弛速度中的校正。對于肌肉質量非依賴性的肌肉功能喪失，它可以包含經肌肉質 量校正的最大力、經肌肉質量校正的最大收縮速度或經肌肉質量校正的最大松弛速度中的 校正。此外，可以提高收縮或松弛所需的時間。在實施例中，本發(fā)明組合物可以用來預防或治療由老化、疾病、障礙、藥物或創(chuàng)傷， 優(yōu)選藥物、疾病或障礙引起或產生的肌肉功能降低。肌肉功能降低本身可特別表現為由諸如癌癥、HIV感染、C0PD、腎功能衰竭、心力衰 竭的疾病或障礙，和以促炎性細胞因子的高血漿和/或血清水平為特點的疾病狀態(tài)引起的 癥狀。因此，本發(fā)明組合物可特別用于治療罹患選自癌癥、HIV感染、C0PD、腎功能衰竭、心 力衰竭，和以促炎性細胞因子的高血漿和/或血清水平為特點的疾病狀態(tài)的組中的疾病或 障礙的哺乳動物。優(yōu)選地，該疾病或障礙是癌癥。在本上下文中，肌肉功能降低可以是肌肉質量依賴 性的功能喪失或肌肉質量非依賴性的功能喪失。而且，用諸如化療的藥物治療可能導致肌肉功能降低。所以，本發(fā)明也涉及根據本 發(fā)明的營養(yǎng)組合物，其中該藥物在化療體系(framework)中施用。基于如下面實例中示出的向帶有腫瘤的小鼠供給根據本發(fā)明的組合物的實驗，本 發(fā)明人考慮到，本發(fā)明組合物在改善哺乳動物肌肉功能中是有效的。該實驗顯示，與肌肉功 能降低關聯的數個生理參數中至少一個被積極影響。進一步考慮到，本發(fā)明組合物可用來提供用以延長預期壽命的更好預后和/或更 好的生活質量。特別地，改善生活質量的因子為疲勞減少、日?；顒痈纳?、耐力更多、白天和 夜間活動(夜間睡眠)的對比提高、一般狀況較好和心情壓抑期較短。蛋白質類物質蛋白質類物質由從氨基酸形成的部分形成。如本文使用的術語氨基酸包括氨基酸 殘基(例如，在肽中)。特別地，術語“蛋白質類物質”包括游離氨基酸、氨基酸鹽、氨基酸 酯、結合到綴合(結合)分子和肽上的氨基酸殘基，包括蛋白質。同樣地，當提及具體氨基 酸，例如亮氨酸時，這是指包括作為鹽存在的、結合形式的具體氨基酸(殘基)，以及游離氨基酸。
肽是指兩個或多個氨基酸經由一個或多個肽鍵連接(connected)的結合物。當并 入在肽中時，氨基酸稱為氨基酸殘基。肽包括寡肽和多肽，其包括蛋白質。多肽是指包含14個或更多氨基酸殘基的肽鏈。寡肽是指包含2 13個氨基酸殘 基的肽鏈。存在于本發(fā)明組合物中的手性氨基酸可以為L-型或D-型。通常，存在于本發(fā)明 組合物中的手性氨基酸為L-型。在實施例中，根據本發(fā)明的液體組合物包含至少7g/100ml蛋白質類物質，優(yōu)選至 少8g/100ml，更優(yōu)選至少9g/100ml，最優(yōu)選至少10g/100ml。本發(fā)明組合物中的蛋白質類物質可提供至少18en%，優(yōu)選至少20en%，更優(yōu)選 至少22en%的總組合物。本發(fā)明組合物中的蛋白質類物質通常提供60en%或更少，優(yōu)選 40en %或更少，或更優(yōu)選32en %或更少的總組合物。該蛋白質類物質包含乳清蛋白。乳清蛋白尤其有利，因為與例如酪蛋白相比，它可 以使氨基酸餐后快速釋放到血液中。因而，本發(fā)明人認識到打開肌蛋白合成的合成代謝信 號所需氨基酸的閾值濃度可以更容易達到(例如，在較低劑量的蛋白質類物質下，或攝取 后不久)。該蛋白類物質可以進一步包含來自一種或多種其它蛋白質來源的蛋白質類物質， 特別是選自酪蛋白、酪蛋白酸鹽、大豆和小麥的組，優(yōu)選酪蛋白的一種或多種蛋白質類物質 來源。所述蛋白質來源或其部分可以已被修飾，特別是通過(部分)水解修飾。乳清是指可從乳清中分離出的球蛋白的來源。特別地，球狀乳清蛋白可以選自 乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白，包括其混合物。含有乳清蛋白的混合物實例為
乳清分離物和乳清濃縮物。兩個來源都主要含有完整乳清蛋白，其優(yōu)選在本申請的內容中。在實施例中，以總蛋白質類物質為基準，該蛋白質類物質包含至少10wt%，優(yōu)選至 少15wt%，更優(yōu)選至少20wt%，最優(yōu)選至少25wt%的乳清。通常，以總蛋白質類物質為基 準，乳清部分為50wt. %或更少，特別地以總蛋白質類物質為基準，乳清部分為40wt%或更 少，但是-需要時-通過乳清可以提供多于50wt. %至100 %的蛋白質類物質。特別地，在液體組合物的情況下，以總蛋白質類物質為基準，變性乳清的濃度優(yōu)選 不超過35wt%。這對于避免在儲存期間膠凝化的風險是有利的。而且，相比游離氨基酸而 優(yōu)選乳清，因為游離氨基酸具有不好的味道。乳清的存在可以提供許多優(yōu)點。在釋放氨基酸的速率和尤其同時使氨基酸可被身 體吸收方面，該乳清都顯示出有利的釋放行為。該有利的氨基酸釋放行為可通過使該乳清蛋白的至少一部分(輕微)水解而進一 步增強，通常使多達20%的蛋白質水解成游離氨基酸，優(yōu)選使多達10%的蛋白質水解成游
離氨基酸。為了所述增強效果，通常使50wt%或更少的乳清蛋白(輕微)水解，特別是10 50wt%。需要時，可從該水解產物中除去游離氨基酸或其部分。已知合適的技術有，例如過 濾、色譜或吸收。作為乳清蛋白(或多種乳清蛋白)的來源，優(yōu)選挑選的乳清部分包含少于20wt% 的酪蛋白糖巨肽(GMP)，更優(yōu)選少于10wt%。
β -乳球蛋白含量優(yōu)選大于40wt%，更優(yōu)選為46 80wt% .當用作完整蛋白質時，該酪蛋白優(yōu)選包含高濃度的β-酪蛋白，特別是大于 36g/100g的酪蛋白，更特別是38 70g/100g的酪蛋白。在實施例中，該蛋白質類物質的至少一部分以游離氨基酸、其鹽形式或作為帶有 不同于蛋白質或肽的綴合(結合)分子的綴合(結合)物存在，該綴合物在十二指腸和/ 或回腸中的膽汁成分和/或胰腺分泌物的影響下，能夠分裂成游離氨基酸(或其鹽)和該 綴合化合物。在實施例中，以總蛋白質類物質為基準，此種形式，特別是鹽形式或游離形式 的氨基酸的量多達15wt%，優(yōu)選0. 5-Hwt%。以總蛋白質類物質為基準，肽含量(寡肽、多肽、蛋白質)通常為至少50wt%，至 少60wt %或至少75wt %。以總蛋白質類物質為基準，肽的wt %通常多達99wt %，優(yōu)選多達 Mwt %，更優(yōu)選 89wt%0肽含量高(彡50wt% )的組合物的優(yōu)點是，服用(口服)時味道，或該組合物的另 外的感官特性通常被贊賞為較好。進一步地，身體更為漸進地吸收氨基酸。在特別的實施例中，該組合物包含亮氨酸，其為游離酸形式、鹽形式、二肽形式，或 帶有不同于氨基酸、蛋白質或肽的綴合化合物的綴合物形式，該綴合物能夠分裂成游離氨 基酸(或其鹽)，優(yōu)選在腸或胃中或吸收在腸細胞(enterocytes)或肝臟中之后分裂。以總蛋白質類亮氨酸為基準，亮氨酸優(yōu)選至少35wt%，更優(yōu)選為至少40wt%，以 肽(寡肽、多肽、蛋白質)形式，優(yōu)選以多肽和/或(完整)蛋白質形式存在。以總蛋白質類亮氨酸為基準，亮氨酸為多達100wt%，優(yōu)選多達80wt%，以肽(寡 肽、多肽、蛋白質)形式，更優(yōu)選以一種或多種多肽和/或一種或多種(完整)蛋白質形式 存在。以總蛋白質類物質為基準，本發(fā)明組合物中亮氨酸含量為至少12wt%，至少 13wt%，至少16wt%或至少19wt%。通常，該亮氨酸含量為50襯％或更小。特別地，以總蛋 白質類物質為基準，它可以是30wt %或更小，25wt %或更小，或者23wt %或更小。在實施例 中，以總蛋白質類物質為基準，該亮氨酸含量為12 23wt%。有利地，該組合物可以包含谷氨酰胺和/或谷氨酸。如果存在，則以總蛋白質類物質為基準，該谷氨酰胺含量(確定為總谷氨酰胺& 谷氨酸)為至少15wt%。在實施例中，以總蛋白質類物質為基準，該谷氨酰胺含量為16 28wt %，優(yōu)選為 17 ^wt %。有利地，該組合物可以包含胱氨酸、半胱氨酸、和半胱氨酸等價物如N-乙酰基半 胱氨酸的組中的一種或多種。其量優(yōu)選為至少0.8wt%，以總蛋白質類物質為基準。通常， 該胱氨酸、半胱氨酸、和半胱氨酸等價物的含量為或更小。特別地，其為8wt%或更 小，以總蛋白質類物質為基準。在實施例中，該胱氨酸、半胱氨酸、和半胱氨酸等價物的含量 為0. 8 8wt%，以總蛋白質類物質為基準。谷胱甘肽體內平衡在維持整個身體對氧化應激的抗性中發(fā)揮著作用。肌肉中嚴重 的氧化應激可以導致肌肉功能降低。在帶有腫瘤的小鼠實驗中，本發(fā)明人發(fā)現肝臟中谷胱 甘肽的水平顯著降低。肝臟是谷胱甘肽的主要分配者(分布器)，所以肝臟谷胱甘肽可以 良好地反映整個身體的谷胱甘肽。出人意外地，本發(fā)明人的進一步實驗揭示，在本發(fā)明組合 物中的谷氨酰胺和/或半胱氨酸的影響下，肝細胞中谷胱甘肽水平至少部分正?；?。當該組合物中存在兩種氨基酸時都獲得特別好的結果?；谶@些實驗，本發(fā)明人考慮到，包含谷 氨酰胺或半胱氨酸，優(yōu)選為如上所示濃度的本發(fā)明組合物對改善哺乳動物肌肉功能特別有 效。進一步考慮到，谷氨酰胺或半胱氨酸都存在于本發(fā)明組合物中對改善哺乳動物肌肉功 能甚至更有效。在實施例中，用包含乳清蛋白和酪蛋白的本發(fā)明組合物，獲得谷氨酰胺和/或半 胱氨酸對哺乳動物肌肉功能的有利影響。在根據本發(fā)明的組合物中，亮氨酸/(纈氨酸+異亮氨酸)的重量比一般為1.0或 更大，優(yōu)選為1.05或更大。在總產品中，必需的氨基酸的含量通常為由必需的氨基酸形成的總蛋白質類物質 的至少49wt %，優(yōu)選49 80wt %，更優(yōu)選52 70wt %。賴氨酸含量通常為7 15g/100g蛋白質類物質，優(yōu)選7. 5 14g/100g蛋白質類 物質。用本發(fā)明組合物減少肌蛋白分解也有助于降低分解代謝肌肉失去肉堿 (carnitine)和/或賴氨酸，并有助于維持肌肉肉堿和賴氨酸水平。以這種方式，包含肉堿 的本發(fā)明組合物可以有助于骨骼肌功能。L-肉堿(β -乙酰氧基-Y-N，N, N-三甲基氨基 丁酸鹽(酯))由主要在肝和腎中的必需氨基酸賴氨酸和蛋氨酸合成。肉堿是介質/長鏈 脂肪酸穿過線粒體膜所需要的，其然后可以進入β-氧化作用。另外，它使得容易從線粒體 中除去短鏈有機酸，由此使線粒體內輔酶-A自由參與β-氧化作用和克雷伯氏循環(huán)(三羧 酸循環(huán)，Krebscyscle)。由于這些關鍵功能，所以肉堿富集在使用脂肪酸作為主要飲食營養(yǎng) 料的組織中，如骨骼肌和心肌。肉堿缺乏已報道在幾種癌癥中，并與疲勞增加關聯。三個開放性研究確實揭示用 肉堿的處理降低了疲勞，該疲勞是用疲勞評分測量的。尤其是一種肉堿衍生物，酸溶性?；?肉堿，其在癌癥患者中相比健康對照中似乎減少。對于總肉堿，已報道在三個月治療之后顯 著減少，并似乎揭示化療誘導了肉堿缺乏。肉堿缺乏發(fā)病的另一種解釋可能是，肉堿水平的 降低與惡病質的存在關聯?？傊?，化療和疾病(惡病質)的進展似乎都誘導了肉堿缺乏。 這些研究結果揭示，最好在診斷之后立即開始補充包含肉堿的本發(fā)明組合物以便預防(肉 堿)缺乏。如果存在，則本發(fā)明組合物中肉堿的含量通常為至少5mg/100kCal，優(yōu)選至少 10mg/100kcal，至少25mg/100kcal，或至少100mg/100kcal。通常，該肉堿的含量為2. 5g或 更少/lOOkcal，特別是1. 25g或更少/lOOkcal。在液體產品的情況下，該肉堿的含量優(yōu)選 為至少10mg/100ml，至少50mg/100ml，或至少200mg/100ml。通常，該肉堿的含量為5g或更 少/100ml，特別是2. 5g或更少/100ml。心肌和骨骼肌中最豐富的游離氨基酸是?；撬?Taurine)，它隨著肌肉質量的減 少而從該肌肉中分泌出。牛磺酸被認為在肌肉的離子運動和鈣處理中發(fā)揮著重要作用，所 以可以影響肌肉表現。?；撬岷慕邔е滦募〖毎s、線粒體和肌纖維損傷和心功能不全、 與牛磺酸作用相關的可能影響。利用本發(fā)明組合物減少肌蛋白分解也有助于降低分解代謝 肌肉失去牛磺酸，有助于維持肌肉?；撬崴讲⒁赃@種方式維持肌肉功能。如果存在，則本發(fā)明組合物中?；撬岬暮客ǔ橹辽?mg/100kCal，優(yōu)選至少 10mg/100kcal，至少25mg/100kcal，或至少100mg/100kcal。通常，該牛磺酸的含量為2. 5g或更少/lOOkcal，特別是1. 25g或更少/lOOkcal。在液體產品的情況下，該?；撬岬暮?優(yōu)選為至少10mg/100ml，至少50mg/100ml，或至少200mg/100ml。通常，該?；撬岬暮繛?5g或更少/100ml，特別是2. 5g或更少/100ml。脂質部分在本發(fā)明組合物中，該脂質部分通常提供至少lOen^，優(yōu)選至少20en%，或更優(yōu) 選至少25en%的總組合物。本發(fā)明組合物中的脂質部分通常提供50en%或更少，優(yōu)選 40en %或更少，或更優(yōu)選35en %或更少的總組合物。術語“脂質部分”是指包含一種或多種脂質的部分，包括脂肪酸、脂肪酸衍生物 (包括三甘油酯、二甘油酯和單甘油酯以及磷脂)和含有固醇的代謝物，如膽固醇。如上所指出的，本發(fā)明組合物包含至少一種ω-3多不飽和脂肪酸，其選自二十碳 五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)的組。本發(fā)明組合物可以進一步包含ω-3多不飽和脂肪酸和/或ω-6多不飽和脂肪 酸，特別是含有18 沈個碳原子的那些，例如，亞麻酸(LA)、α -亞麻酸(ALA)、γ -亞麻酸 (GLA)、雙同型-Y -亞麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)。為了獲得對肌肉功能有利的影響，該ω-3不飽和脂肪酸含量通常為至少10wt%， 優(yōu)選至少15wt%，以總脂質含量為基準。在進一步的實施例中，本發(fā)明組合物包含十八碳四烯酸(SDA)。含SDA的營養(yǎng)油被 報道為ω -3脂肪酸的食物來源，其對增加組織EPA和DPA濃度比目前含ALA的油更有效。 優(yōu)選地，該組合物中的脂質部分包含多于0. 5wt%的SDA，更優(yōu)選多于0. 6wt%的SDA，還更 優(yōu)選多于1. 的SDA，以總脂質為基準。該最大量或多或少由所用的特定來源(海產油 (marine)類型)限制，但是含SDA量為2wt% 約5wt % (以后者油中的總脂質為基準)的 海產油可商購獲得。優(yōu)選地，該脂質部分中SDA量的范圍在0. 5和5wt%之間，以總脂質為 基準。優(yōu)選SDA量與二十二碳六烯酸(DHA)和/或亞油酸(LA)相比相對較高。這允許包 含低量氧化產物的美味產品的高效能和制造。在根據本發(fā)明的產品的有效實施例中，因此 SDA與DHA的重量比至少為0. 22，優(yōu)選至少為0. 25，更優(yōu)選至少為0. 30。特別地，本發(fā)明組合物可以是這種組合物，其中至少55wt%的脂質部分，優(yōu)選甘油 三酯油，包含至少^t %的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的一種或多種。在本發(fā)明組合物中，該脂質部分包含少于30wt%，優(yōu)選少于22wt%的飽和脂肪 酸，以總脂質含量為基準。ω-3至ω-6多不飽和脂肪酸的比率可以在寬范圍內選擇，例如0. 2 10，或 0.4 3.0。特別地，ω-3至ω-6多不飽和脂肪酸的比率小于1.0，優(yōu)選0.97或更小，更優(yōu) 選0.95或更小。該比率優(yōu)選較大為0.5或更大，更優(yōu)選0.6或更大。特別地，優(yōu)選該比率 為0. 5 0. 97，更優(yōu)選0. 6 0. 95。碳水化合物部分在實施例中，本發(fā)明組合物包含可消化的碳水化合物部分，其提供至少20en%，優(yōu) 選至少30en%或更優(yōu)選至少38en%的總組合物。通常，本發(fā)明組合物中的可消化碳水化合物部分提供70en%或更少，優(yōu)選60en% 或更少，更優(yōu)選48en %的總組合物。術語“可消化的碳水化合物”部分是指包含一種或多種可消化碳水化合物的部分。
可消化的碳水化合物包括麥芽右旋糖(maltodextrose)、麥芽糖和葡萄糖。特別 地，根據Enquist方法，在多于90%的碳水化合物在20分鐘內快速消化的情況下，則認為該 碳水化合物是可消化的。尤其，挑選該碳水化合物的組成，從而獲得有利的碳水化合物吸收，以及因此在吸 收之后獲得期望的胰島素釋放。因此，特別地，滿足關于碳水化合物含量的下列標準中的一 個或多個的組合物被認為是有利的。在實施例中，少于75wt%的碳水化合物由蔗糖和麥芽糊精(maltodextrin)含量 之和構成。在實施例中，以碳水化合物的總重量為基準，至少40wt%的碳水化合物由可緩慢 消化的碳水化合物，即，特別是比麥芽右旋糖、麥芽糖和葡萄糖消化慢的碳水化合物構成。在實施例中，以碳水化合物的總重量為基準，根據本發(fā)明的組合物包含少于 60wt%，優(yōu)選20 50wt%的可快速消化的碳水化合物，特別是麥芽右旋糖、麥芽糖、葡萄糖 和至少同樣快消化的其它碳水化合物。在實施例中，以碳水化合物的總重量為基準，多于20wt%由至少一種二糖構成，優(yōu) 選22 60wt %。特別地，在此種實施例中，該二糖優(yōu)先選自由蔗糖、海藻糖、帕拉金糖、乳糖 和其它低升胰島素(血糖上升)的二糖組成，更優(yōu)選來自海藻糖和帕拉金糖。在實施例中，存在不同于葡萄糖的至少一種單糖。優(yōu)選地，所述單糖選自由半乳 糖、甘露糖和核糖組成的組。優(yōu)選地，所述單糖(多種單糖)的總量為0.5 30wt%，更優(yōu) 選為5 25wt%，以碳水化合物的總重量為基準。特別地，核糖的存在是有利的，優(yōu)選與(內源性)葉酸結合，從而增加蛋白質的合 成?？紤]了這兩種化合物的結合物使得哺乳動物中鳥苷三磷酸的生產增加，導致蛋白質合 成經由刺激真核起始因子2B而增加，尤其是在營養(yǎng)不良的患者中。該葉酸可以下列形式中 的一種或多種提供游離葉酸、亞葉酸、甲?；~酸、甲基化葉酸，優(yōu)選為還原形式或作為單 或聚谷氨酸綴合的衍生物。當存在時，該葉酸含量通常至少為95 μ g/100kcal碳水化合物， 優(yōu)選110 400 μ g/100kcal碳水化合物，更優(yōu)選125 300 μ g/100kcal碳水化合物?？紤]了該組合物具有相對低的升胰島素(血糖)指數對于改善哺乳動物肌肉功 能、改善日?；顒?、改善身體表現、提供用以延長預期壽命的更好預后、改善對抗癌治療的 順應性或對于改善生活質量是有利的。沒有受理論束縛，考慮了具有低升胰島素(血糖) 指數的根據本發(fā)明的結合物或組合物對于肌蛋白合成，和/或肌肉力是有利的，因為它有 助于肌肉的高胰島素敏感性。高胰島素敏感性被認為是有益的，因為它可以改善胰島素對 肌肉合成的刺激作用(胰島素刺激是打開肌肉合成信號的引發(fā)器)。因此，在特定實施例中，該組合物是具有低升胰島素(血糖)指數的營養(yǎng)組合物。 特別地，認為該組合物的升胰島素指數低于55，優(yōu)選低于45是有利的。實際上，該血糖指數 在0以上，通常至少為1，特別是至少為5。關于怎樣確定組合物升胰島素(血糖)指數的 詳細信息在本文下面的實例中給出?；诒疚墓_的信息和常見的一般知識，技術人員可以調配具有相對低升胰島素 (血糖)的營養(yǎng)組合物。特別地，通過增加消化比葡萄糖慢的碳水化合物百分比或通過增加 相比葡萄糖可提供按重量計較少葡萄糖部分的碳水化合物，可降低組合物的升胰島素(血 糖)指數(在其他方式的相同條件下)。消化比葡萄糖慢的碳水化合物的優(yōu)選實例為異麥芽酮糖、果糖、半乳糖、乳糖、海藻糖。在那之后，加入脂肪和纖維可以減緩胃排空。而且， 纖維可以在腸中形成物理屏障，降低吸收速率。來自蛋白質的氨基酸可以增加胰島素釋放 (尤其是亮氨酸)，并從而增加細胞吸收的葡萄糖。所有這些機制都可以促成升胰島素(血 糖)指數的降低。不可消化的碳水化合物部分在實施例中，本發(fā)明組合物包含不可消化的碳水化合物部分。在優(yōu)選的實施例中，該不可消化的碳水化合物選自半乳寡糖和果寡糖的組。特別地，該半乳寡糖選自短鏈半乳寡糖、長鏈半乳寡糖，或其任何結合物的組。特別地，該果寡糖選自短鏈果寡糖、長鏈果寡糖含量，或其任何結合物的組。優(yōu)選的組合物包含半乳寡糖和果寡糖。優(yōu)選地，半乳寡糖與果寡糖的摩爾比范圍為1 1 20 1，優(yōu)選為5 1 12 1，最優(yōu)選等于約9 1。寡糖是指包含2 25個糖殘基的鏈。長鏈寡糖是指包含10 25個糖殘基的寡糖鏈。短鏈寡糖是指包含2 9個糖殘 基的寡糖鏈，例如2 5個殘基或6 9個殘基。不可消化的碳水化合物是在人體腸道中實質上仍未消化的碳水化合物。特別 地，如果在使用標準消化酶的分析環(huán)境中在20和120分鐘內釋放該糖少于10%，如通過 Enquist方法可確定的，則認為該碳水化合物是不可消化的。在特別的實施例中，該不可消化的碳水化合物選自聚合度(DP)在2和50之間的 半乳甘露聚糖、DP為2 60的木聚醣、具有多于30wt%半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸部分的分 子量為520 2200道爾頓的寡聚體，及其任何結合物的組。在實施例中，該不可消化的碳水化合物含量至少為Iwt %，至少為2wt%或至少為 3wt%，以總干物質為基準。在實施例中，該不可消化的碳水化合物含量為1 15wt%，優(yōu)選 2 12wt%，更優(yōu)選3 IOwt %，以總干物質為基準。在本發(fā)明的特定實施例中，根據本發(fā)明的組合物可以包含如W02005/039597(N. V. Nutricia)中公開的中性和酸性寡糖的混合物，該專利申請以引用的形式整體地合并在 此。更特別地，該酸性寡糖的聚合度(DP)在2和5000之間，優(yōu)選在2和1000之間，更優(yōu)選 在2和250之間，甚至更優(yōu)選在2和50之間，最優(yōu)選在2和10之間。如果使用聚合度不同 的酸性寡糖混合物，則該酸性寡糖混合物的平均DP優(yōu)選在2和1000之間，更優(yōu)選在3和 250之間，甚至更優(yōu)選在3和50之間。該酸性寡糖可以是均質碳水化合物或異質碳水化合 物。該酸性寡糖可以由果膠、果膠酸鹽(pectate)、藻蛋白酸鹽、軟骨素、透明質酸、肝素、乙 酰肝素(h印arane)、細菌碳水化合物、唾液酸聚糖(sialoglycans)、巖藻聚糖、巖藻寡糖或 角叉菜膠制備，并優(yōu)選由果膠或藻蛋白酸鹽制備。該酸性寡糖可以通過W001/60378中描述 的方法制備，該申請以引用的方式合并在此。該酸性寡糖優(yōu)選由高度甲氧基化果膠制備，該 高度甲氧基化果膠的特點是甲氧基化度超過50%。如本文使用的，“甲氧基化度”(也稱為 DE或“酯化度”)指的是該聚半乳糖醛酸鏈中包含的游離羧酸基團已被酯化(例如，通過甲 基化)的程度。該酸性寡糖的特點優(yōu)選為，甲氧基化度超過20%，優(yōu)選超過50%，甚至更優(yōu) 選超過70 %。優(yōu)選地，該酸性寡糖的甲基化度超過20 %，優(yōu)選超過50 %，甚至更優(yōu)選超過 70 %。優(yōu)選施用該酸性寡糖，每天施用的量在IOmg和IOOg之間，優(yōu)選在IOOmg和50g之間，甚至更優(yōu)選在0.5和20g之間。如用在本發(fā)明中的術語中性寡糖指的是這種糖類，其單糖單元聚合度超過2，更優(yōu) 選超過3，甚至更優(yōu)選超過4，最優(yōu)選超過10，其通過人體上消化道(小腸和胃)中存在的酸 或消化酶的作用在腸道中不被消化或僅部分被消化，但是通過人腸道菌群而發(fā)酵并優(yōu)選不 含酸性基團。該中性寡糖在結構上(化學上)不同于該酸性寡糖。如用在本發(fā)明中的術語 中性寡糖指的是這種糖，其寡糖聚合度低于60個單糖單元，優(yōu)選低于40個，甚至更優(yōu)選低 于20個，最優(yōu)選低于10個。術語單糖單元指的是具有閉合環(huán)結構的單元，優(yōu)選己糖，例如吡 喃糖或呋喃糖形式。該中性寡糖優(yōu)選包含至少90%，更優(yōu)選至少95 %單糖單元，其選自甘 露糖、阿拉伯糖(arabinose)、果糖、巖藻糖(fucose)、鼠李糖(rhamnose)、半乳糖、β -D-吡 喃半乳糖、核糖、葡萄糖、木糖及其衍生物組成的組，以其中包含的單糖單元總數計算。合 適的中性寡糖優(yōu)選通過腸道菌群發(fā)酵。優(yōu)選地，該寡糖選自由以下物質組成的組，即，纖維 二糖(4-0- β -D-吡喃葡萄糖-D-葡萄糖)、纖維糊精((4-0- β -D-吡喃葡萄糖)n-D-葡萄 糖)、B_環(huán)糊精(α -1-4-鍵接D-葡萄糖環(huán)狀分子；α -環(huán)糊精-六聚體、β -環(huán)糊精-七聚 體和Y-環(huán)糊精-八聚體)、不可消化的糊精、龍膽寡糖(β-1-6鍵接葡萄糖殘基、一些1-4 鍵接物的混合物)、葡糖寡糖(α -D-葡萄糖的混合物)、異麥芽寡糖(線性α -1-6鍵接葡 萄糖殘基，具有一些1-4鍵接物)、異麥芽糖(6-0- α -D-吡喃葡萄糖-D-葡萄糖)；異麥芽 三糖(6-0- α -D-吡喃葡萄糖-(1-6) - α -D-吡喃葡萄糖-D-葡萄糖)、潘糖(6_0_ α -D-吡 喃葡萄糖-(1-6) - α -D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5_0_ α -D-吡 喃葡萄糖基-D-吡喃果糖苷)、帕拉金糖或異麥芽酮糖(isomaltulose) (6-0- α -D-吡 喃葡萄糖基-D-果糖)、theanderose (0-α -D-吡喃葡萄糖基-(1-6) _0_ α -D-吡喃葡萄 糖-(l-2)-B-D-呋喃果糖苷)、D-塔格糖、D-來蘇-己糖酮、乳蔗糖(0-β -D-吡喃半乳糖 基-(1-4)-0-α -D-吡喃葡糖基-(1-2)-β -D-呋喃果糖苷)、包括棉子糖、木蘇糖和其它 大豆寡糖的α-半乳寡糖(0-α-D-吡喃半乳糖基-(1-6)-a-D-吡喃葡萄糖-β-D-呋喃 果糖苷)、β -半乳寡糖或反式半乳寡糖(β-D-吡喃半乳糖基-(1-6)-D-吡喃葡萄糖 基]η-(1-4) α -D葡萄糖)、乳果糖(4_0_β -D-吡喃半乳糖基-D-果糖)、4’ -半乳糖基乳 糖(0-D-吡喃半乳糖基-(1-4)-0-β -D-吡喃葡萄糖基_(l-4)-D-吡喃葡萄糖)、合成的 半乳寡糖(新半乳二糖、異半乳二糖、galsucrose、異乳糖I、II和III)、左聚糖型果聚糖 (β -D-(2-6)-呋喃果糖基)ηα -D-吡喃葡萄苷、菊粉型果聚糖(β -D-(O — 1)-呋喃果 糖基)η α -D-吡喃葡萄苷)、If- β -呋喃果糖基霉菌赤蘚醛糖(β -D- (O — 1)-呋喃果糖 基)n B-D-呋喃果糖苷)、木寡糖(B-D-((l —4)-木糖)n、lafin0Se、乳蔗糖和阿拉伯寡糖。根據進一步優(yōu)選的實施例，該中性寡糖選自由果聚糖、果寡糖、不可消化糊精、半 乳寡糖(包括反式半乳寡糖)、木寡糖(xylooligosaccharide)、阿拉伯樹膠寡糖、葡萄寡 糖、甘露寡糖、果寡糖及其混合物組成的組。更優(yōu)選地，該中性寡糖選自由果寡糖、半乳寡糖 和反式半乳寡糖組成的組。合適的寡糖及其生產方法進一步描述在Laere K. J. M. (Laere, K. J. M.， Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides by intestinal bacteria :glycosylhydrolases of Bi.adolescentis. PhD-thesis(2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen, The Netherlands)中，該文獻的 完整內容以引用的方式合并在此。反式半乳寡糖(TOS)例如以VivinalTM(B0rcUl0 DomoIngredients,Netherlands)為商標出售?？赏ㄟ^熱解玉米淀粉生產的不可消化糊精包含如 天然淀粉中存在的α (1 — 4)和α (1 — 6)糖苷鍵，并包含1 — 2和1 — 3鍵接物和左旋葡 聚糖。由于這些結構特點，不可消化糊精包含形成良好的并通過人消化酶而部分水解的支 顆粒(branched particle)。許多其它不可消化寡糖的商業(yè)來源容易獲得，并為技術人員所 知。例如，反式半乳寡糖可從日本東京^kult Honsha公司獲得。大豆寡糖可從Ajinomoto U. S. A. Inc.，Teaneck, N. J 分銷的 Calpis 公司獲得。在進一步優(yōu)選的實施例中，根據本發(fā)明的組合物包含由果膠、藻蛋白酸鹽及其混 合物制備的、DP在2和250之間的酸性寡糖，和中性寡糖，該中性寡糖選自由果聚糖、果寡 糖、不可消化糊精、包括反式半乳寡糖的半乳寡糖、木寡糖、阿拉伯樹膠寡糖、葡萄寡糖、甘 露寡糖、果寡糖及其混合物組成的組。在進一步優(yōu)選的實施例中，根據本發(fā)明的組合物包含兩種化學上不同的中性寡 糖。發(fā)現，酸性寡糖與兩種化學上不同的中性寡糖的聯合施用可提供最佳的協同免疫刺激 作用。優(yōu)選根據本發(fā)明的組合物包含如上定義的酸性寡糖；半乳糖類中性寡糖(其中多于50%的單糖單元是半乳糖單元)，優(yōu)先選自由半乳 寡糖和反式半乳寡糖組成的組；和果糖和/或葡萄糖類中性寡糖(多于50%的單糖單元是果糖和/或葡萄糖，優(yōu)選 果糖單元)，優(yōu)選菊粉、果聚糖和/或果寡糖，更優(yōu)選長鏈果寡糖(平均DP為10 60)。優(yōu)選施用酸性和中性寡糖的混合物，每天施用的量在IOmg和IOOg之間，優(yōu)選在 IOOmg和25g之間，甚至更優(yōu)選在0. 5和20g之間。營養(yǎng)組合物營養(yǎng)組合物是指包含天然存在的組分，優(yōu)選在食品供應中發(fā)現的組分的組合物， 其可作為補充劑、功能性食品或食品成分在柜臺出售，即，無需醫(yī)師或獸醫(yī)開寫處方。營養(yǎng) 組合物也可以是醫(yī)療食品，用于在醫(yī)生或獸醫(yī)的監(jiān)管下通過飲食控制哺乳動物的疾病或病 況。根據本發(fā)明的組合物可以為液體形式，例如，飲料，半液體形式，例如酸奶或奶油 凍，凝膠形式，例如，果凍蛋糕，或固體形式，例如塊糖或冰淇淋。在實施例中，液體組合物由濃縮物制備，例如由液體(例如，粘度小于約SOmPa. s)、半液體(例如，粘度大于約80mPa. s且小于約400mPa. s)、凝膠或固體制備。對于此種制 備方法，可用水稀釋該濃縮物。特別地，在即將施用該組合物之前實施此種制備方法，例如， 即溶方式。本發(fā)明的一個具體實施例是中性組合物，其包含蛋白質類物質、脂質和可消化碳 水化合物，其中a)蛋白質類物質含量提供總組合物的18 60en%，特別是18 50en%，優(yōu)選 20 40θη%，更優(yōu)選22 32θη%，所述蛋白質類物質包含乳清；b)脂質含量提供總組合物的10 50en%，優(yōu)選20 40en%，更優(yōu)選25 35en% ；c)可消化碳水化合物含量提供總組合物的20 70en%，優(yōu)選30 60en%，更優(yōu)
15選 38 48en%。根據本發(fā)明的液體組合物的總能量值可在寬范圍內選擇，例如0. 2 4kcal/ml。 通常，它至少為0. 3kcal/ml，特別是至少為0. 8kcal/ml，更特別是至少為1. 2kcal/ml。通 常，它為3. Okcal/ml或更少，特別是2. 6kcal/ml或更少，更特別是2. 4kcal/ml或更少。在 具體實施例中，根據本發(fā)明的液體組合物的能量值范圍為0. 3 3. Okcal/ml，優(yōu)選0. 8
2.6kcal/ml，更優(yōu)選 1. 2 2. 4kcal/ml。在另一個具體實施例中，根據本發(fā)明的液體組合物的能量值范圍為0.2 1. Okcal/ml，優(yōu)選 0. 4 0. 9kcal/ml。在確定期望的能量值中發(fā)揮著作用的因素包括一方面緩和獲得較高en^的蛋白 質類物質，和另一方面緩和胃的快速排空(增大合成代謝反應)。根據本發(fā)明的半液體、凝膠或固體組合物的總能量值可在寬范圍內選擇，例如， 1 15kcal/g。通常，它至少為2.0kcal/g，優(yōu)選至少為2. ^ical/g，甚至更優(yōu)選至少為
3.2kcal/go通常，它為12kcal/g或更少，優(yōu)選lOkcal/g或更少，甚至更優(yōu)選8.0kcal/g或 更少。在具體實施例中，根據本發(fā)明的半液體、凝膠或固體組合物的能量值范圍為3. 2 8.Okcal/g。另外的組分在實施例中，該組合物可以包含一種或多種其它另外的組分，如至少一種選自由 以下物質組成的組中的組分，即，礦物質、微量元素和維生素，優(yōu)選選自由鈉、鉀、氯、氟、碘、 鈣、磷、鎂、維生素A、維生素D3、維生素E、維生素K、維生素Bi、維生素B2、維生素B3、維生 素B5、維生素B6、葉酸、維生素B12、生物素、維生素C、硫辛酸(lipoic acid)、鋅、鐵、銅、錳、 鉬、硒和鉻組成的組。此種組分存在的濃度多達每日服用的每日建議劑量。鋅優(yōu)選存在的濃度至少為2. 8mg/100kcal碳水化合物，更優(yōu)選5. 6 20mg/100kcal碳水化合物，甚至更優(yōu)選6_15mg/100kcal碳水化合物。緩釋制劑在優(yōu)選的實施例中，根據本發(fā)明的組合物進一步包含在十二指腸和/或回腸中有 效釋放氨基酸的緩釋制劑，所述制劑包含至少一種選自由游離酸形式的氨基酸、鹽形式的 氨基酸，和帶有不同于蛋白質的綴合化合物的綴合物形式的氨基酸組成的組的組分，其中 該綴合物能夠在十二指腸和/或回腸中的膽汁成分和/或胰腺分泌物影響下分裂成游離氨 基酸(或其鹽)和該綴合化合物。緩釋形式的氨基酸優(yōu)選懸浮在液體、半液體或固體產品中。該緩釋制劑可基于傳統技術制備。該氨基酸(多種氨基酸)可以用PH敏感物質進 行包衣，該PH敏感物質在十二指腸/回腸中存在的pH(約pH 7)下溶解但在胃(強酸性) 中不溶解。此種包衣在本領域中一般是已知的。綴合分子的實例是與該氨基酸形成特定肽 的分子，其不被胃蛋白酶分裂或至少在生理條件下不被有效分裂。實例為膽堿、甜菜堿、二 甲基甘氨酸和肌氨酸。其它適合的綴合分子包括磷脂、溶血磷脂和甘油。優(yōu)選存在于緩釋制劑中的氨基酸優(yōu)選選自亮氨酸和其它必需氨基酸，特別是蛋氨 酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和賴氨酸，其中亮氨酸是尤其優(yōu)選的。在有利的實施例中，在給藥方案中施用根據本發(fā)明的組合物。特別地，該組合物可以用作藥物輔助劑，如選自由抗癌藥物、抗逆轉錄病毒藥物、抗高血壓藥物、抗血栓藥物、抗 抑郁藥物和抗糖尿病藥物組成的組的藥物。特別地，使用含有二甲雙胍(metformin)或另 外的抗糖尿病藥物的產品是有利的。特別地，這些藥物被認為在根據本發(fā)明的組合物中是 穩(wěn)定的并且非常有效。所述藥物可以存在于根據本發(fā)明的組合物中或單獨施用。本發(fā)明進一步涉及改善哺乳動物肌肉功能的方法，包含施用包含至少ISen^的蛋 白質類物質和脂質部分的營養(yǎng)組合物，其中在該蛋白質類物質中以總蛋白質類物質為基準 亮氨酸含量至少為9. 5wt %，該脂質部分包含至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳 六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)的組中的ω-3多不飽和脂肪 酸。本發(fā)明組合物可在醫(yī)療技術師的監(jiān)管下施用，或可以自我監(jiān)管。該組合物可以腸內或口服施用。該哺乳動物優(yōu)選為人。本發(fā)明現以下列實例為基礎進行說明。


圖1 在不同的干預之后Α)脛前肌(muscle tibialis anterior)量和B)附睪脂 肪量的差異Con =接受對照食物A(AIN9!3)的小鼠，TB-con =接受對照食物A(AIN9!3)的帶腫 瘤小鼠，hpr =高蛋白，leu =亮氨酸，fo =魚油。數據為平均值士 SEM 與TB-con的顯著 差異(ρ < 0. 02) (k = 5, α = 10%)(關于統計學的更多詳細信息，參見材料和方法)。圖2 骨骼肌功能力頻率曲線(離體)。CON =接受對照食物B的小鼠，TB-CON =接受對照食物B的帶腫瘤小鼠，TB-SNC = 接受特定營養(yǎng)結合物的帶腫瘤小鼠。數據為平均值士 SEM;當p<0.05(k = 2，α = 10%) 時，數據與TB-CON有顯著差異。A 最大收縮力(完整曲線彼此之間有顯著差異，P < 0. 01)。B 最大收縮速度(完整曲線彼此之間有顯著差異，P < 0. 01)。C.最大松弛速度(完整曲線彼此之間有顯著差異，P < 0. 01)。D.CT90 從10 90%的最大力收縮所需的時間(對于83_176Hz范圍，CON與 TB-CON有顯著差異；對于83-lOOHz范圍，TB-SNC與TB-CON有顯著差異)。圖3運動期間的骨骼肌功能(離體)。CON =接受對照食物B的小鼠，TB-CON =接受對照食物B的帶腫瘤小鼠，TB-SNC =接受特定營養(yǎng)結合物的帶腫瘤組。數據為平均值+/-SEM，當p<0.05，k = 2，α = 10% 時，數據與TB-CON有顯著差異)A 最大收縮力(兩個曲線都與TB-CON有顯著差異直至重復70)。B 經肌肉質量校正的最大收縮力(在重復30-50時，CON與TB-CON有顯著差異； TB-SNC與TB-CON沒有顯著差異)。C:最大收縮速度(兩個曲線都與TB-CON有顯著差異直至重復70)。D 經肌肉質量校正的最大收縮速度(對于前30次重復，CON與TB-CON有顯著差 異(除了重復5 (p = 0. 06))；對于前10次重復，TB-SNC與TB-CON有顯著差異)。
圖4.總日?；顒覣 總日?；顒訛椋ニ薪M第2天的日?；顒?。觀察到時間χ組顯著的交互作用(P < 0. 01)。B 在黑暗中的總活動為％所有組第2天的日常活動。C:在光亮中的總活動為％所有組第2天的日常活動。A-C :*P < 0. 05vs. TB-COND 活動度圖，單獨地表示所有組于1-19天(垂直)在7_19h光亮期間(白色陰影 區(qū))和在19- 黑暗期間(灰色陰影區(qū))的日?；顒拥陌俜謹?。圖5.結腸直腸癌患者中的肌蛋白合成。合成表示為接受特定營養(yǎng)結合物(SNC)或對照營養(yǎng)補充的IV階段結腸直腸癌患 者的部分合成率。分數合成率在基線(基部)處和在補充之后測量。圖6.接受特定營養(yǎng)結合物(SNC)或對照產品的患者的血漿葡萄糖水平。
具體實施例方式實施例實施例1材料和方法動物.在氣溫控制的場所(12:12黑暗-光亮周期，其中恒定室溫為21 士 1°C ) 中，單獨圈養(yǎng) 6-7 周齡的雄性 CD2F1 小鼠(BALB/c χ DBA/2, Harlan /Charles River the Netherlands) 0在適應環(huán)境一周之后，將小鼠分成重量匹配組(1)接受對照食物的對照 組，( 接受對照食物的帶腫瘤組，和C3)接受實驗食物的帶腫瘤組。所給數據來源于幾 個實驗性試驗的結合，該試驗具有相同的動物特征和實驗程序(除非另有說明)，并僅在使 用的實驗食物方面不同。所有實驗程序均被Animal Ethical Committee (DEC consult, Bilthoven, The Netherlands)批準并遵守良好的實驗室動物護理原則。實驗食物(類別A和B實驗)。實驗分成(A)設計用于測試加入到基礎食物 (background diet) (AIN93-M)中并作為球粒供應的營養(yǎng)組分(加入高蛋白(hpr)、亮氨 酸(leu)、魚油(fo))的單一物質或結合物的效果；(B)實驗設計用于測試因產品技術原因 而作為生面團供應的復雜營養(yǎng)結合物的效果，該復雜營養(yǎng)結合物類似于表3中的組合物， 并包含在(A)中測試的所有單獨組分，并在大量營養(yǎng)素(macronutrient)組分上不同于 AIN-93從而獲得更人性化西方式食物。類別A實驗中的AIN93-M對照食物每千克飼料含有126g蛋白質(100%酪蛋白)、 727g碳水化合物和 40g脂肪(100%豆油)(Research Diet Services, Wi jk bij Duurstede, the Netherlands) 0通過用蛋白質和亮氨酸(151g酪蛋白/kg和16g亮氨酸/kg飼料； TB+hpr+leu)、高蛋白和魚油(151g酪蛋白/kg和22g魚油/kg飼料；TB+hpr+fo)，或高蛋白 和亮氨酸及魚油(151g酪蛋白/kg、15g亮氨酸/kg和22g魚油/kg食物；TB吒pr+leu+fo) 部分代替碳水化合物和/或豆油，將這個類別的實驗食物調節(jié)成對照食物。該22g魚油含 有6. 9g EPA和3. Ig DHA，導致2. 2 1的比率。在類別B實驗中，該對照食物與實驗類別A中的對照食物等熱量、等氮，并且每千 克飼料含有126g蛋白質(酪蛋白)、53g脂肪(玉米油)，和699g碳水化合物。該等熱量實
18驗食物(進一步稱作特定營養(yǎng)組合物；SNC)每千克飼料含有210g蛋白質(其中68%酪蛋 白和32%乳清的189g完整蛋白，和21g游離亮氨酸)、53g脂肪(20. Ig玉米油、10. 2g菜籽 油，和22. 2g魚油)、561g碳水化合物、18g半乳寡糖和2g果寡糖。腫瘤模型.用添加有5%胎牛血清和青霉素-鏈霉素的RPMI 1640體外培養(yǎng)鼠 科動物C46腺癌細胞。將腫瘤細胞在次融合狀態(tài)下胰蛋白酶化，并在清洗之后，以2. 5X IO6 細胞.mL—1的濃度將其懸浮在Hanks’平衡鹽溶液(HBSQ中。在全身麻醉(異氟烷/N20/02) 下，將腫瘤細胞(0.2mL中5 χ IO5細胞)皮下接種到小鼠右腹股溝側翼中。對照(C)動物 接受含0. 2mL HBSS的假注射液。實驗方案.在腫瘤細胞或HBSS接種之后，每周測量三次體重、食物攝入量和腫瘤 尺寸(長度和寬度)。僅在類別B實驗中監(jiān)測在家籠(home cage)中的日?；顒?。在所有 實驗中，麻醉動物并在腫瘤接種之后的20天增重(weighted)。剖割骨骼肌(例如，脛前肌 (mTA)、月非腸肌(m. gastrocnemius) (mG)、伸恥長肌(m. Extensor Digitorum Longus) (mEDL) 和比目魚肌(M. Soleus) (111 、該腫瘤、脾、腎、肝、附睪脂肪、胸腺、肺和心臟并稱重。通過從 體重中減去腫瘤質量，計算出胴體質量。另外，在類別B實驗中離體測試了肌肉功能。日常活動的評估.在20-天的研究期間，從第2天開始，利用活動傳感器(雙鑒 ^llJDUO 240, Visonic ；adapted by R. Visser, NIN, Amsterdam, The Netherlands) 3 續(xù)( 小時)監(jiān)測身體活動，該活動傳感器將紅外模式中由動物移動引起的個體變化轉化 成任意活動計數。傳感器安裝在家籠的上面，并經由輸入口和界面連接到裝配有數據收集 用MED-PC IV軟件(MED associates, St. Albans, VT)的計算機。以每小時的計數表示活動 (都用于共M小時的周期，黑暗周期(活躍周期)和光亮周期(不活躍周期)。單獨為每 只小鼠計算活動，并相對于其自身在第2天的總活動表示該活動，從而校正個體對傳感器 敏感度的差異。取隨后兩天的活動平均值，從而抑制日至日的變化。為了確定整個實驗中 活動模式的變化，將每小時和黑暗-光亮活動表示為總日?；顒拥陌俜謹挡⑥D化成活動度 圖。肌肉機能評估·如先前描述的(Gorselink，Μ.，Vaessen，S.F.，van der Flier, L. G. , Leenders, I. , Kegler, D. , Caldenhoven, Ε. , van der Beek, Ε. , and van Helvoort, A. Mass-dependent decline of skeletal muscle function in cancer cachexia. Muscle Nerve, 33 :691-693, 2006)，離體評估右側EDL肌肉的收縮特性。簡言之，讓肌肉穩(wěn)定在器 官浴(organ bath)中30分鐘，在此之后確定最佳刺激電流和強度。然后確定力-頻率特 性(10 167Hz，250ms)，并在補充器官緩沖液和5分鐘的靜止期之后，使肌肉經受運動方案 (83Hz，每1000ms 250ms)。這個方案表示可與正常日?；顒荧@得相當的中等負荷。在所使 用的頻率下，肌肉達到完全強直收縮。分析力-頻率曲線的等張肌力(Isometric force) 信號，以確定最大和總力以及最大收縮和松弛速度。統計學.所有數據都表示為平均值士 SEM。采用SPSS 15.0 (SPSS Benelux, Gorinchem, the Netherlands)進行統計學分析。在實驗A中，使用不同批次的動物，所以 對于所有參數，規(guī)定，如果組和實驗之間沒有交互作用(interaction)，則允許結合數據。利 用方差分析(ANOVA)和post-hoc LSD，在組之間比較在第20天的身體組分數據、腫瘤和器 官質量。在P值低于α/k時差異被認為是顯著的；其中α = 10%并且k=比較量。對于 實驗Α，ρ值必須低于0. 02 ；對于實驗B，ρ值必須低于0. 05。通過重復測量AN0VA，分析關于在接種之后20天期間監(jiān)測的食物攝入量、體重、日?；顒?，和肌肉功能數據。為了進一步 區(qū)分組之間的差異，計算了在該范圍內與第一測量值的差或△。利用ANOVA和在組之間成 對比較用的post-hoc LSD，在組之間比較這些數據。對于骨骼肌功能，第20天的第一測量 數據在組之間是相似的，所以在每點分析ANOVA中進行進一步區(qū)分。在兩個尾部ρ < 0. 05 時，差異被認為是顯著的。結果單一或結合的營養(yǎng)組分對惡病質參數的影響。與對照小鼠(Con)相比，帶腫瘤對 照小鼠(TB-con)在腫瘤接種后20天胴體和體重顯著更低(表1A)。對于所測量的所有參 數，都沒有組*實驗交互作用。TB-con小鼠的體重減輕源于脂肪(例如，附睪脂肪)質量和 肌肉質量都減輕(圖IA和B)。對于完整曲線，組之間不存在食物攝入量差異。當每天單 獨分析時，在第20天，Con與TB-con有著顯著差異。帶腫瘤組當中彼此之間沒有顯著差異 (表1B)。相比TB-con，加入額外蛋白質和亮氨酸(TB^pr+leu)或魚油(TB+fo)沒有改變 體重(表1)。然而，相比TB-con，在額外蛋白質中加入魚油(TB^pr+fo)或在額外蛋白質 和亮氨酸中加入魚油(TB^pr+leu+fo)導致脂肪質量顯著更高(圖1B)。在該飲食中補充 所有-與高蛋白、亮氨酸和魚油的結合物(TB^pr+leu+fo)導致體重和胴體重(表1A)，以 及肌肉(mTA)和脂肪(附睪)質量相比TB-con小鼠顯著增加(圖1)。發(fā)現，在魚油的存在 下，對于mTA的肌肉質量，亮氨酸和高蛋白結合物具有加性效應。每個組分的添加逐步增加 肌肉質量(圖1A)。表1 單個或結合的營養(yǎng)組分對體重成分和食物攝入量的影響。
權利要求
1.一種乳清蛋白、亮氨酸，和至少一種選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四 烯酸和二十二碳五烯酸的組中的至少ω-3多不飽和脂肪酸的結合物，其用于改善哺乳動 物肌肉功能。
2.包含根據權利要求1所述的結合物的營養(yǎng)組合物，其用于改善哺乳動物肌肉功能， 所述結合物包含(a)至少ISen^的蛋白質類物質，所述蛋白質類物質包含乳清；(b)至少12wt%的亮氨酸，以總蛋白質類物質為基準；和(c)脂質部分，其包含至少一種選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和 二十二碳五烯酸的組中的至少ω-3多不飽和脂肪酸。
3.根據權利要求1所述的結合物或根據權利要求2所述的營養(yǎng)組合物，其中所述肌肉 功能是骨骼肌功能。
4.根據權利要求3所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中改善骨骼肌功能包含改善肌肉質 量依賴性的肌肉功能喪失，特別是包含這樣的校正的肌肉質量依賴性的肌肉功能喪失，所 述校正是骨骼肌的最大力、最大收縮速度或最大松弛速度中的校正。
5.根據權利要求3所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中改善骨骼肌功能包含改善肌肉 質量非依賴性的肌肉功能喪失，特別是包含這樣的校正的肌肉質量非依賴性的肌肉功能喪 失，所述校正是經肌肉質量校正的最大力、經肌肉質量校正的最大收縮速度或經肌肉質量 校正的最大松弛速度中的校正。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中改善所述肌肉功能 涉及預防或治療由老化、疾病、障礙、藥物或創(chuàng)傷，優(yōu)選藥物、疾病或障礙引起或產生的肌肉 功能降低。
7.根據權利要求6所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述疾病或障礙選自癌癥、HIV感 染、C0PD、腎功能衰竭、心力衰竭，和以促炎性細胞因子的高血漿和/或血清水平為特點的 疾病狀態(tài)的組。
8.根據權利要求7所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述疾病或障礙是癌癥。
9.根據權利要求6至8中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述藥物在化療體 系中施用。
10.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述結合物或營 養(yǎng)組合物是液體，其包含至少7g/100ml蛋白質類物質，優(yōu)選至少8g/100ml，更優(yōu)選至少 9g/100ml，最優(yōu)選至少 10g/100ml。
11.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述蛋白質類物質 進一步包含至少一種蛋白質，其來自選自酪蛋白、酪蛋白酸鹽，大豆和小麥的組中，優(yōu)選酪 蛋白，的蛋白質來源。
12.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述蛋白質類物質 包含至少15wt%，優(yōu)選至少25wt%的乳清，以總蛋白質類物質為基準。
13.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含亮氨酸，其為游離 酸、鹽、二肽，或帶有不同于氨基酸、蛋白質或肽的綴合化合物的綴合物形式，所述綴合物能 夠分裂成游離氨基酸(或其鹽)，優(yōu)選在腸或胃中或吸收在腸細胞或肝臟中之后分裂。
14.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含12 23wt%的亮氨酸，以總蛋白質類物質為基準。
15.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含16 的谷氨 酰胺，優(yōu)選為17 ^wt%，以總蛋白質類物質為基準。
16.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含至少0.7wt%的胱 氨酸、半胱氨酸、和半胱氨酸等價物的組中的一種或多種，優(yōu)選0. 8 8wt%，以總蛋白質類 物質為基準。
17.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含肉堿。
18.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含?；撬?。
19.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含至少15wt%的ω-3 多不飽和脂肪酸，以總脂質含量為基準。
20.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中至少55wt%的脂質 部分，優(yōu)選制造所述組合物使用的甘油三酯油，包含至少^t %的二十碳五烯酸和二十二碳 六烯酸中的一種或多種。
21.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述脂質部分包含 少于30wt%，優(yōu)選少于22wt%的飽和脂肪酸，以總脂質含量為基準。
22.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述脂質部分進一 步包含至少一種ω-6多不飽和脂肪酸，并且其中ω-3多不飽和脂肪酸與ω-6多不飽和脂 肪酸的摩爾比率小于1. 0，優(yōu)選為0. 5 0. 97，更優(yōu)選為0. 6 0. 95。
23.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，進一步包含不可消化的 碳水化合物部分，其選自半乳寡糖和果寡糖的組。
24.根據前述權利要求23所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述半乳寡糖與果寡糖的 摩爾比范圍為1 1至20 1，優(yōu)選為5 1至12 1，最優(yōu)選等于約9 1。
25.根據前述權利要求23所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述不可消化的碳水化合 物選自聚合度(DP)在2和50之間的半乳甘露聚糖、DP為2 60的木聚醣、具有多于30wt% 的半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸部分的分子量為520 2200道爾頓的寡聚體，及其任何結合的 組。
26.根據前述權利要求23至25中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述不可消 化的碳水化合物含量為1 15wt%，優(yōu)選2 12wt%，更優(yōu)選3 10wt%，以總干物質為基準。
27.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，包含蛋白質類物質、脂質 和可消化碳水化合物，其中a)所述蛋白質類物質含量提供總組合物的18 60en%，優(yōu)選20 40en%，更優(yōu)選 22 32en%，所述蛋白質類物質包含乳清；b)所述脂質含量提供總組合物的10 50θη%，優(yōu)選20 40θη%，更優(yōu)選25 35en% ；c)所述可消化碳水化合物含量提供總組合物的20 70en%，優(yōu)選30 60en%，更優(yōu) 選 38 48en%。
28.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物液體營養(yǎng)組合物，其能量 值范圍為 0. 3 3. Okcal/ml，優(yōu)選 0. 8 2. 6kcal/ml，更優(yōu)選 1. 2 2. 4kcal/ml。
29.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述結合物或營養(yǎng) 組合物是液體，其能量值范圍為0. 2 1. Okcal/ml，優(yōu)選0. 4 0. 9kcal/mL·
30.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其中所述結合物或營養(yǎng) 組合物是半液體、凝膠或固體，其能量值范圍為3. 2 8. Okcal/g
31.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，進一步包含至少一種選 自由以下物質組成的組中的組分，礦物質、微量元素和維生素，優(yōu)先選自由鈉、鉀、氯、氟、 碘、鈣、磷、鎂、維生素A、維生素D3、維生素E、維生素K、維生素Bi、維生素B2、維生素B3、維 生素B5、維生素B6、葉酸、維生素B12、生物素、維生素C、硫辛酸、鋅、鐵、銅、錳、鉬、硒和鉻組 成的組。
32.根據前述權利要求中任一項所述的結合物或營養(yǎng)組合物，其具有另外的用途，所述 用途選自改善日?；顒印⒏纳粕眢w表現、提供用以延長預期壽命的更好的預后、改善對于抗 癌治療的順應性和改善生活質量的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及營養(yǎng)組合物，其包含(a)至少18en％的蛋白質類物質，所述蛋白質類物質包含乳清；(b)至少12wt％的亮氨酸，以總蛋白質類物質為基準；和(c)脂質部分，其包含至少一種選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的組中的至少ω-3多不飽和脂肪酸，用于改善哺乳動物肌肉功能、改善日?；顒?、改善身體表現、提供用以延長預期壽命的更好的預后、改善對于抗癌治療的順應性和改善生活質量。
文檔編號A23L1/305GK102143693SQ200980134296
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月2日 優(yōu)先權日2008年7月2日
發(fā)明者克拉斯克·范諾倫, 羅伯特·約翰·約瑟夫·哈格曼, 赫爾福爾特 阿德里安烏斯·拉姆貝圖斯·貝特霍爾德斯·范, 阿簡·保羅·福斯, 霍伊塞·法貝爾 申請人:N.V.努特里西阿公司